Мибзо лиофилизат 3.5 мг

Один флакон содержит активное вещество - бортезомиб 3.5 мг вспомогательные вещества - маннитол. Описание внешнего вида Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок. После восстановления: Прозрачный и бесцветный раствор, свободный от видимых частиц.

- Мибзо в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили по крайней мере 1 курс лечения и которым уже проведена или они не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток. - Мибзо в сочетании с мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые не подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. - Мибзо в комбинации с дексаметазоном, показан для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые подходят для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. - Мибзо в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасомы. Он специально разработан для ингибирования химотрипсиноподобной активности 26S-протеасомы в клетках млекопитающих. 26S-протеасома - это крупный белковый комплекс, в котором происходит деградация убиквитинированных белков. Убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции оборота специфических белков, поддерживая тем самым гомеостаз в клетках. Ингибирование 26S-протеасомы препятствует направленному протеолизу и влияет на множество сигнальных каскадов в клетке, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток. Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. В концентрации 10 мкM бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз более селективен к протеасоме, чем к следующему предпочтительному ферменту. Кинетика ингибирования протеасомы была оценена in vitro, и было показано, что бортезомиб диссоциирует от протеасомы с t1/2, равным 20 минут, что свидетельствует об обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Опосредованное бортезомибом ингибирование протеасомы влияет на раковые клетки различными способами, включая, в частности, изменение регуляторных белков, контролирующих прогрессию клеточного цикла и активацию ядерного фактора каппа B (NF-kB). Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB - транскрипционный фактор, активация которого необходима для многих аспектов опухолевого генеза, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клеток с клетками и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для различных типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к проапоптотическому эффекту ингибирования протеасомы, чем нормальные клетки. Бортезомиб вызывает снижение роста опухоли in vivo во многих доклинических моделях опухолей, включая множественную миелому. Данные, полученные in vitro, ex-vivo и на животных моделях с использованием бортезомиба, свидетельствуют о повышении дифференцировки и активности остеобластов, и подавлении функции остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих прогрессирующим остеолитическим заболеванием и получающих лечение бортезомибом. Клиническая эффективность при ранее не подвергавшейся лечению множественной меломе Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование III фазы (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов проводилось с целью определения того, приводит ли бортезомиб (1,3 мг/м2, вводимый внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) к улучшению времени до прогрессирования (ВТП) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Лечение проводилось в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недели) и прекращалось досрочно в случае прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов, участвовавших в исследовании, составил 71 год, 50% - мужчины, 88% - европеоиды, средний балл по шкале Карнофски - 80. В 63%/25%/8% случаев у пациентов была IgG/IgA/легкоцепочечная миелома, средний гемоглобин составлял 105 г/1, среднее количество тромбоцитов - 221,5 х 109/1. У одинакового количества пациентов клиренс креатинина был менее 30 мл/мин (по 3% в каждой группе). На момент проведения заранее оговоренного промежуточного анализа первичная конечная точка - время до прогрессирования - была достигнута, и пациентам из группы M+P было предложено лечение B+M+P. Медиана наблюдения составила 16,3 месяца. Окончательный анализ выживаемости был проведен при медиане продолжительности наблюдения 60,1 месяца. Отмечено статистически значимое преимущество в выживаемости в пользу группы лечения B+M+P (HR=0,695; p=0,00043), несмотря на последующую терапию, включая схемы на основе бортезомиба. Медиана выживаемости в группе лечения B+M+P составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяцами в группе лечения M+P. Результаты эффективности представлены в табл. 11: Таблица 11: Результаты эффективности после окончательного обновления данных о выживаемости в исследовании VISTA Конечная точка эффективности — B+M+P n=344 — M+P n=338 Время до прогрессирования Случаи n (%) — 101 (29) — 152 (45) Медианаа (95% ДИ) — 20,7 мес. (17,6, 24,7) — 15,0 мес (14,1, 17,9) Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,54 (0,42, 0,70) p-значениеc — 000002 Выживаемость без прогрессирования заболевания Случаи n (%) — 135 (39) — 190 (56) Медианаa (95% ДИ) — 18,3 мес. (16,6,21,7) — 14,0 мес. (11,1, 15,0) Отношение рисковb — 0,61 (0.49,0.76) (95% ДИ) p-значениеc — 0.00001 Общая выживаемость Случаи n (%) (летальные исходы) — 176 (51,2) — 211 (62,4) Медиана3 (95% ДИ) — 56,4 мес. (52,8, 60,9) — 43,1 мес. (35,3, 48,3) Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,695 (0,567, 0,852) p-значениеc — 00043 Коэффициент отклика популяция6 n=668 — n=337 — n=331 Crf n (%) — 102 (30) — 12(4) Prf n (%) — 136 (40) — 103 (31) nCR n (%) — 5(1) — 0 CR+PRf n (%) — 238 (71) — 115 (35) p-значение c — <10-10 Снижение уровня М-белка в сыворотке Популяция g n=667 — n=336 — n=331 ≥90% n (%) — 151 (45) — 10:02 Время до первого ответа в CR + PR Медиана — 1,4 мес. — 4,2 мес. Медиана продолжительности ответа CRf — 24,0 мес. — 12,8 мес. CR+PRf — 19,9 мес. — 13,1 мес. Время до следующей терапии Случаи n (%) — 224 (65,1) — 260 (76,9) Медиана3 (95% ДИ) — 27,0 мес. (24,7 ,31,1) — 19,2 мес (17,0,21,0) Отношение рисковb (95% ДИ) — 0,557 (0,462, 0,671) p-значениеc — < 0,000001 a Оценка по методу Каплана-Мейера. b Оценка отношения рисков основана на модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион. Отношение рисков меньше 1 указывает на преимущество применения VMP c Номинальное p-значение по результатам стратифицированного log-rank теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион. d p-значение для частоты ответа (CR+PR), полученное с помощью теста хи-квадрат Кохрана-Мантела-Хаензеля с поправкой на факторы стратификации. e В популяцию ответивших включены пациенты, у которых на исходном уровне имелось поддающееся измерению заболевание f CR=полный ответ; PR=частичный ответ. Критерии EBMT g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием *Выживаемость обновлена на основе медианы продолжительности наблюдения 60,1 мес. ДИ - Доверительный интервал Пациенты, имеющие право на трансплантацию стволовых клеток Два рандомизированных многоцентровых исследования III фазы (IFM-2005-01, MMY-3010) были проведены с целью продемонстрировать безопасность и эффективность бортезомиба в двойной и тройной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с ранее не подвергавшейся лечению множественной миеломой. В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BDx, n=240] сравнивался с винкристином-доксорубицином-дексаметазоном [VDDx, n=242]. Пациенты в группе BDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2, вводимого внутривенно дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и перорального дексаметазона (40 мг/сут в дни 1-4 и 9-12, в циклах 1 и 2, и с 1 по 4 день в 3 и 4 циклах). Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82%) пациентов и 208 (87%) пациентов в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов перенесли одну процедуру трансплантации. Демографические и исходные характеристики пациентов были схожи между группами лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составил 57 лет, 55% были мужчинами, 48% пациентов имели высокий риск по цитогенетике. Медиана продолжительности лечения составила 13 недель в группе VDDx и 11 недель в группе BDx. Медиана числа полученных циклов в обеих группах составила 4 цикла. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота постиндукционного ответа (CR+nCR). Статистически значимая разница в показателях CR+nCR была в пользу группы бортезомиба в сочетании с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали показатели ответа после трансплантации (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в табл. 12. Таблица 12: Результаты эффективности исследования IFM-2005-01 Конечные результаты — BDх — VDDx — OR; 95% ДИ; P-значениеа IFM-2005-01 — N=240 (популяция ITT) — N=242 (популяция ITT) RR (постиндукционный) *CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% ДИ) — 14,6 (10,4,19,7) 77,1 (71,2, 82,2) — 6,2 (3,5,10,0) 60,7 (54,3, 66,9) — 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18(1,46, 3,24); < 0,001 RR (после трансплантации)b CR+nCR CR+ nCR +VGPR+PR % (95% ДИ) — 37,5(31,4, 44,0) 79,6(73,9, 84,5) — 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) — 1,98 (1,33,2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 ДИ=доверительный интервал; CR=полный ответ; nCR=практический полный ответ; ITT= совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; RR=частота ответа; B- бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=очень хороший частичный ответ; PR= частичный ответ; OR= отношение шансов * Первичная конечная точка a OR для частоты ответа основан на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хаензелю для стратифицированных таблиц; p-значения по тесту Кохрана-Мантеля-Хаензеля. b Относится к частоте ответа после второй трансплантации для пациентов, которым была проведена вторая трансплантация (42/240 [18%] в группе BDx). [18%] в группе BDx и 52/242 [21%] в группе VDDx). Примечание: показатель OR > 1 указывает на преимущество B-содержащей индукционной терапии. В исследовании MMY-3010 индукционная терапия бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном [BTDx, n=130] сравнивалась с талидомидом-дексаметазоном [TDx, n=127]. Пациенты в группе BTDx получили шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2, вводимого два раза в неделю в дни 1,3 мг/м2 дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, затем 17-дневный период отдыха с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг внутрь в дни 1-4 и 8-11) и талидомида (50 мг внутрь в дни 1-14, увеличение до 100 мг в дни 15-28 и далее до 200 мг ежедневно). Однократную аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 105 (81%) пациентов и 78 (61%) пациентов в группах BTDx и TDx, соответственно. Демографические и исходные характеристики заболевания пациентов в группах лечения были одинаковыми. Средний возраст пациентов в группах BTDx и TDx соответственно составил 57 и 56 лет, 99 и 98% пациентов были европеоидами, 58 и 54% - мужчинами. В группе BTDx 12% пациентов были цитогенетически отнесены к группе высокого риска по сравнению с 16% пациентов в группе TDx. Медиана продолжительности лечения составила 24,0 недели, медиана количества проведенных циклов лечения - 6,0, и она была одинаковой в разных группах. Первичными конечными точками эффективности исследования были частота ответов на лечение после индукции и после трансплантации (CR+nCR). Статистически значимая разница в показателях CR+nCR была отмечена в пользу группы бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в табл. 13. Таблица 13: Результаты эффективности исследования MMY-3010 Конечные результаты — BTDx — TDX — OR; 95% ДИ; P-значениеa MMY-3010 — N=130 (популяция ITT) — N=127 (популяция ITT) *RR (после индукции) CR+nCR CR+nCR+PR % (95% ДИ) — 49,2 (40,4, 58,1) 84,6 (77,2, 90,3) — 17,3(11,2, 25,0) 61,4(52,4, 69,9) — 4,63 (2,61, 8,22); < 0.001a 3.46(1.90, 6.27); < 0,001a *RR (после трансплантации) CR+ nCR CR+nCR+PR % (95% ДИ) — 55.4(46,4, 64,1) 77,7 (69,6, 84,5) — 34,6(26,4, 43,6) 56,7(47,6, 65,5) — 2,34 (1,42,3,87); 0,001a 2,66 (1,55, 4,57); < 0.001a ДИ=доверительный интервал; CR=полный ответ; nCR=практический полный ответ; ITT= совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению; RR=частота ответа; B- бортезомиб; BDx=бортезомиб, дексаметазон; VDDx=винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR=очень хороший частичный ответ; PR= частичный ответ; OR= отношение шансов * Первичная конечная точка a OR для частоты ответа основан на оценке общего отношения шансов по Мантелю-Хаензелю для стратифицированных таблиц; p-значения по тесту Кохрана-Мантеля-Хаензеля. Примечание: показатель OR > 1 указывает на преимущество B-содержащей индукционной терапии. Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной y множественной мyэломе Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивали в 2 исследованиях на рекомендуемая доза 1,3 мг/м2: рандомизированное сравнительное исследование фазы III (APEX) по сравнению с дексаметазоном (DEX), 69 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получали 1-3 предшествующие линии терапии, и исследование фазы II с одной группой пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали по меньшей мере 2 предшествующие линии лечения и которые прогрессировали на своем последнем лечении. В исследовании III фазы лечение бортезомибом привело к значительно большему времени до прогрессирования, значительному увеличению выживаемости и значительно более высокой частоте ответов по сравнению с лечением дексаметазоном (см. табл. 14) как у всех пациентов, так и у пациентов, получивших 1 предшествующую линию терапии. В результате заранее запланированного промежуточного анализа по рекомендации комитета по мониторингу данных исследование дексаметазона было прекращено, и всем пациентам, рандомизированным на дексаметазон, был предложен бортезомиб, независимо от статуса заболевания. В связи с таким ранним переходом медиана продолжительности наблюдения за выжившими пациентами составила 8,3 месяца. Как у пациентов, которые были рефрактерны к последней предшествующей терапии, так и у тех, кто не был рефрактерен, общая выживаемость была значительно выше, а частота ответов была значительно выше в группе, получавшей бортезомиб. Из 669 пациентов, включенных в исследование, 245 (37%) были в возрасте 65 лет и старше. Параметры ответа, а также TTP оставались достоверно лучшими на бортезомибе независимо от возраста. Независимо от уровня β2-микроглобулина на исходном уровне, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответов) были значительно лучше у пациентов, получавших бортезомиб. В рефрактерной популяции исследования II фазы ответы определялись независимым наблюдательным комитетом, а критерии ответа соответствовали критериям Европейской группы по трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости всех пациентов, включенных в исследование, составила 17 месяцев (диапазон от 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была выше, чем ожидаемая консультантами-клиницистами медиана выживаемости в 6-9 месяцев для аналогичной популяции пациентов. По данным многофакторного анализа, частота ответов не зависела от типа миеломы, состояния работоспособности, статуса делеции хромосомы 13, а также от количества и типа предыдущих терапий. У пациентов, получавших от 2 до 3 предшествующих терапевтических схем, частота ответа составила 32% (10/32), а у пациентов, получавших более 7 предшествующих терапевтических схем, - 31% (21/67). Таблица 14: Сводные данные об исходах заболевания по результатам исследований III фазы (APEX) и II фазы Этап III — Этап III — Этап III — II этап Все пациенты — 1 предшествующая линия терапии — > 1 предшествующая линия терапии — ≥ 2 предыдущих строк Случаи, связанные со временем — B n=333a — Dex n=336a — B n=132a — Dex n=119a — B n=200a — Dex n=217a — B n=202a TTP, дни [95% CI] — 189b [148, 211] — 106b [86, 128] — 212d[188, 267] — 169 d [105, 191] — 148b [129, 192] — 87b [84, 107] — 210 [154, 281] Выживаемость 1 год, % [95% ДИ] — 80d [74,85] — 66d [59,72] — 89 d [82,95] — 72d [62,83] — 73 [64,82] — 62 [53,71] — 60 Лучший отклик (%) — B — Dex — B n=128 — Dex n=110 — B n=187 — D n=202 — B n=193 n=315c — n=312c CR — 20 (6)b — 2 (< l)b — 8(6) — 22 — 12(6) — 0(0) — (4)** CR+nCR — 41 (13)b — 5(2)b — 16(13) — 4(4) — 25 (13) — 1(<1) — (10)** CR+nCR+PR — 121 (38)b — 56 (18)b — 57 (45)d — 29 (26)d — 64 (34)b — 27 (13)b — (27)** CR+nCR+PR+ MR — 146 (46) — 108 (35) — 66 (52) — 45 (41) — 80 (43) — 63 (31) — (35)** Медианная продолжительность Дни (месяцы) — 242 (8,0) — 169 (5,6) — 246 (8,1) — 189 (6,2) — 238 (7,8) — 126 (4,1) — 385* Время до ответа CR+PR (дни) — 43 — 43 — 44 — 46 — 41 — 27 — 38* a Популяция пациентов, которым назначено лечение (ITT) bp-згачение из стратифицированного логарифмического рангового критерия; анализ по линиям терапии исключает стратификацию для терапевтического анамнеза; p < 0,0001 c Популяция ответа включает пациентов, у которых было измеримое заболевание на исходном уровне и которые получили по меньшей мере 1 доза исследуемого препарата. d p-значение из критерия хи-квадрат Кохрана-Мантеля-Гензеля с поправкой на факторы стратификации; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) НП = не применимо, НО=не оценивается TTP= время до прогрессирования заболевания ДИ= Доверительный интервал B= бортезомиб; DEX=дексаметазон CR=полный ответ; nCR= практический полный ответ PR= частичный ответ; MR=минимальный ответ В исследовании фазы II пациенты, которые не получили оптимального ответа на терапию только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона в сочетании с бортезомибом. Протокол разрешал пациентам получать дексаметазон, если у них был менее чем оптимальный ответ на бортезомиб в качестве монотерапии. В общей сложности 74 пациентам, пригодным для оценки, вводили дексаметазон в комбинации с бортезомибом. Восемнадцать процентов пациентов достигли или имели улучшенный ответ [MR (11%) или PR (7%)] при комбинированном лечении. Клиническая эффективность при подкожном введении бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой Открытое рандомизированное исследование не меньшей эффективности фазы III сравнивало эффективность и безопасность подкожного введения бортезомиба с внутривенным введением. Это исследование включало 222 пациента с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 получайте 1,3 мг/м^ бортезомиба подкожным или внутривенным путем в течение 8 циклов. Пациентам, у которых не был достигнут оптимальный ответ (менее полного ответа [CR]) на терапию только бортезомибом после 4 циклов, разрешалось получать дексаметазон в дозе 20 мг ежедневно в день и после приема бортезомиба. Пациенты с исходной степенью периферической нейропатии > 2 или количеством тромбоцитов < 50 000/jj.I были исключены. В общей сложности 218 пациентов были пригодны для оценки ответа. Это исследование достигло своей основной цели - не меньшей эффективности по частоте ответа (CR+PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как подкожным, так и внутривенным путем, 42% в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем до наступления события, показали согласованные результаты при подкожном и внутривенном введении (таблица 15). Таблица 15: Резюме анализов эффективности, сравнивающих подкожное и внутривенное введение бортезомиба Бортезомиб для внутривенного введения — Бортезомиб для подкожного введения Популяция, пригодная для оценки ответа — n=73 — n=145 Частота ответа при 4 циклах n (%) ORR (CR+PR) — 31(42) — 61 (42) p-значениеa — 0,00201 CR n (%) — 6(8) — 9(6) PR n (%) — 25 (34) — 52 (36) nCR n (%) — 4(5) — 9(6) Частота ответа при 8 циклах n (%) ORR (CR+PR) — 38 (52) — 76 (52) p-значениеa — 0,0001 CR n (%) — 9(12) — 15 (10) PR n (%) — 29 (40) — 61 (42) nCR n (%) — 7(10) — 14(10) Совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечениюb — n=74 — n=148 TTP, мес. — 9,4 — 10,4 (95% ДИ) — (7,6,10,6) — (8,5, 11,7) Отношение рисков (95% ДИ)c — 0,839 (0,564, 1,249) p-значениеd — 0,38657 Выживаемость без прогрессирования заболевания, месяцы — 8,0 — 10.2 (95% ДИ) — (6,7, 9,8) — (8.1, 10.8) Отношение рисков (95% LB)c — 0,824 (0,574, 1,183) — - p-значениеd — 0,295 1-летняя общая выживаемость (%)e — 76.7 — 72,6 (95% ДИ) — (64,1,85,4) — (63.1, 80.0) a p-value для гипотезы не меньшей эффективности, что подкожная группа сохраняет по меньшей мере 60% частоты ответа в подкожной группе. b 222 субъекта были включены в исследование; 221 субъект получал бортезомиб c Оценка соотношения рисков основана на модели Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: стадирование ISS и количество предыдущих линий. d Проверка по логранговому критерию с поправкой на факторы стратификации: этапность ISS и количество предшествующих линий. e Средняя продолжительность последующего наблюдения составляет 11,8 месяца Комбинированное лечение бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL MMY- 3001) Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами было проведено с участием 646 пациентов, в котором сравнивались безопасность и эффективность бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином и монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, которые получали по меньшей мере 1 предшествующую терапию и которые не прогрессировали при получении терапии на основе антрациклина. Первичной конечной точкой эффективности была TTP, в то время как вторичными конечными точками эффективности были OS и ORR (CR+PR), с использованием критериев Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Определенный протоколом промежуточный анализ (на основе 249 явлений TTP) вызвал досрочное прекращение исследования для оценки эффективности. Этот промежуточный анализ показал снижение риска TTP на 45 % (95 % ДИ; 29-57%, p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Медиана TTP составил 6,5 месяца для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не были зрелыми, составляли окончательный анализ, определенный протоколом. Окончательный анализ OS, проведенный после медианы наблюдения 8,6 лет, не выявил существенной разницы в OS между двумя группами лечения. Медиана ОВ составила 30,8 месяца (95% ДИ 36,5 месяца) для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95% ДИ; 28,9-37,1 месяца) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Комбинированное лечение бортезомибом с дексаметазоном При отсутствии прямых сравнений между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический анализ методом "подобранных пар" для сравнения результатов, полученных в нерандомизированной группе бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (исследование II фазы MMY-2045), с результатами монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях III фазы (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) по тому же показанию. Анализ "подобранных пар" - это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) становятся сопоставимыми в отношении сбивающих факторов путем индивидуального подбора пар для участников исследования. Это позволяет минимизировать влияние наблюдаемых конфаундеров при оценке эффекта лечения по нерандомизированным данным. Было выявлено сто двадцать семь совпадающих пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение показателей ORR (CR+PR) (отношение шансов 3,769; 95% ДИ 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (отношение рисков 0,511; 95% ДИ 0,309-0,845; p=0,008), TTP (отношение рисков 0,385; 95% ДИ 0,212-0,698; p=0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом. Информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы ограничена. Исследование II фазы MMY-2036 (RETRIEVE), однорукое, открытое исследование, проводилось с целью определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. Сто тридцать пациентов (старше 18 лет) с множественной миеломой, ранее получивших хотя бы частичный ответ на бортезомибсодержащую схему лечения, были подвергнуты повторному лечению при прогрессировании заболевания. Не менее чем через 6 месяцев после предшествующей терапии бортезомиб начинали в последней переносимой дозе 1,3 мг/м2 (n=93) или < 1,0 мг/м2 (n=37) и вводили в дни 1, 4, 8 и 11 каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов либо в качестве одного препарата, либо в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом был назначен 83 пациентам в 1-м цикле, еще 11 пациентов получали дексаметазон в ходе циклов повторного лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой был наилучший подтвержденный ответ на повторную терапию, оцененный по критериям EBMT. Общая частота наилучшего ответа (CR + PR) на повторное лечение у 130 пациентов составила 38,5% (95% ДИ: 30,1, 47,4). Клиническая эффективность при ранее не подвергавшейся лечению мантийноклеточной лимфоме (МКЛ) Исследование LYM-3002 представляло собой рандомизированное открытое исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BR-CAP; n-243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP; n=244) у взрослых пациентов с ранее не леченной МКЛ (II, III или IV стадии). Пациенты в группе BR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м2; в дни 1, 4, 8, 11, период отдыха 12-21), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м2 внутривенно в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й день; преднизон 100 мг/м2 перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Для пациентов, у которых ответ был впервые зафиксирован на 6-м цикле, проводилось два дополнительных цикла лечения. Первичной конечной точкой эффективности была беспрогрессивная выживаемость по оценке Независимого комитета по пересмотру (НКС). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования заболевания (TTP), время до следующей антилимфомной терапии (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), частоту общего ответа (ORR) и полного ответа (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и продолжительность ответа. Демографические и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составил 66 лет, 74% - мужчины, 66% - европеоиды и 32% - азиаты, 69% пациентов имели положительной аспират костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54% пациентов имели Международный прогностический индекс (IPI) > 3 баллов, 76% имели IV стадию заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах. Пациенты обеих групп получили в среднем 6 циклов лечения, причем 14% пациентов в группе BR-CAP и 17% пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах закончили лечение: 80% в группе BR-CAP и 82% в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в табл. 16: Таблица 16: Результаты эффективности исследования LYM-3002 Конечная точка эффективности — BR-CAP — R-CHOP n: Пациенты ITT — 243 — 244 Выживаемость без прогрессирования заболевания (IRC)a Случаи n (%) — 133 (54,7%) — 165 (67,6%) — Hrb (95% ДИ)=0,63 (0,50; 0,79) p-значениеd < 0,001 Медианаc (95% ДИ) (месяцы) — 24,7 (19,8; 31,8) — 14.4(12; 16,9) Коэффициент ответа n: пациенты, поддающиеся оценке ответа — 229 — 228 Общий полный ответ (CR+CRu)f n(%) — 122 (53,3%) — 95 (41,7%) — ORe (95% ДИ)=1,688 (1,148; 2,481) p-значениеg=0,007 Общий ответ (CR+CRu+PR)h n(%) — 211 (92,1%) — 204 (89,5%) — ORe(95% ДИ) = 1,428 (0,749, 2,722) p-значениеg=0,275 На основании оценки Независимого комитета по пересмотру (НКП) (только радиологические данные). Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество BR-CAP. На основе оценки предельного произведения Каплана-Мейера. На основе проверки по логранговому критерию, стратифицированного по риску IPI и стадии заболевания. Используется оценка общего отношения шансов Мантеля-Гаензеля для стратифицированных таблиц, где в качестве стратификационных факторов выступают риск IPI и стадия заболевания. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BR-CAP. Включены все CR+CRu, по показателям IRC, костного мозга и LDH. P-значение, полученное с помощью теста хи-квадрат Кохрана-Мантела-Хаензеля, с учетом IPI и стадии заболевания в качестве стратификационных факторов. Включены все рентгенологические CR+CRu+PR по данным IRC независимо от верификации по костному мозгу и LDH. CR=полный ответ; CRu=неподтвержденный полный ответ; PR=частичный ответ; ДИ=доверительный интервал, HR=отношение рисков; OR=отношение шансов; ITT=выборка рандомизированных пациентов. Медиана PFS по оценке исследователя составила 30,7 месяцев в группе BR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (отношение рисков [HR]=0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы BR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для TTP (медиана 30,5 против 16,1 мес.), TNT (медиана 44,5 против 24,8 мес.) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 мес.). Медиана продолжительности полного ответа составила 42,1 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца больше в группе BR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ OS был проведен после медианы наблюдения 82 месяца. Медиана OS составила 90,7 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 55,7 месяца в группе R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Наблюдаемая конечная медианная разница в ОС между двумя группами лечения составила 35 месяцев. Пациенты с ранее леченным легкоцепочечным (AL) амилоидозом Открытое нерандомизированное исследование I/II фазы проводилось с целью определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным легкоцепочечным (AL) амилоидозом. В ходе исследования не было выявлено новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугублял поражение органов-мишеней (сердца, почек и печени). В ходе эксплоративного анализа эффективности у 49 пациентов, получивших оценку в максимально допустимых дозах 1,6 мг/м2 еженедельно и 1,3 мг/м2 дважды в неделю, была зарегистрирована частота ответов 67,3% (в том числе 28,6% CR) по гематологическим показателям (М-белок). Для этих дозовых когорт общая 1-летняя выживаемость составила 88,1%. Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах детской популяции при множественной миеломе и мантийноклеточной лимфоме (см. раздел 4.2 для получения информации о применении у детей). Фаза II, одногрупповое исследование активности, безопасности и фармакокинетики, проведенное Детской онкологической группой, оценивала активность добавления бортезомиба к химиотерапии с несколькими агентами повторной индукции у детей и молодых взрослых пациентов с лимфоидными злокачественными новообразованиями (пре-B-клеточный острый лимфобластный лейкоз [В-ОЛЛ], T-клетка ОЛЛ и T-клетка лимфобластной лимфомы [ЛЛ]). Эффективная многоагентная схема химиотерапии с повторной индукцией вводилась в 3 блока. Бортезомиб вводили только в Блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной перекрывающейся токсичности с совместно вводимыми лекарственными средствами в Блоке 3. Полный ответ (CR) оценивали в конце Блока 1. У пациентов с B-ОЛЛ с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n = 27) частота CR составила 67% (95% ДИ: 46, 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44% (95% ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ОЛЛ с рецидивом через 18-36 месяцев после постановки диагноза (n = 33) частота CR составила 79% (95% ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без событий составила 73% (95% ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с ОЛЛ с рецидивирующими Т-клетками (n = 22) составляла 68% (95% ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без событий составляла 67% (95% ДИ: 42, 83). Представленные данные по эффективности считаются неубедительными (см. раздел 4.2). Было зарегистрировано и оценено на безопасность 140 пациентов с ОЛЛ или ЛЛ; средний возраст составлял 10 лет (диапазон от 1 до 26). Никаких новых проблем, связанных с безопасностью, не наблюдалось, когда бортезомиб был добавлен к стандартной химиотерапии педиатрических пре-В-клеточных заболеваний ОЛЛ. Следующие нежелательные реакции (степень > 3) наблюдались с более высокой частотой в схеме лечения, содержащей бортезомиб, по сравнению с ретроспективным контрольным исследованием, в котором схема лечения была дана отдельно: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3% против 0%); кишечная непроходимость (2,1% против 0%); гипоксия (8% против 2%). В этом исследовании не было доступно никакой информации о возможных последствиях или скорости разрешения периферической нейропатии. Более высокие показатели были также отмечены для инфекций с нейтропенией степени > 3 (24% против 19% в блоке 1 и 22% против 11% в блоке 2), повышенным уровнем АЛТ (17% против 8% в блоке 2), гипокалиемия (18% против 6% в блоке 1 и 21% против 12% в блоке 2) и гипонатрией (12% против 5% в блоке 1 и 4% против 0 в блоке 2).

Режим дозирования Лечение должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Мибзо должно осуществляться обученным медицинским персоналом. Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Препарат Мибзо не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба. Концентрация приготовленного раствора препарата Мибзо для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба. Мибзо является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики при обращении с препаратом Мибзо, поскольку он не содержит консерванта. Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию) Монотерапия Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Мибзо. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Мибзо. Между введением последовательных доз препарата Мибзо должно пройти не менее 72 ч. Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Мибзо. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Мибзо следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Мибзо можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии препаратом Мибзо, продолжение терапии возможно только в случае, если преимущества лечения значительно превосходят потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении связанной с применением препарата Мибзо нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Мибзо можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии* — Изменение дозы и режим введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции — Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренновыраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** — Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить схему введения препарата Мибзо до 1.3 мг/м2 один раз в неделю. 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** — Приостановить применение препарата Мибзо до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Мибзо до 0.7 мг/м2 4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство) — Прекратить применение препарата Мибзо * - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных средств. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Мибзо в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Мибзо. Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая дозировка препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Мибзо. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах препарат Бортеро применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах препарат Мибзо применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Мибзо. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном Бортеро 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Мибзо (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — день 4 — день 8 — день 11 — период отдыха — день 22 — день 25 — день 29 — день 32 — период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — -- — период отдыха — -- — -- — -- — -- — период отдыха Мибзо 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя — 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 Мибзо (1.3 мг/м2) — день 1 — -- — -- — -- — день 8 — период отдыха — день 22 — день 29 — период отдыха Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2) — день 1 — день 2 — день 3 — день 4 — -- — период отдыха — -- — -- — период отдыха Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: • Содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл • Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл • Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортеро в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в течение цикла: Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле — В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% Содержание тромбоцитов 30000/мкл или АСН 750/мкл в день введения препарата Мибзо (кроме 1 дня) — Отложить введение препарата Мибзо Если в цикле лечения препаратом Мибзо отложено несколько доз (≥ 3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ≥ 2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю) — Доза препарата Мибзо должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Негематологическая токсичность ≥ 3 степени — Применение препарата Мибзо отклады-вают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходно-го уровня. После этого лечение препара-том Мибзо можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При разви-тии нейропатической боли и/или перифе-рической нейропатии, связанной с приме-нением препарата Мибзо, введение оче-редной дозы откладывают и/или корректи-руют дозу, как описано в таблице 1 Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Мибзо. Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии. Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Мибзо у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Циклы 1-4 М + Дкс — Неделя — 1 — 2 — 3 М (1.3 мг/м2) — день 1, 4 — день 8, 11 — период отдыха Дкс 40 мг — день 1, 2, 3, 4 — день 8, 9, 10, 11 — - М = Мибзо; Дкс = дексаметазон Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации Коррекцию дозы препарата Мибзо необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии. В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Мибзо в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению. Рекомендуемая схема дозирования препарата Мибзо для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VсR-CAP) Рекомендуемая доза препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Мибзо, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Мибзо путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения препаратом Мибзо. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой До начала нового цикла терапии: • Количество тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл • Количество тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки • Гемоглобин ≥8 г/дл • Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня. Лечение препаратом Мибзо следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Мибзо (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени (см. также раздел «Особые указания»). Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5.Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Токсичность — Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени более 7 дней, количество тромбоцитов <10000 клеток/мкл — Отложить применение препарата Мибзо до 2-х недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл. Если после приостановки применения препарата Мибзо токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Мибзо. Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл, то прием препарата Мибзо может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). Если количество тромбоцитов <25000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Мибзо (отличный от 1-го дня каждого цикла) — Необходимо отложить лечение препаратом Мибзо. Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Мибзо — Терапию препаратом Мибзо следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Мибзо может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Мибзо, дозу препарата корректируют в соответствии с таблицей 1. Кроме того, если препарат Мибзо применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Отдельные группы пациентов Применение у пожилых пациентов Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.. Исследований по использованию препарата Мибзо у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют. У пациентов в возрасте ≥75 лет с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой лечения переносились хуже. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек фармакоки-нетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1.73 м2); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1.73 м2). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Мибзо следует вводить после процедуры диализа. Пациенты с нарушением функции печени У больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции начальной дозы не требуется. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Мибзо, соответствующей 0.7 мг/м2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2 или снижения дозы до 0.5 мг/м2 в зависимости от переносимости пациентом препарата. Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Мибзо у пациентов с нарушением функции печени Степень нарушения функции печени* — Уровень билирубина — Уровни СГОТ (АСТ) — Модификация начальной дозы Легкая — < 1.0 × ВПН — > ВПН — Нет > 1.0-1.5 × ВПН — Любые — Нет Средняя — > 1.5-3 × ВПН — Любые — Уменьшить дозу препарата Мибзо до 0.7 мг/м2 в первом цикле. Рассмотреть увеличение дозы до 1.0 мг/м2 или дальнейшее снижение дозы до 0.5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости терапии. Тяжелая — > 3 × ВПН — Любые СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВПН = верхний предел нормальных значений * Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый) Педиатрические пациенты Эффективность и безопасность применения препарата Мибзо у детей и подростков 18 лет не установлена. Метод и путь введения Приготовление раствора и введение препарата Внутривенное введение Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 3.5 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. Приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Подкожное введенение Каждый флакон препарата Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг, объемом 10 мл должен быть растворен 1.4 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый миллилитр раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. При подкожном введении приготовленный раствор препарата Мибзо, 3.5 мг, вводится подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку (справа или слева), под углом 45-90°. Область инъекции при последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной реакции после подкожного введения препарата Мибзо, рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее концентрированного раствора препарата Мибзо (препарат Мибзо 3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата Мибзо. Интервал между последовательными введениями препарата Мибзо должен составлять не менее 72 часов. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Рекомендовано обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата • острые диффузные инфильтративные заболевания легких • поражения перикарда • беременность и период лактации • детский и подростковый возраст до 18 лет При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными средствами до начала терапии следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Побочные реакции, перечисленные ниже были оценены, как имеющие по крайней мере возможную причинно-следственную связь с применением бортезомиба. Побочные реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена). Очень часто: - тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* - снижение аппетита - нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* - тошнота и рвота*, понос*, запор - скелетно-мышечная боль* - гипертермия*, усталость, астения Часто: - герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые инфекции* - лейкопения*, лимфопения* - обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментативные нарушения - расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна* - двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль - отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* - вертиго* - гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* - одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель* - желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (включая желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм - нарушения печеночных ферментов* - сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи - мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость - нарушения со стороны почек* - отеки (включая периферические), озноб, боль*, недомогание* - снижение веса Нечасто: - инфекции*, батериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов* - панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# - ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность* - синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, нарушение секреции антидиуретического гормона - синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости - ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, замешательство*, беспокойство - тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (за исключением деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия - кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз - дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе* - сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (включая аритмию предсердий), сердечная недостаточность (включая левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (включая перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия - острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* - эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция - панкреатит (включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (включая кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (включая вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства, синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез - гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз - многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей*, нарушение пигментации - мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести - острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия - вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция - общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* - гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С-реактивного белка - падение, контузия Редко: - менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Epstein-Barr, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости - злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение тромбоцитарного звена, тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация - анафилактический шок, амилоидоз, реакция, опосредованная иммунным комплексом типа III - гипотиреоидизм - гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя - суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо - кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (включая субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство, двигательная дисфункция, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония - поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)* - ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха - трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок), аритмии типа Torsade de pointes, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла - периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность - дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей - острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии - печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь - реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи, эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей - рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста - раздражение мочевого пузыря - тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы - аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз - смерть (включая внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела - не соответствующие норме анализ газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи - трансфузионная реакция, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль, связанная с процедурой введения, радиационное поражение - активация макрофагов * Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Описание отдельных побочных реакций - реактивация опоясывающего герпеса - периферическая нейропатия при комбинированных режимах терапии (периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалась у больных острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом. Лечение: специфический антидот к препарату Мибзо неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Лечение препаратом Мибзо следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. При применении препарата Мибзо в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Мибзо следует изучить инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Интратекальное введение ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА МИБЗО ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Препарат Мибзо не должен вводиться интратекально. Препарат Мибзо, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для внутривенного и подкожного введения. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или одновременно иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой дозы препарата Мибзо. Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение препарата Мибзо в случае подтверждения диагноза ПМЛ. Периферическая нейропатия Применение бортезомиба вызывает периферическую нейропатию, которая бывает преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле. У пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость. У пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения препарата или переход на подкожное введение препарата. Нейропатия разрешалась поддерживающим лечением или другими видами терапии. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Мибзо с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов, вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее снижение дозы или прекращение лечения. При развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии. Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии этих нежелательных эффектов ограничены. Судороги Были получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение препаратом Мибзо обычно ассоциировано с ортостатичес-кой/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии бортезомибом (при внутривенном введении), до терапии препаратом Мибзо не наблюдалось симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные состояния. Нет четкой связи между ортостатической/постуральной гипотензией и болюсной инфузией препарата Мибзо. Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/ постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных лекарственных средств, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при появлении головокружения, бреда или обмороков. Сердечная недостаточность Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца. Исследования электрокардиограммы Зарегистрированы отдельные случаи удлинения интервала QT, причинно-следственная связи не установлена. Нарушения функции почек У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек. Нарушения функции печени Бортезомиб метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со сниженной дозой препарата Мибзо, и проводить тщательное наблюдение на предмет возникновения токсичности. Реакции со стороны функции печени Были отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат Мибзо совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы при отмене препарата Мибзо. Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению ритуксимаба. Пульмонологические заболевания В редких случаях, при применении бортезомиба, наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые могут появиться после лечения препаратом Мибзо. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Прежде чем продолжить терапию препаратом Мибзо необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. Не рекомендуется схема терапии бортезомибом и даунорубицином с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу). Гематологическая токсичность Лечение препаратом Мибзо очень часто связано с реакциями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Есть данные, что у пациентов с рецидивом множественной миеломы, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном, одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Случаев кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Среднее измеримое значение максимального снижения уровня тромбоцитов составляло примерно 40% от исходного уровня. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с лечением ботезомибом. Количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Мибзо. Терапия препаратом Мибзо должна быть отложена, если количество тромбоцитов составляет < 25000/мкл или когда количество тромбоцитов составляет ≤ 30000/мкл при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, и повторно начата со сниженной дозой после восстановления количества тромбоцитов. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск, особенно при наличии тромбоцитопении от умеренной до тяжелой степени тяжести и факторов риска кровотечений. Поэтому, в ходе лечения препаратом Мибзо, необходимо проводить регулярный контроль общего анализа крови с подсчетом форменных элементов, включая подсчет количества тромбоцитов. У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. Так как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта При применении препарата Мибзо очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим, следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами. Реактивация вируса Herpes zoster Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Мибзо. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Мибзо с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Синдром лизиса опухоли Так как препарат Мибзо является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель злокачественных клеток, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и применение соответствующих мер предосторожности. Сопутствующие лекарственные средства Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства. Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции Были отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций. Синдром обратимой задней энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) Имеются сообщения о развитии PRES у пациентов, получающих Мибзо. PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации структуры головного мозга, желательно – МРТ (магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES, следует прекратить лечение препаратом Мибзо. Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Беременность Клинические данные для бортезомиба в отношении воздействия во время беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба не исследовался. Бортезомиб не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого лекарственного средства, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Талидомид является известным тератогенным активным веществом человека, которое вызывает серьезные врожденные дефекты, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан во время беременности и у женщин детородного возраста, если не выполнены все условия программы профилактики талидомидной беременности. Пациентки, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны придерживаться программы профилактики беременности талидомида. Для получения дополнительной информации см. Общую характеристику талидомида. Грудное вскармливание Неизвестно, способен ли бортезомиб проникать в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить во время лечения бортезомибом. Фертильность Исследования фертильности с бортезомибом не проводились. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Мибзо утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В инструкции не указано.

Мибзо проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при внутривенном введении) не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять препарат Мибзо вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым. Были зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии у пациентов, принимавших пероральные гипогликемические препараты. При применении препарата Мибзо у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С. Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе или шприце при температуре не выше 25 С не более 8 часов. Хранить в недоступном для детей месте!