Фармакокинетика
Абсорбция
Телмисартан быстро всасывается, абсорбировавшееся количество варьирует. Средняя абсолютная биодоступность телмисартана составляет приблизительно 50%.
При приеме телмисартана одновременно с пищей снижение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Спустя 3 часа после приема концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от приема пищи.
Линейность/нелинейность
Незначительное снижение AUC не приводит к снижению терапевтической эффективности.
Линейная зависимость между дозами и уровнями в плазме отсутствует. Cмакс. и, в меньшей степени, AUC непропорционально увеличиваются при дозах выше 40 мг.
Распределение
Связь с белками плазмы более 99,5 %, в основном с альбумином и альфа-1-кислым эфиром гликопротеина. Средний кажущийся равновесный объем распределения составляет приблизительно 500 л.
Биотрансформация
Телмисартан метаболизируется путем конъюгирования исходного вещества с глюкуронидом. Фармакологическая активность конъюгата не обнаружена.
Выведение
Телмисартан обладает биэкспоненциальным характером фармакокинетики с терминальным периодом полувыведения >20 часов. Cmax и – в меньшей степени – AUC увеличиваются непропорционально с дозой. Клинически значимая кумуляция телмисартана не обнаружена. Концентрации телмисартана в плазме у женщин были выше, чем мужчин, однако это не оказывало значимого влияния на его эффективность.
После перорального (и внутривенного) приема телмисартан почти полностью выводится через кишечник в неизмененном виде. Общая экскреция с мочой составляет менее 1 % от дозы. Общий плазменный клиренс высокий (приблизительно 1000 мл/мин) по сравнению с «печеночным» кровотоком (приблизительно 1500 мл/мин).
Особые группы пациентов
Пациенты детского возраста
Фармакокинетика двух введений телмисартана оценивалась у пациентов с гипертензией (n = 57) в возрасте от 6 до 18 лет после приема телмисартана в дозах 1 мг/кг или 2 мг/кг в течение четырехнедельного периода лечения. Результаты исследования подтвердили, что показатели фармакокинетики телмисартана у детей в возрасте младше 12 лет соответствуют таковым у взрослых и, в частности, был подтвержден нелинейный характер Cmax.
Пол
Наблюдались различия в концентрациях в плазме, при этом Смакс. и AUC у женщин были приблизительно в 2 и 3 раза выше по сравнению с мужчинами соответственно.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста и лиц моложе 65 лет не изменяется.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек наблюдалось удвоение концентрации в плазме. У лиц с почечной недостаточностью телмисартан больше связывается с белками плазмы и не выводится при диализе. При почечной недостаточности период полувыведения не изменяется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается до 100%. Период полувыведения при печеночной недостаточности не изменяется.
Фармакодинамика
Телмисартан эффективен при пероральном приеме и является специфическим (селективным) блокатором рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Телмисартан вытесняет ангиотензин II с высокой афинностью к рецепторам субтипа AT1, отвечающими за известное действие ангиотензина II. Телмисартан не проявляет частичной агонистической активности в отношении AT1 рецептора. Телмисартан селективно связывается с AT1-рецепторами. Связь носит длительный характер. Телмисартан не проявляет афинности к другим рецепторам, в том числе к AT2 рецептору и другим, менее изученным AT рецепторам.
Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены.
Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме, не блокирует ренин в плазме человека и ионные каналы.
Телмисартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (киназа II), который разрушает брадикинин. Поэтому нет усиления побочных эффектов, связанных с действием брадикинина.
У человека доза телмисартана 80 мг почти полностью ингибирует повышение артериального давления (АД), вызванное ангиотензином II. Ингибиторный эффект поддерживается в течение 24 часов и определяется до 48 часов.
Клиническая эффективность и безопасность
Лечение гипертонической болезни
После приема первой дозы телмисартана гипотензивная активность проявляется в течение 3 часа. Максимальное снижение АД постепенно достигается через 4-8 недель после начала лечения и поддерживается в течение всего периода лечения.
Гипотензивное действие продолжается в течение 24 часов после приема препарата, включая 4 часа перед приемом очередной дозы, что подтверждают амбулаторные измерения АД, а также устойчивые (выше 80 %) соотношения минимальной и максимальной концентраций препарата после приема 40 и 80 мг препарата Микардис® в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Существует выраженная тенденция зависимости дозы от времени восстановления исходного систолического артериального давления (САД). В этом отношении данные о диастолическом артериальном давлении (ДАД) противоречивы.
У пациентов с гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без изменения частоты сердечных сокращений. Вклад мочегонного и натрийуретического эффекта лекарственного средства в его гипотензивную активность еще предстоит определить. Антигипертензивное действие телмисартана сравнивалось с представителями других классов гипотензивных препаратов, такими как: амлодипин, атенолол, эналаприл, гидрохлоротиазид, лизиноприл.
В случае резкого прекращения приема телмисартана АД постепенно возвращается к значениям до лечения в течение нескольких дней без признаков быстрого возобновления артериальной гипертензии (нет синдрома «рикошета»).
В многоцентровых международных клинических исследованиях было доказано, что случаев сухого кашля у пациентов, принимавших телмисартан, было значительно меньше, чем у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАКФ).
Профилактика сердечно-сосудистых явлений
В исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) -текущее исследование телмисартана в качестве монотерапии и в комбинации с рамиприлом) было проведено сравнение действия телмисартана, рамиприла и комбинации телмисартана и рамиприла на сердечно-сосудистые явления у пациентов в возрасте 55 лет и старше с ишемической болезнью сердца, инсультом, транзиторной ишемической атакой, заболеванием периферических артерий или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающихся повреждением органов-мишеней (например, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка, макро- или микроальбуминурией) в анамнезе, которые представляют собой популяцию с риском сердечно-сосудистых явлений.
Телмисартан демонстрировал эффект, аналогичный рамиприлу, по отношению к снижению первичной комбинированной конечной точке: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта, нефатального инсульта или госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности. Частота первичной конечной точки была аналогична в группах телмисартанаи рамиприла. Отношение рисков для телмисартана по сравнению с рамиприлом составляло 1,01. Частота смертности от всех причин составляла 11,6% и 11,8% среди пациентов, получавших телмисартан и рамиприл соответственно.
Была обнаружена аналогичная эффективность телмисартана и рамиприла по отношению к заранее заданной вторичной конечной точки: сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта, основному конечному показателю в эталонном исследовании HOPE (исследование по оценке профилактики кардиологических явлений), в котором исследовали эффект рамиприла по сравнению с плацебо.
В исследовании TRANSCEND рандомизировали пациентов с непереносимостью ACE-I пациентов с прочими критериями включения, аналогичными исследованию ONTARGET, в группы, получавшие 80 мг телмисартана (n = 2954) или плацебо (n = 2972) в добавление к стандартному лечению. Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 4 года 8 месяцев. Статистически значимых различий в частоте первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефального инсульта или госпитализации из-за застойной сердечной недостаточности) не обнаружено. Получены доказательства положительного влияния телмисартана по сравнению с плацебо на заранее заданную вторичную конечную точку (сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт). Отсутствовали доказательства положительного влияния на показатель смертности от сердечно-сосудистых явлений.
Кашель и отек Квинке регистрировались у пациентов, принимавших телмисартан, менее часто, чем у пациентов, получавших рамиприл, тогда как гипотензия чаще регистрировалась при приеме телмисартана.
Применение телмисартана в комбинации с рамиприлом не обеспечивает дополнительного благоприятного эффекта по сравнению с применением рамиприла или телмисартана по отдельности. Показатели смертности от сердечно-сосудистых явлений и от всех причин были численно выше при комбинированном лечении. Кроме того, в группе, получавшей комбинированное лечение, отмечались значительно повышенная частота гиперкалиемии, почечной недостаточности, гипотензии и обмороков. Поэтому применение комбинации телмисартана и рамиприла в этой группе пациентов не рекомендуется.
В исследовании PRoFESS (Схема эффективной профилактики второго инсульта) у пациентов в возрасте 50 лет и старше, недавно перенесших инсульт, отмечена повышенная частота сепсиса в группе телмисартана по сравнению с плацебо - 0,70% по сравнению с 0,49%; частота случаев сепсиса со смертельным исходом была повышена у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (0,16%). Наблюдаемая повышенная частота сепсиса, ассоциированная с использованием телмисартана, может быть случайным явлением или может быть связана с механизмом, неизвестным в настоящее время.
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET и VA NEPHRON-D (исследование нефропатии при сахарном диабете, проводимое комитетом по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АКФ с блокатором рецептора ангиотензина II.
Исследование ONTARGET выполняли с участием пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождавшимся признаками поражения органов-мишеней, в анамнезе. Более подробную информацию смотрите выше под заголовком «Профилактика сердечно-сосудистых явлений».
Исследование VA NEPHRON-D выполняли с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования продемонстрировали отсутствие значимого благоприятного воздействия на почечные и/или сердечно-сосудистые явления и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая их аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно использовать у пациентов с диабетической нефропатией.
Целью исследования ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2-го типа с использованием конечных показателей, имеющих отношение к сердечно-сосудистым заболеваниям и заболеваниям почек) было определение преимущества добавления алискирена к стандартной терапии с использованием ингибитора АКФ или блокатора рецептора ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Частота смерти от сердечно-сосудистых явлений и инсульта была численно повышена в группе алискирена по сравнению с группой плацебо, и исследуемые нежелательные и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и дисфункция почек) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Микардис® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Снижение артериального давления под влиянием двух доз телмисартана оценивали у 76 пациентов с гипертензией и избыточным весом в возрасте от 6 до < 18 лет (масса тела ≥ 20 кг и ≤ 120 кг, в среднем 74,6 кг) после приема 1 мг/кг (n = 29) или 2 мг/кг телмисартана (n = 31) в течение четырехнедельного периода лечения. При включении в исследование наличие вторичной гипертензии не изучалось. У некоторых пациентов применяемые дозы были выше рекомендованных доз при лечении гипертензии у взрослых и достигали суточной дозы, сопоставимой с 160 мг, которая была изучена у взрослых. После коррекции на возрастные эффекты среднее изменение САД по сравнению с исходным уровнем (основная цель) составляло –14,5 (1,7) мм рт. ст. в группе 2 мг/кг телмисартана, –9,7 (1,7) мм рт. ст. в группе 1 мг/кг телмисартана и 6,0 (2,4) в группе плацебо. Скорректированные изменения диастолического АД по сравнению с исходным уровнем составили –8,4 (1,5) мм рт. ст., –4,5 (1,6) мм рт. ст. и 3,5 (2,1) мм рт. ст. соответственно. Изменение АД зависело от дозы препарата. Данные о безопасности, полученные в этом исследовании у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, как правило, были аналогичны данным, полученным у взрослых. Безопасность долгосрочного лечения с применением телмисартана у детей и подростков не оценивали.
Увеличение количества эозинофилов, зарегистрированное в этой группе пациентов, не отмечалось у взрослых. Его клиническое значение и значимость неизвестны.
Эти клинические данные не позволяют сделать заключение об эффективности и безопасности телмисартана у детей с гипертензией.
