Важное предупреждение о дозировании метотрексата (Методжекта)
При лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориаза и псориатического артрита метотрексат (Методжект) следует применять только один раз в неделю. Ошибки в дозировании при применении метотрексата (Методжекта) могут привести к серьезным нежелательным реакциям, в том числе к летальным исходам. Необходимо внимательно прочитать данный раздел листка-вкладыша лекарственного препарата.
Метотрексат должен назначаться врачами, имеющими знания о рисках терапии метотрексатом и опыт применения метотрексата.
При применении Методжекта в форме автоинжектора пациенты могут сами делать подкожные инъекции.
При применении Методжекта в форме предварительно заполненного шприца подкожные инъекции должны проводиться медицинскими работниками. В отдельных случаях лечащий врач может разрешить пациенту самостоятельно проводить подкожные инъекции.
Для самостоятельного введения Методжекта пациенты должны быть обучены правильной технике подкожных инъекций. Первое самостоятельное подкожное введение Методжекта в форме автоинжектора или в форме предварительно заполненного шприца следует провести под непосредственным наблюдением врача.
Методжект вводится подкожно 1 раз в неделю.
Пациента следует четко проинформировать о применении препарата только один раз в неделю. Рекомендуется назначить определенный день недели для проведения инъекции.
Выведение метотрексата из организма снижено у пациентов с патологическим накоплением жидкости в интерстициальных пространствах, таких как асцит и плевральный выпот. Таким пациентам требуется особенно тщательный контроль в отношении развития токсичности и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата.
Следует осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами, проходящими терапию Методжектом для того, чтобы своевременно без задержки выявлять и оценивать признаки возможного токсического воздействия и нежелательных реакций метотрексата. Поэтому Методжект должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения терапии метотрексатом. Ввиду возможного развития тяжелых или даже летальных нежелательных реакций пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Рекомендуемые обследования и меры безопасности
Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом после длительного перерыва
Должны быть выполнены развернутый общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов, ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости – тесты на туберкулез и гепатит.
Во время лечения
Приведенные ниже обследования необходимо проводить еженедельно в течение первых двух недель, затем каждые две недели в течение следующего месяца; впоследствии, в зависимости от уровня лейкоцитов и стабильности состояния пациента, но не реже одного раза в месяц в течение следующих шести месяцев и не реже одного раза в три месяца в последующий период. При увеличении дозы метотрексата должен решаться вопрос о необходимости более частого контроля. Особенно в отношении ранних признаков токсичности через более короткие промежутки времени следует обследовать пациентов пожилого возраста.
• Осмотр полости рта и горла на наличие изменений слизистой оболочки.
• Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и уровня тромбоцитов. Подавление кроветворения, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно и при применении низких доз препарата. В случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение Методжектом и провести соответствующую сопроводительную терапию. Пациентам рекомендуется сообщать о любых признаках и симптомах, указывающих на развитие инфекции. Пациенты, применяющие одновременно с метотрексатом гемотоксичные лекарственные препараты (например, лефлуномид), должны находиться под тщательным наблюдением с контролем показателей крови и числа тромбоцитов.
• Исследование функции печени: лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо прекратить, если присутствуют стойкие или выраженные отклонения показателей функции печени или фиброз печени, выявленный при проведении неинвазивных исследований или биопсии печени. Транзиторное повышение уровня трансаминаз, в два-три раза, превышающее верхнюю границу нормы, отмечается у 13–20% пациентов. Стойкое повышение активности печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в крови может указывать на развитие тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов должен быть рассмотрен вопрос о снижении дозы или прекращении терапии Методжектом.
Отклонения от нормы функциональных показателей печени могут не предшествовать гистологическим изменениям, фиброзу и, реже, циррозу печени. Имеются случаи нормальных значений трансаминаз при циррозе печени. Поэтому, для мониторинга состояния печени помимо функциональных печеночных тестов следует рассмотреть возможность проведения неинвазивных диагностических исследований. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке с учетом сопутствующих заболеваний пациента, анамнеза и рисков, связанных с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, применение гепатотоксичных лекарственных препаратов или химических веществ, а также длительная терапия метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительно гепатотоксичные лекарственные средства, за исключением случаев явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). У пациентов, принимающих другие гепатотоксичные препараты, следует тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Повышенную осторожность следует соблюдать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку на фоне терапии метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения активности трансаминаз.
• Контроль функции почек должен осуществляться с помощью функциональных почечных проб и анализа мочи. Поскольку метотрексат выводится в основном через почки, в случае наличия почечной недостаточности следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме крови, что может привести к развитию тяжелых нежелательных реакций. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста), контрольные обследования следует проводить чаще. Это также относится к одновременному применению с лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на выведение метотрексата, вызывают поражение почек (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты) или могут потенциально привести к нарушению кроветворения. Обезвоживание также может усилить токсичность метотрексата.
• Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, при этом в случае необходимости должны быть проведены соответствующие исследования. Патологические изменения со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены приема метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие на фоне терапии метотрексатом, могут указывать на потенциально опасное поражение легких и требуют прерывания лечения метотрексатом и тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто сопровождающийся эозинофилией, имеются сообщения о летальных случаях. Клинические проявления поражения легких, вызванного метотрексатом, разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме, при этом следует исключить наличие инфекций. Патологические изменения в легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. Поражение легких может возникать при применении метотрексата в любых дозах.
Также имеются сообщения о развитии легочных альвеолярных кровотечений при применении метотрексата по ревматологическим и связанным с ними показаниям. Эти осложнения также могут быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза.
• Метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и изменять результаты иммунологических тестов, ввиду его влияния на иммунную систему. Повышенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения данных заболеваний. Во время лечения метотрексатом необходимо отказаться от иммунизации живыми вакцинами.
У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут развиться злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии.
В редких случаях при одновременном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм, сульфаметоксазол, отмечалось развитие острой мегалобластной панцитопении.
На фоне терапии метотрексатом могут вновь развиться лучевые дерматиты и солнечные ожоги (реакция «радиационной памяти»). Псориатические поражения могут усилиться при одновременном воздействии ультрафиолетовых лучей и терапии метотрексатом.
Выведение метотрексата из организма снижено у пациентов с патологическим накоплением жидкости в интерстициальных пространствах, таких как асцит или плевральный выпот. Таким пациентам требуется особенно тщательный контроль в отношении токсичности и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение терапии метотрексатом. Плевральный выпот и асцит следует дренировать перед началом лечения метотрексатом.
Диарея и язвенный стоматит могут быть следствием токсического воздействия метотрексата и потребовать перерыва в терапии, иначе возможно развитие геморрагического энтерита и летальный исход вследствие кишечной перфорации.
Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолинаты или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.
При псориазе метотрексат назначают при тяжелых, упорных, инвалидизирующих формах заболевания, устойчивых к другим видам терапии, только после консультации врача-дерматолога, и когда диагноз подтвержден данными биопсии.
При лечении онкологических пациентов метотрексатом были зарегистрированы случаи энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии, развитие которых нельзя исключить при лечении метотрексатом пациентов по неонкологическим показаниям.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Имеются сообщения о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, чаще всего в комбинации с другими иммунодепрессантами. При дифференциальной диагностике вновь появившихся или ухудшении имеющихся неврологических симптомов у пациентов с иммуносупрессией следует учитывать ПМЛ, потому что он может привести к летальному исходу.
Специальные предупреждения
Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин
При лечении метотрексатом женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности, поэтому во время лечения Методжектом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения женщины должны пользоваться эффективными методами контрацепции. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с приемом метотрексата, и отсутствие беременности должно быть подтверждено с помощью соответствующих тестов на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует проводить по мере необходимости (например, после любого перерыва в контрацепции). Женщинам детородного возраста необходимо проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности.
Контрацепция у мужчин
Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам и их партнерам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения применения Методжекта. Пациентам мужского пола не рекомендуется быть донорами спермы во время терапии или в течение 3 месяцев после прекращения лечения Методжектом.
Фертильность
Имеются сообщения о том, что метотрексат может вызывать олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также может вызывать нарушения фертильности, влияя на сперматогенез и овогенез в период его применения. Данные эффекты являются обратимыми после прекращения лечения метотрексатом.
Тератогенность - Репродуктивный риск
Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и пороки развития плода. Следовательно, с женщинами детородного возраста следует обсудить все возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития плода.
Перед применением Методжекта необходимо подтвердить отсутствие беременности. Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после прекращения терапии женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.
Натрий
В разовой дозе данного лекарственного препарата содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), поэтому можно считать, что препарат практически не содержит натрия.
Применение у детей
Применение Методжекта у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности метотрексата в данной возрастной группе
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами
Поскольку в ходе терапии вероятно развитие симптомов со стороны центральной нервной системы (таких, как утомляемость и головокружение), Методжект является лекарственным препаратом, оказывающим незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.
