Митикайд® капсулы 25 мг

Одна капсула содержит активное вещество - мидостаурина 25 мг. вспомогательные вещества: макроглицерола гидроксистеарат/полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло, макрогол 400/полиэтиленгликоль 400, этанол безводный/дегидратированный спирт, Моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, α-токоферол/витамин Е. оболочки капсулы: желатин, глицерол 85%, титана диоксид (Е171, CI 77891), железа оксид желтый (Е172, CI 77492), железа оксид красный (Е172, CI 77491), вода очищенная. Состав чернил красных: кармин красный (Е120, CI 75470), гипромеллоза 2910, пропиленгликоль. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Капсулы. Мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-оранжевого цвета, с надписью «PKC NVR» красного цвета. Содержимое капсулы: раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от желтого до зеленовато-желтого или до очень темно-желтого, или до очень темно-зеленовато-желтого цвета.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Препарат показан в сочетании со стандартной индукционной и консолидирующей химиотерапией с последующей поддерживающей терапией одним препаратом у взрослых с впервые диагностированным острым миелолейкозом (ОМЛ) при наличии мутации FLT3. Распространенный системный мастоцитоз (распространенный СМ) Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов с распространенным системным мастоцитозом (распространенный СМ).

Механизм действия Мидостаурин ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы, включая FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 и протеинкиназу C. Он обладает высоким сродством к FLT3 (Kd 11 нМ) и одинаково активен в отношении ITD- и TKD-мутантных рецепторов FLT3. Мидостаурин ингибирует передачу сигналов рецептора FLT3 и индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы FLT3 ITD или TKD или сверхэкспрессирующие рецепторы дикого типа. Мидостаурин ингибирует как дикий тип, так и мутантную киназу KIT D816V, что приводит к вмешательству в аномальный сигнальный путь KIT и ингибирует пролиферацию и выживаемость тучных клеток, а также высвобождение гистамина. • Клиническая эффективность Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) Эффективность и безопасность препарата Митикайд в сочетании со стандартной химиотерапией по сравнению с плацебо плюс стандартная химиотерапия и в качестве последующей поддерживающей монотерапии исследовали у 717 пациентов (в возрасте от 18 до 60 лет) в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы. Пациенты с впервые диагностированным ОМЛ с мутацией FLT3, как было установлено в ходе клинического исследования, были рандомизированы (1 : 1) для приема мидостаурина по 50 мг два раза в сутки (n = 360) или плацебо (n = 357) последовательно в сочетании со стандартной индукцией даунорубицином (60 мг/м2 ежедневно в дни 1–3)/цитарабином (200 мг/м2 ежедневно в дни 1–7) и консолидацией высокими дозами цитарабина (3 г/м2 каждые 12 часов в дни 1, 3, 5). Терапия препаратом Митикайд или плацебо в качестве поддерживающей монотерапии продолжалось в соответствии с первоначальным назначением в течение до 12 дополнительных циклов (28 дней/цикл). Пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТСК), не получали дальнейшего лечения исследуемыми препаратами. Две группы лечения в целом были сбалансированы по исходным демографическим характеристикам заболевания. Общая частота ТСК составила 59,4 % (214/360) пациентов в группе препарата Митикайд плюс стандартная химиотерапия по сравнению с 55,2 % (197/357) в группе плацебо плюс стандартная химиотерапия. В исследовании было отмечено статистически значимое улучшение первичной конечной точки, общей выживаемости (ОВ) со снижением риска смерти на 23 % при использовании препарата Митикайд в сочетании со стандартной химиотерапией по сравнению с плацебо плюс стандартная химиотерапия и медианой выживаемости: 74,7 и 25,6 месяца соответственно (см. таблицу 10). Ключевой вторичной конечной точкой была бессобытийная выживаемость (БСВ; событие БСВ определяется как неспособность достичь полной ремиссии (ПР) в течение 60 дней после начала протокольной терапии, или рецидива, или смерти по любой причине). Данные по БСВ включали статистически значимое улучшение при применении препарата Митикайд в сочетании со стандартной химиотерапией по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной химиотерапией (ОР: 0,784 (95 % ДИ, от 0,662 до 0,930) p = 0,0024), а медиана БСВ составила 8,2 месяца и 3,0 месяца соответственно; (см. таблицу 10). Анализ чувствительности как для ОВ, так и для БСВ, цензурированный во время ТСК, также подтвердил клиническое преимущество препарата Митикайд в сочетании со стандартной химиотерапией по сравнению с плацебо. Таблица 10. Эффективность препарата Митикайд при ОМЛ Показатель эффективности — Митикайд n = 360 — Плацебоn = 357 — ОР *(95 % ДИ) — Значение p ¥ Общая выживаемость (ОВ) 1, месяцы (95 % ДИ) — 74,7 (31,5; НО) — 25,6 (18,6; 42,9) — 0,77 (0,63; 0,95) — < 0,0078 % ОВ на основе оценок Каплана — Мейера (95 % ДИ) На момент 12 месяцев — 76 % (72; 81) — 68 % (62; 72) На момент 36 месяцев — 54 % (49; 59) — 47 % (41; 52) На момент 60 месяцев — 51 % (45; 56) — 43 % (38; 49) Бессобытийная выживаемость (БСВ) 2 месяцы Полная ремиссия (ПР) в течение 60 дней после начала лечения (95 % ДИ) — 8,2 (5,4; 10,7) — 3,0 (1,9; 5,9) — 0,78 (0,66; 0,93) — 0,002 1Первичная конечная точка. 2 Ключевая вторичная конечная точка (БСВ; событие БСВ определяется как неспособность достичь полной ремиссии (ПР) в течение 60 дней после начала протокольной терапии, или рецидива, или смерти по любой причине). *Отношение рисков (ОР) оценивалось с использованием регрессионной модели Кокса, стратифицированной в соответствии с фактором мутации FLT3 при рандомизации. ¥Одностороннее значение p, рассчитанное с использованием лог-рангового критерия, стратифицированного в соответствии с фактором мутации FLT3 при рандомизации. aДоля пациентов, остававшихся в живых в указанный момент времени. • Распространенный системный мастоцитоз (РСМ) Эффективность препарата Митикайд у пациентов с агрессивным системным мастоцитозом (АСМ) или тучноклеточным лейкозом (ТКЛ) с ассоциированным гематологическим заболеванием нетучных клеток (СМ-АГЗ) или без него, в целом называемым «распространенным СМ», оценивалась в двух открытых одногрупповых многоцентровых исследованиях (всего 142 пациента). Регистрационное исследование представляло собой многоцентровое одногрупповое исследование Фазы II с участием 116 пациентов с распространенным СМ (исследование CPKC412D2201). Препарат Митикайд назначали перорально по 100 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Из 116 включенных пациентов 89 считались подходящими для оценки ответа и составляли популяцию первичной оценки эффективности (ППОЭ). В ППОЭ включаются только пациенты, имеющие хотя бы один результат C на исходном уровне. Из них у 73 пациентов был АСМ (57 с СМ-АГЗ) и у 16 пациентов — ТКЛ (6 с СМ-АГЗ). Средний возраст в популяции первичной оценки эффективности составил 64 года, причем примерно половина пациентов была старше 65 лет. Примерно одна треть (36 %) ранее получали противоопухолевую терапию по поводу распространенного СМ. Мутация KIT D816V обнаружена у 82 % пациентов. Первичной конечной точкой была частота общего ответа (ЧОО). Частота ответов оценивалась на основе модифицированных критериев Валента и Чесона, а ответы оценивались руководящим комитетом исследования. Вторичные конечные точки включали продолжительность ответа, время до ответа и общую выживаемость. Данные ответа на Митикайд показаны в таблице 11. Медиана времени до ответа составила 0,3 месяца (диапазон: 0,1–3,7 месяца). Медиана продолжительности последующего наблюдения составила 43 месяца. При анализе всей популяции (n = 116) медиана ОВ составляла 29 месяцев (95% ДИ: 20, 38), а оценка вероятности ОВ — 75 % (95 % ДИ: 66, 82) через 12 месяцев и 53 % (43, 61) через 24 месяца. Таблица 11. Эффективность препарата Митикайд при распространенном системном мастоцитозе Популяция первичной оценки эффективности ВсеN = 89 Первичная конечная точка Общий ответ, n (%) (95 % ДИ) — 53 (59,6) (48,6; 69,8) Большой ответ, n (%) — 40 (44,9) Частичный ответ — 13 (14,6) Вторичная конечная точка Медиана длительности ответа, месяцы (95 % ДИ) — 31,4 (10,8; НО) Медиана общей выживаемости, месяцы (95 % ДИ) — 26,8 (17,6; 34,7) % ОВ на основе оценок Каплана — Мейера b (95 % ДИ): 6 месяцев — 89,6 % [81,0; 94,5] 12 месяцев — 70,2 % [59,2; 78,8] 18 месяцев — 59,1 % [47,8; 68,8] 24 месяца — 50,5 % [39,3; 60,7] НО: Не оценено; НД: Не достигнуто aВ ППОЭ (89 пациентов) включаются только пациенты, имеющие хотя бы один результат C на исходном уровне. aДоля пациентов, остававшихся в живых в указанный момент времени. Поддерживающее исследование представляло собой одногрупповое многоцентровое открытое исследование Фазы II с участием 26 пациентов с распространенным СМ (CPKC412A2213). Препарат Митикайд назначали перорально по 100 мг два раза в сутки. У двадцати (76,9 %) пациентов был АСМ (17 [85 %] с СМ-АГЗ), и 6 пациентов (23,1 %) имели ТКЛ (2 [33,3 %] с СМ-АГЗ). Средний возраст составил 64,5 года, причем половина пациентов была старше 65 лет. Первичной конечной точкой была оценка ЧОО по критериям Валента в течение первых двух циклов лечения. 19 пациентов [73,1 %; 95 % ДИ = (52,2, 88,4)] достигли ответа в течение первых двух циклов лечения (13 ОО; 6 ЧО). Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 73 месяца, а медиана продолжительности ответа не была достигнута. Медиана общей выживаемости составила 40,0 месяца (пациенты наблюдались только в течение одного года после прекращения лечения для определения выживаемости).

Лечение препаратом Митикайд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Режим дозирования Дозировки препарата при ОМЛ Стандартная дозировка Рекомендуемая доза препарата Митикайд составляет 50 мг два раза в сутки (см. таблицу 5). Начало терапии Препарат Митикайд вводят с 8-го по 21-й день курсов индукционной и консолидирующей химиотерапии. Поддерживающая терапия В последующем препарат Митикайд вводят два раза в день в качестве поддерживающей монотерапии в течение 12 месяцев. Таблица 5. Дозировки препарата при ОМЛ Индукционная химиотерапия(от 1 до 2 курсов, 21 день на курс) — Консолидирующая терапия(до 4 курсов, 21 день на курс) — Поддерживающая монотерапия(до 12 курсов, 28 дней на курс) Применение мидостаурина — С 8 по 21 день,50 мг дважды в сутки — С 8 по 21 день,50 мг дважды в сутки — С 1-го по 28-й день,50 мг дважды в сутки Изменение дозы из-за побочных эффектов/взаимодействий Рекомендации по изменению дозы препарата Митикайд у пациентов с ОМЛ представлены в таблице 6. Таблица 6. Рекомендации по прерыванию, снижению дозы и отмене препарата Митикайд у пациентов с ОМЛ Критерии — Режим дозирования препарата Митикайд Во время поддерживающей терапии: Нейтропения 4-й степени (АЧН < 0,5 x 109/л) — Прерывание приема препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥ 1,0 x 109/л, затем возобновление приема в дозе 50 мг два раза в сутки. Если нейтропения (АЧН < 1,0 × 109/л) сохраняется > 2 недель и есть подозрение, что она связана с приемом препарата Митикайд, прекращение приема препарата Митикайд. АЧН = абсолютное число нейтрофилов. • Дозировка препарата при распространенном СМ Стандартная дозировка Рекомендуемая начальная доза препарата Митикайд составляет 100 мг два раза в день. Продолжительность лечения Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо до возникновения неприемлемых токсических явлений. Изменение дозы из-за побочных эффектов/взаимодействий Рекомендации по изменению дозы препарата Митикайд у пациентов с распространенным СМ представлены в таблице 7. Таблица 7. Рекомендации по прерыванию, снижению дозы и отмене препарата Митикайд у пациентов с распространенным СМ Критерии — Режим дозирования препарата Митикайд АЧН < 1,0 × 109/л у пациентов, у которых исходно не было тяжелой нейтропении — Прерывание приема препарата Митикайд до тех пор, пока АЧН не достигнет ≥ 1,5 x 109/л, затем возобновление приема в дозе 50 мг два раза в сутки. При хорошей переносимости постепенно увеличить дозу до 100 мг два раза в сутки. Если нейтропения (АЧН < 1,0 × 109/л) сохраняется и есть подозрение, что она связана с приемом препарата Митикайд, прекращение приема. Тошнота и/или рвота степени 3/4, несмотря на оптимальную противорвотную терапию — Прерывание приема препарата Митикайд на 3 дня (6 доз), затем возобновление приема по 50 мг два раза в сутки и при хорошей переносимости постепенное увеличение дозы до 100 мг два раза в сутки. АЧН = абсолютное число нейтрофилов. Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (СТСАЕ); 1-я степень = легкая, 2-я степень = умеренная, 3-я степень = тяжелая, 4-я степень = опасная для жизни. Метод и путь введения Препарат Митикайд следует принимать внутрь два раза в сутки примерно с 12-часовыми интервалами. Рекомендуется принимать препарат Митикайд с пищей для профилактики тошноты. Профилактические противорвотные средства следует назначать в соответствии с местной медицинской практикой с учетом переносимости пациентом. Капсулы препарата Митикайд проглатывают целиком, запивая стаканом воды. Не следует открывать капсулы, измельчать или жевать. Длительность лечения Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо до возникновения неприемлемых токсических явлений. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы не следует принимать пропущенную дозу, пациенту следует подождать и принять следующую запланированную дозу в назначенное время. Если во время лечения возникает рвота, пациенту не следует принимать дополнительную дозу перед приемом следующей запланированной дозы. Особые группы пациентов Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по классификации Чайлда — Пью) не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией заболевания почек нет. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Дети и подростки Безопасность и эффективность препарата Митикайд у детей (от 0 до 18 лет) не установлена. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Очень часто - катетер-ассоциированная инфекция - снижение уровня гемоглобина3 - сниженное абсолютное число нейтрофилов3 - фебрильная нетропения - петехии - лимфопения2 - увеличение активированного частичного тромбопластиновго времени - гиперчувствительность - гипокалиемия3 - гипергликемия2 - гипернатриемия - бессонница - удлиненная электрокардиограмма QT3 - гипотензия - носовое кровотечение - боли в гортани - пнемонит3 - одышка - тошнота - рвота - диарея - запор - стоматит - боль в эпигастрии - геморрой - повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)4 - повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)4 - эксфолиативный дерматит - гипергидроз - боль в спине - артралгия - пирексия - инфекция в мочевыводящих путей - инфекция верхних дыхательных путей - снижение абсолютного числа лимфоцитов1 - снижение абсолютного числа нейтрофилов1 - повышение уровня глюкозы *1 - головная боль - головокружение - кашель - плевральный выпот - носовое кровотечение - повышение активности липазы - повышение активности амилазы - повышение общего билирубина1 - периферический отек - утомляемость Часто - инфекция верхних дыхательных путей - гиперкальциемия3 - гиперурикемия - обморок - отек век - синусовая тахикардия - артериальная гипертензия - выпот в полость перикарда - плевральный выпот - назофарингит - острый респираторный дистресс-синдром -дискомфорт в аноректальной области - дискомфорт в животе - сухость кожи - кератит - боль в костях - боль в конечностях - боль в шее - катетер-ассоциированный тромбоз - пневмония - сепсис - бронхит - простой герпес губ - цистит - синусит - рожистое воспаление - опоясывающий герпес - гиперчувствительность - увеличение массы тела - нарушение внимания - тремор - вертиго - гипотензия - гематома - боль в ротоглотке - интерстициальное заболевание легких2 - диспепсия - желудочно-кишечное кровотечение - астения - озноб - отек - ушибы - падение Нечасто - сепсис при нейтропении - анафилактический шок - пневмонит2 Неизвестно - интерстициальное заболевание легких* - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)* 1Для исследовательских центров в Северной Америке для 13 заранее определенных нежелательных явлений были собраны явления всех степеней. Для всех других нежелательных явлений были собраны только явления степени 3 и 4. Таким образом, НЯ всех степеней суммируются только для пациентов в исследовательских центрах за пределами Северной Америки, тогда как явления степени 3 и 4 суммируются для пациентов во всех исследовательских центрах. 2Более высокая частота при использовании препарата Ридапт наблюдалась на этапе поддерживающей терапии. 3 Эти НЛР наблюдались во время клинического исследования ОМЛ и были включены после выявления в постмаркетинговом периоде. 4Частота на основе лабораторных показателей. * Эти НЛР были выявлены на основе постмаркетингового опыта применения препарата Ридапт на основе спонтанных сообщений о случаях и случаев из литературных источников. Частота «неизвестна» означает, что «частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных». При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщения о случаях передозировки у человека ограничены. Однократные дозы до 600 мг назначали пациентам с приемлемой острой переносимостью. Во всех случаях передозировки необходимо предпринять общие поддерживающие меры.

Нейтропения/инфекции Нейтропения наблюдалась у пациентов, получавших препарат Митикайд в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией. Тяжелая нейтропения (АЧН < 0,5 × 109/л) обычно была обратимой при отмене приема препарата Митикайд до восстановления или прекращения приема препарата в исследованиях распространенного СМ. У пациентов, у которых развивается необъяснимая тяжелая нейтропения, лечение препаратом Митикайд следует прервать, как рекомендовано в таблицах 6 и 7. Применение препарата Митикайд следует прекратить у пациентов, у которых развивается рецидивирующая или длительная тяжелая нейтропения, предположительно связанная с приемом препарата Митикайд. Любая активная серьезная инфекция должна быть взята под контроль до начала монотерапии препаратом Митикайд. Нарушение функции сердца У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний препарат Митикайд следует применять с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациента (перед началом лечения и в ходе терапии). В исследованиях распространенного СМ с применением препарата Митикайд отмечались случаи нарушения сердечной функции, такие как застойная сердечная недостаточность (ЗСН), некоторые из которых были фатальными. Причинно-следственную связь с мидостаурином в этих случаях установить не удалось. Легочная токсичность Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов со стороны легких, указывающих на ИБЛ или пневмонит, и препарат Митикайд следует отменить у пациентов, у которых наблюдаются симптомы со стороны легких, указывающие на ИБЛ или пневмонит без инфекционной этиологии, которые имеют степень ≥ 3 (CTCAE). Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) и пневмонит, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших Митикайд в виде монотерапии или в сочетании с химиотерапией. Однако причинно-следственную связь с мидостаурином в этих случаях установить не удалось. Мониторинг во время лечения препаратом Митикайд Следует предусмотреть оценку интервала QT с помощью ЭКГ, если препарат Митикайд принимается одновременно с лекарственными препаратами, которые могут удлинять интервал QT. Дети Безопасность и эффективность препарата Митикайд у детей (от 0 до 18 лет) не установлена. Пролонгированная фаза гематологического восстановления (например, длительная тяжелая нейтропения и/или тромбоцитопения) наблюдалась у пациентов детского возраста в исследовании Фазы II после применения комбинации препарата Митикайд с интенсивной комбинированной химиотерапией против ОМЛ, включающей антрациклины, флударабин и цитарабин. Препарат Митикайд содержит макроголглицерина гидроксистеарат, который может вызвать дискомфорт в желудке и диарею. Доза препарата Митикайд 100 мг содержит примерно 14 % этанола по объему, что эквивалентно количеству 333 мг алкоголя. Это эквивалентно 8,4 мл пива или 3,5 мл вина. Риск для здоровья существует, среди прочего, у алкоголиков, эпилептиков, пациентов с заболеваниями печени, беременных и/или кормящих женщин. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин и мужчин Сексуально активным женщинам детородного возраста следует пройти тест на беременность в течение 7 дней перед началом лечения препаратом Митикайд. Женщины детородного возраста также должны быть проинформированы о том, что в исследованиях на животных Митикайд оказывал вредное воздействие на плод. Сексуально активным женщинам детородного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят менее чем к 1 % случаев наступления беременности) при применении препарата Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Митикайд. Если используются гормональные контрацептивы, кроме пероральной комбинации этинилэстрадиола и левоноргестрела, следует также использовать барьерный метод контрацепции. Сексуально активные мужчины репродуктивного потенциала должны использовать презервативы во время полового акта с женщинами репродуктивного потенциала или беременными женщинами во время приема препарата Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Митикайд, чтобы избежать зачатия или вреда для эмбриона. Беременность Не следует применять Митикайд во время беременности, если для этого нет явной необходимости. Митикайд может вызывать повреждения плода при применении у беременных женщин. Отсутствуют адекватные и строго контролируемые исследования среди беременных женщин. Исследования токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие на крысах и кроликах показали, что мидостаурин вызывает фетотоксичность. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли мидостаурин или его активные метаболиты в грудное молоко человека. Данных о влиянии препарата Митикайд на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. Исследования на животных показали, что мидостаурин и его активные метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей в результате применения препарата Митикайд матерью, кормящие матери должны быть проинформированы о потенциальных рисках для ребенка, а грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения препаратом Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения. Фертильность Согласно результатам исследований на животных Митикайд может нарушать фертильность у человека. В настоящее время неизвестно, является ли это влияние на фертильность обратимым. Исследование фертильности животных и раннего эмбрионального развития показало негативное влияние на фертильность самцов и самок крыс, а также на раннее эмбриональное развитие. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Митикайд практически не влияет на способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.

В инструкции не указано.

Фармакокинетические взаимодействия Препарат Митикайд подвергается экстенсивному метаболизму в печени, в основном за счет ферментов CYP3A4, которые либо индуцируются, либо ингибируются рядом сопутствующих лекарственных средств. По данным in vivo и in vitro, мидостаурин и/или его метаболиты обладают потенциалом ингибировать и индуцировать ферменты CYP. Таким образом, препарат Митикайд может подвергаться влиянию или вызывать лекарственное взаимодействие in vivo. В таблицах 1, 2, 3 и 4 показано среднее геометрическое соотношение (GMR) фармакокинетических значений, относящихся к пероральному приему мидостаурина с различными сопутствующими препаратами, с 90%-ми доверительными интервалами (ДИ). Данные in vivo Влияние других лекарственных препаратов на Митикайд Лекарственные препараты или вещества, о которых известно, что они влияют на активность CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме и, следовательно, на безопасность и/или эффективность препарата Митикайд. Таблица 1. Взаимодействие мидостаурина с другими лекарственными препаратами, влияющими на активность CYP3A4 Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования) — Влияние на концентрацию мидостаурина GMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия) — Рекомендации по одновременному применению Инфекционные заболевания Мидостаурин (50 мг однократная доза [день 6]) Кетоконазол(400 мг с 1 по 10 день) — Мидостаурин Cmax: 1,83 (1,632,05) AUC0-t: 6,10 (4,967,51) AUCinf: 10,42 (7,4614,56) (ингибирование CYP3A4) — Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию мидостаурина в крови. В исследовании с участием 36 здоровых добровольцев одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола до достижения равновесного состояния с однократной дозой препарата Митикайд приводило к значительному увеличению экспозиции мидостаурина (увеличение C max в 1,8 раза и 10-кратное увеличение AUCinf). Исследование Фазы II у пациентов с ОМЛ показало, что одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 итраконазола (N = 7) с мидостаурином увеличивает равновесную Cmin в 2,09 раза. В индукционной фазе базового исследования ОМЛ (А2301), в котором 62 % пациентов получали мидостаурин одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, одновременное назначение сильных ингибиторов CYP3A4 приводило к увеличению экспозиции мидостаурина (Cmin) в 1,44 раза. На основании данных базового исследования и с учетом зависимости фармакокинетики мидостаурина от времени клиническая значимость взаимодействия сильных ингибиторов CYP3A4 с экспозицией мидостаурина кажется ограниченной. Коррекция дозы не рекомендуется. Однако необходима осторожность при одновременном назначении с мидостаурином лекарственных средств, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, таких как, помимо прочего, противогрибковые препараты (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть возможность применения лекарственных препаратов с низким ингибирующим действием на CYP3A4. В ситуациях, когда удовлетворительных терапевтических альтернатив не существует, пациентов следует тщательно контролировать на предмет токсичности, связанной с мидостаурином. Мидостаурин (1 курс — 100 мг два раза в сутки в дни 1–2; 50 мг два раза в сутки в дни 3–21; 50 мг два раза в сутки в дни 22–28) Итраконазол(100 мг два раза в сутки в дни 22–28 цикла 1) — Мидостаурин Cmin *: 2,09 Cmax *: 1,49 AUCtau*: 1,63 (Ингибирование CYP3A4) Мидостаурин (50 мг однократная доза [день 9]) Рифампицин (600 мг один раз в сутки в течение 14 дней) — Мидостаурин Cmax: 0,27 (0,230,31) AUClast: 0,06 (0,050,07) AUCinf: 0,06 (0,050,07) (Индукция CYP3A4) — Сильные индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в плазме. В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) снижало Cmax мидостаурина на 73 % и AUCinf на 96 % в равновесном состоянии после всего лишь однократного приема мидостаурина. Оба метаболита — CGP62221 и CGP52421 — оказывали схожее действие. Следует избегать одновременного применения препарата Митикайд и сильных индукторов CYP3A4 (таких как карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный). Влияние препарата Митикайд на другие лекарственные средства Таблица 2. Взаимодействие мидостаурина с субстратами ферментов CYP Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования) — Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия) — Рекомендации по одновременному применению Неврология/Психиатрия Бупропион (75 мг, однократная доза) Мидостаурин (50 мг дважды в сутки) — Бупропион: Cmax: 0,45 (0,370,54) AUClast: 0,51 (0,480,55) AUCinf: 0,52 (0,480,56) (слабая индукция CYP2B6) — У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы бупропиона (субстрат CYP2B6) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии снижало AUCinf и AUC бупропиона на 48 и 49 % соответственно и Cmax на 55 % по сравнению с применением только бупропиона. Это свидетельствует о том, что мидостаурин является слабым индуктором CYP2B6. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2B6, следует применять с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином, при этом для поддержания оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы. Мидазолам (4 мг однократная доза) Мидостаурин (50 мг дважды в сутки) — Мидазолам Cmax: 1,10 (0,951,28) AUClast: 0,96 (0,861,08) AUCinf: 0,97 (0,861,09) (Нет существенного влияния на субстраты CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия нет.) — У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы мидазолама (субстрат CYP3A) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии снижало AUCinf и AUClast бупропиона на 3 и 4 % соответственно и увеличивало Cmax на 10 % по сравнению с применением только мидазолама. Мидостаурин не оказывает ни ингибирующего, ни индуцирующего действия на субстраты CYP3A. Нарушения со стороны дыхательной системы Декстрометорфан (60 мг однократная доза) Мидостаурин (100 мг однократная доза) — Декстрометорфан Cmax: 0,716 (0,5890,871) AUClast: 0,872 (0,7111,07) AUCinf: 0,869 (0,7111,06) (Нет ингибирующего влияния на CYP2D6. Клинически значимого взаимодействия нет.) — У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы декстрометорфана (субстрат CYP2D6) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) не приводило к увеличению экспозиции декстрометорфана (снижение AUC на 13 % и снижение Cmax на 28 %) по сравнению с применение только декстрометорфана. Мидостаурин не оказывает ингибирующего действия на CYP2D6, и возникновение клинически значимого лекарственного взаимодействия между мидостаурином и субстратами CYP2D6 маловероятно. Метаболизм и эндокринология Пиоглитазон (30 мг однократная доза) Мидостаурин (50 мг дважды в сутки) — Пиоглитазон Cmax: 0,90 (0,781,03) AUClast: 0,94 (0,871,00) AUCinf: 0,94 (0,881,01) (клинически значимого взаимодействия нет) — У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы пиоглитазона (субстрат CYP2C8) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии не приводило к клинически значимому снижению экспозиции пиоглитазона (снижение на 6 % AUCinf и AUClast и снижение Cmax на 10 %) по сравнению с применением только пиоглитазона. Клинически значимое лекарственное взаимодействие между мидостаурином и субстратами CYP2C8 маловероятно. Таблица 3. Взаимодействие мидостаурина с субстратами транспортеров Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования) — Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия) — Рекомендации по одновременному применению Кардиология Розувастатин (10 мг однократная доза) Мидостаурин (100 мг однократная доза) — Розувастатин Cmax: 2,01 (1,732,32) AUClast: 1,48 (1,331,64) AUCinf: 1,37 (1,181,59) (слабое ингибирование BCRP) — У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы розувастатина (субстрат BCRP) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) увеличивало AUCinf и AUClast розувастатина на 37 и 48 % соответственно; Cmax увеличивалась примерно вдвое (в 2,01 раза) по сравнению с применением только розувастатина. Это свидетельствует о том, что мидостаурин оказывает слабый ингибирующий эффект на субстраты BCRP. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортера BCRP, следует применять с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином, при этом для поддержания оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы. Дигоксин (0,25 мг однократная доза) Мидостаурин (100 мг однократная доза) — Дигоксин Cmax: 1,20 (1,001,43) AUClast: 1,21 (1,141,29) AUCinf: 1,23 (1,161,31) (клинически значимого взаимодействия нет) — У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы дигоксина (субстрат P-gp) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) увеличивало AUCinf и AUClast дигоксина на 23 и 21 % соответственно; Cmax увеличивалась на 20 % по сравнению с применением только дигоксина. Это свидетельствует о том, что мидостаурин оказывает слабый ингибирующий эффект на субстраты P-gp. Клинически значимое лекарственное взаимодействие между мидостаурином и субстратами P-gp маловероятно. Таблица 4. Взаимодействие мидостаурина и оральных гормональных контрацептивов Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования) — Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия) — Рекомендации по одновременному применению Женское здоровье Монофазный оральный контрацептив: этинилэстрадиол (30 мкг) + левоноргестрел (150 мкг) Мидостаурин (50 мг дважды в сутки) — Этинилэстрадиол Cmax: 1,26 (1,171,36) AUClast: 1,10 (1,011,21) AUCinf: 1,07 (0,961,20) Левоноргестрел Cmax: 1,19 (1,101,30) AUClast: 1,42 (1,311,53) AUCinf: 1,29 (1,191,41) Клинически значимого взаимодействия нет. — У здоровых женщин не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между многократными дозами мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии и оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Следовательно, не ожидается, что при одновременном применении мидостаурина будет уменьшаться контрацептивный эффект данной комбинации. Данные in vitro Согласно данным in vitro мидостаурин и/или два его метаболита — CGP62221 и CGP52421 — способны ингибировать CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP, а также индуцировать CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 и MRP2. Согласно данным in vitro мидостаурин может ингибировать транспортер экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), что может приводить к повышению печеночной токсичности. Суммарный эффект in vivo неизвестен, поэтому на основании упомянутых выше результатов in vitro можно предположить, что лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами этих ферментов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2J2) и/или системы транспортеров (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 и MRP2) следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином. Для достижения оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!