Из-за возможности тяжелой интоксикации или интоксикации со смертельным исходом во время терапии метотрексатом, средние или высокие дозы препарата следует применять только пациентам с жизнеугрожающими онкологическими заболеваниями. Имеются сообщения о редких случаях летальных исходов вследствие терапии метотрексатом.
Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью предотвращения интоксикации и обеспечения быстрой диагностики токсических нежелательных реакций.
Особенно тщательный мониторинг показан пациентам после предшествующей лучевой терапии (особенно области таза), при наличии функциональных нарушений гемопоэтической системы (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии), при ухудшении общего состояния, а также пациентам пожилого возраста и очень маленьким детям.
Пациенты должны быть в полной мере проинформированы врачом о рисках и пользе терапии, о необходимости незамедлительно информировать врача при появлении признаков токсичности, а также о необходимых обследованиях и мерах безопасности во время лечения.
Прекращение терапии метотрексатом не всегда приводит к полному исчезновению токсических эффектов. При проведении терапии метотрексатом необходимо обязательно проводить измерение уровня метотрексата в крови.
Пациенты с плевральным выпотом или асцитом должны пройти процедуру дренажа до начала лечения, либо лечение должно быть отменено (см. раздел «Рекомендации по применению»).
При возникновении стоматита, диареи, кровавой рвоты или черного стула следует прекратить введение метотрексата из-за риска развития геморрагического энтерита, перфорации либо обезвоживания.
Пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском возникновения цирроза печени и повышения уровня трансаминаз.
У пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом может развиться синдром лизиса опухоли.
В случае премедикации лекарственными препаратами с миелосупрессивным или иммуносупрессивным действием (например, цитостатиками), или в случае предшествующей лучевой терапии, может наблюдаться усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессия.
Имеются сообщения о случаях тяжелых неврологических нежелательных реакций, которые варьировали от головной боли до развития паралича, комы и инсульто-подобных эпизодов и встречались в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином.
Имеются сообщения о неожиданно тяжелом (иногда смертельном) угнетении костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при применении метотрексата (обычно в высоких дозировках) вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Данные лекарственные препараты усиливают токсичность метотрексата, что может приводить к летальному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.
Следует избегать одновременного применения других лекарственных препаратов с нефротоксическим и гепатотоксическим действием (включая алкоголь).
Сообщалось о развитии лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, которые прошли краниоспинальное облучение. Хроническая лейкоэнцефалопатия также отмечалась у пациентов, которые получали многократные высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом в качестве препарата «спасения» без краниального облучения. Прекращение введения метотрексата не всегда приводило к полному восстановлению.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении метотрексата, в большинстве случаев при совместном применении с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами. ПМЛ может приводить к летальному исходу, поэтому его необходимо учитывать при дифференциальной диагностике новых или ухудшении имеющихся неврологических симптомов у пациентов с ослабленным иммунитетом.
У пациентов, получавших высокодозные схемы лечения, наблюдался транзиторный острый неврологический синдром. Проявления данного неврологического расстройства могут включать нарушения поведения, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту и нарушенные рефлексы, точная причина которых неизвестна.
В случаях острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).
Необходимо осуществлять пристальное наблюдение за пациентами с легочной дисфункцией.
Легочные поражения, интерстициальный пневмонит и альвеолит, обычно с одышкой, кашлем (особенно сухой, непродуктивный кашель), лихорадкой, болью в грудной клетке, гипоксемией и инфильтратами на рентгеновском снимке грудной клетки, могут указывать на потенциально опасное поражение и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. При проведении биопсии легких были выявлены интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или гранулемы. У пациентов с легочными симптомами лечение метотрексатом следует отменить, а также необходимо провести тщательное обследование для исключения инфекции. Легочные поражения могут возникать на любом этапе терапии и при любых дозировках метотрексата, даже при дозе 7.5 мг/неделю. Также сообщалось о развитии легочных альвеолярных кровотечений при применении метотрексата по ревматологическим и сходным с ними показаниям. Данное осложнение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести срочное обследование для подтверждения диагноза.
Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jirovecii. При возникновении у пациентов легочных симптомов следует рассмотреть вероятность инфекции Pneumocystis jirovecii.
Сообщалось о тяжелых, иногда со смертельным исходом, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или синдром Стивенса-Джонсона после однократного или многократного введения метотрексата.
Светочувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась светочувствительность, проявляющаяся выраженной реакцией в виде солнечного ожога (см. раздел «Описание нежелательных реакций»). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или ультрафиолетовых лучей, если не показано иначе. Пациентам следует пользоваться адекватными солнезащитными средствами, чтобы защитить себя от интенсивного солнечного света.
Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной, поэтому иммунизация живыми вирусными вакцинами обычно не рекомендуется. Сообщалось о распространенных вакцинальных инфекциях после вакцинации против оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом. Метотрексат обладает иммуносупрессивной активностью, поэтому иммунный ответ на проводимую вакцинацию может быть снижен. Поэтому следует принимать во внимание иммуносупрессивный эффект метотрексата, когда иммунные реакции пациентов важны или существенны.
По причине иммуносупрессивного действия метотрексата, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с активной инфекцией или у ослабленных пациентов. Препарат обычно противопоказан пациентам с явно выраженными или лабораторно подтвержденными проявлениями синдромов иммунодефицита.
У пациентов, получающих низкодозный метотрексат, могут возникать злокачественные лимфомы. В таких случаях терапия метотрексатом должна быть прекращена. Отсутствие признаков спонтанной регрессии лимфомы после прекращения терапии метотрексатом требует проведения цитотоксической терапии.
Имеются сообщения о развитии лимфом, которые в некоторых случаях были обратимы после прекращения терапии метотрексатом. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалась способность метотрексата вызывать другие виды онкологических заболеваний у человека, однако полученные результаты не подтвердили наличия канцерогенного риска при терапии метотрексатом.
Рекомендуемые обследования и меры предосторожности
В качестве рутинного обследования перед введением метотрексата следует выполнять рентген грудной клетки. Кроме того, перед введением метотрексата рекомендуется провести следующие обследования и соблюсти меры предосторожности: исходная оценка должна включать общий анализ крови (ОАК) с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, ферменты печени, тесты функции почек, серологические анализы на гепатиты (A, B, C), легочные функциональные тесты и диагностику туберкулеза. Анализ мочи следует проводить при первичных и последующих обследованиях.
Во время терапии метотрексатом необходимо проводить следующие обследования:
• мониторинг уровня метотрексата в крови для коррекции дозы метотрексата в соответствии с протоколом терапии.
• регулярные осмотры полости рта и глотки в отношении изменений слизистых оболочек. В большинстве случаев изъязвление слизистых оболочек предшествует снижению уровней лейкоцитов и/или тромбоцитов.
• регулярный подсчет числа лейкоцитов и тромбоцитов с частотой от ежедневной до еженедельной.
• регулярный развернутый анализ крови с частотой от ежедневной до еженедельной.
• регулярный контроль функции печени и почек, особенно в случае высокодозной терапии метотрексатом. Креатинин, мочевину и электролиты необходимо проверять на 2-ой и 3-ий дни для того, чтобы выявить риск нарушения выведения метотрексата на ранней стадии.
• исследование костного мозга в случае продолжительной терапии, при необходимости.
• подготовить препараты для переливания крови в случае возникновения необходимости.
Лабораторные анализы следует повторять, по крайней мере, каждые 2 месяца в ходе лечения метотрексатом.
Контроль уровня метотрексата в крови позволяет значительно снизить токсичность метотрексата. Необходимость регулярного мониторинга уровня метотрексата в крови зависит от дозы метотрексата или протокола терапии.
Пациенты с плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, обезвоживанием, ацидурией, нарушением функции почек, после предыдущей терапии цисплатином предрасположены к повышенному или длительно сохраняющемуся уровню метотрексата в крови. У некоторых пациентов клиренс метотрексата может быть замедленным и при отсутствии данных состояний. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов от начала введения лекарственного препарата, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой.
Терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует проводить после введения метотрексата в дозах, превышающих 100 мг/м² площади поверхности тела. Дозирование фолината кальция (натрия) зависит от дозы метотрексата и продолжительности терапии. Адекватную терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует начинать через 42–48 часов после начала введения метотрексата. Уровни метотрексата в сыворотке крови следует измерять через 24, 48 или 72 часа после начала введения метотрексата для того, чтобы определить, как долго следует продолжать терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия). В случае высокодозной терапии метотрексатом, а также непреднамеренной передозировки метотрексата показано применение фолината кальция (натрия) с тем, чтобы уменьшить токсичность метотрексата.
Следует рассмотреть возможность проведения терапии «спасения» глюкарпидазой для снижения токсичной концентрации метотрексата в плазме крови у пациентов с задержкой выведения метотрексата или с риском его токсичности (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).
Лейкопения и тромбоцитопения развиваются обычно через 4–14 дней после введения метотрексата. В редких случаях рецидив лейкопении может развиться через 12–21 день после введения метотрексата. Введение метотрексата следует продолжать, только если польза терапии превышает риск тяжелой миелосупрессии (см. раздел «Рекомендации по применению»).
Исследования функции печени: следует уделять особое внимание первым признакам токсичности со стороны печени. Метотрексат может вызывать острый гепатит, а также хронический фиброз и цирроз (иногда со смертельным исходом). Лечение не следует начинать или следует прекратить, если обнаружены любые отклонения в лабораторных показателях функции печени или биопсии печени, а также если отклонения развились во время терапии. Подобные нарушения в лабораторных показателях должны вернуться к нормальным значениям в течение двух недель, после чего, по усмотрению врача, лечение можно возобновить. До сих пор точно не установлено, может ли набор нескольких биохимических показателей функции печени или пропептида коллагена типа III достаточно точно диагностировать развитие гепатотоксичности. Данный неинвазивный диагностический метод мог бы облегчить выявление гепатотоксичности терапии метотрексатом у пациентов с факторами риска, например, с чрезмерным употреблением алкоголя, постоянно повышенными уровнями ферментов печени, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, сахарным диабетом, ожирением, предшествующим лечением гепатотоксическими препаратами или контактом с химическими веществами, а также при длительной терапии метотрексатом или при достижении кумулятивной дозы метотрексата 1.5 г и выше.
Контроль ферментов печени в сыворотке крови: сообщалось о кратковременном повышении в два - три раза верхней границы нормы уровня трансаминаз с частотой 13-20%. В случае постоянного повышения уровня ферментов печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прерывания терапии.
При отсутствии крайней необходимости не следует применять другие гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом из-за потенциального токсического воздействия на печень, также следует избегать или значительно снизить употребление алкоголя (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). Следует проводить более тщательный контроль ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид). Подобные действия следует предпринять при одновременном применении гематотоксических препаратов.
Повреждения печени обнаруживаются только по данным биопсии печени, а не посредством измерения уровня печеночных ферментов. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени при достижении кумулятивной дозы метотрексата > 1.5 г, а также при подозрении на развитие печеночной недостаточности.
Метотрексат может вызывать реактивацию инфекции гепатита В и усугублять состояние при гепатите С. Наблюдались редкие случаи реактивации гепатита В после прекращения терапии метотрексатом. Результаты исследований функции печени следует оценивать в отношении имеющихся у пациента инфекций гепатита В или С. Для некоторых инфицированных пациентов следует выбрать альтернативный протокол терапии.
Метотрексат может вызвать повреждение почек, сопровождающееся олигурией, анурией и повышением уровня креатинина, что может привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена прежде всего преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах.
Функцию почек следует тщательно контролировать до, во время и после завершения терапии метотрексатом.
Следует проявлять осторожность в случае развития тяжелой почечной недостаточности.
Метотрексат выводится в основном почками. При наличии нарушений функции почек введение метотрексата может приводить к накоплению токсического количества препарата в почках или дальнейшему повреждению почек. Высокий уровень диуреза и подщелачивание мочи до рН >7.0 может снизить почечную токсичность. Во время инфузии метотрексата следует контролировать диурез и рН мочи. Для снижения почечной токсичности необходимо внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи (pH >7).
Если имеются данные, указывающие на нарушение функции почек (например, явные побочные эффекты при предшествующей терапии метотрексатом или нарушение мочеиспускания), необходимо определить клиренс креатинина. Высокодозная терапия метотрексатом должна проводиться только в том случае, когда уровень креатинина находится в пределах нормы. Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов со сниженным клиренсом креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может привести к серьезным нежелательным реакциям.
Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для установления дозы, способа и последовательности введения препарата. Если уровень креатинина в крови увеличивается, дозу метотрексата следует уменьшить. Если уровень креатинина в сыворотке выше 2 мг/дл (176.8 мкмоль/л), следует выбрать альтернативную терапию, особенно если одновременно применяются лекарственные препараты, которые снижают выведение препарата или ухудшают функцию почек (например, НПВП).
Рвота, диарея или стоматит могут привести к обезвоживанию, что может усилить токсические эффекты метотрексата. Лечение метотрексатом следует прекратить до момента нормализации данных проявлений.
При применении применения начальных или измененных доз, или в периоды повышенного риска повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции почек, одновременное применение с НПВП) также может потребоваться более частый мониторинг уровня метотрексата в крови.
Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с язвенным колитом.
При сочетании метотрексата с лучевой терапией может наблюдаться некроз мягких тканей и остеонекроз.
Следует предпринимать определенные меры в случаях снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов (например, немедленно отменить терапию метотрексатом), нарушений функции печени (приостановка терапии на период не менее двух недель), почечной недостаточности (корректировка дозы), диареи и язвенного стоматита (прерывание терапии).
Фертильность
Имеются сообщения о том, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время терапии или в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также влияет на сперматогенез и овогенез и может снижать фертильность во время лечения. Данные эффекты обратимы после окончания лечения.
Тератогенность – репродуктивный риск
Метотрексат эмбриотоксичен, поэтому может вызывать аборты и пороки развития плода у человека. Следовательно, необходимо обсудить с женщинами детородного возраста возможные риски в отношении их репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития (см. раздел «Применение во время беременности и лактации»). Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после завершения терапии женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
Специальные предупреждения
Особые группы пациентов
Применение в педиатрии
Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Лечение следует проводить в соответствии с действующими протоколами терапии у детей.
Сообщалось о развитии тяжелой нейротоксичности, которая неожиданно часто проявлялась как генерализованные или парциальные эпилептические припадки у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в промежуточной дозе (1 г/м² ППТ). У пациентов обычно отмечались признаки симптоматической лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцификатов при диагностической визуализации.
Пациенты пожилого возраста
Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов пожилого возраста в отношении выявления ранних признаков токсичности метотрексата. Клиническая фармакология метотрексата не была хорошо изучена у пациентов пожилого возраста.
Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запаса фолатов, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные протоколы лечения, например, для лечения острого лимфобластного лейкоза.
Натрий
Флакон 10 мл
Один флакон объемом 10 мл содержит 115.01 мг натрия, что эквивалентно 5.75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека 2 г.
Флакон 50 мл
Один флакон объемом 50 мл содержит 575.04 мг натрия, что эквивалентно 28.75% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека 2 г.
Фертильность
Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии. Поскольку метотрексат может быть генотоксичным в более высоких дозах, по возможности, до начала терапии женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре; мужчины должны обратиться за консультацией о возможности консервации спермы перед началом лечения.
Контрацепция у женщин
Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, а также необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, а наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности.
Контрацепция у мужчин
Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В исследованиях на животных было показано, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю). Данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца в отношении более высоких доз метотрексата недостаточно.
В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам-женщинам рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 3 месяцев после завершения введения метотрексата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 3 месяцев после завершения лечения метотрексатом.
Применение во время беременности и лактации
Беременность
Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходима медицинская консультация относительно риска вредного воздействия метотрексата на плод, а также необходимо провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.
В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра. Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей).
Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности.
• Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5% беременных женщин, подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5% у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.
• Серьезные пороки развития возникали у 6.6% живых новорожденных у женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% живых новорожденных от пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.
Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но можно ожидать более высокую частоту возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно, при дозировках, обычно используемых при онкологических показаниях.
При прекращении терапии до зачатия сообщалось о нормальном течении беременности.
Метотрексат не следует назначать во время беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом отдельном случае польза от лечения должна быть сопоставлена с возможным риском для плода. Если данный лекарственный препарат применяется во время беременности, или если беременность возникает на фоне применения метотрексата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
Период лактации
Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Если возникнет необходимость в применении в период кормления грудью, грудное вскармливание следует прекратить до начала лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами
Во время терапии метотрексатом могут возникать симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как утомляемость и головокружение, поэтому в отдельных случаях метотрексат может оказывать небольшое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами.
