Механизм действия
Монтелукаст - селективный антагонист рецепторов лейкотриена D4 (цистенил лейкотриена CysLT1) - наиболее мощного медиатора хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме.
Цистеинил лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются эйкозаноидами воспаления, которые выделяются из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эффект этих проастматических медиаторов осуществляется через цистеиновые лейкотриеновые рецепторы (CysLT), присутствующие в дыхательных путях человека и проявляющиеся бронхоспазмом, выделением слизи, повышением проницаемости сосудов и миграцией эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством конкурентно связывается с CysLT1-рецепторами. Клинические исследования установили, что монтелукаст подавляет бронхоспазм, вызванный вдыханием LTD4, даже при назначении в дозе 5 мг, и вызывает бронходилатацию в течение 2 часов после перорального приема. Монтелукаст, также оказывает аддитивное действие на эффект β-агонистов. Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадиях, снижая реакцию на антигены. Лечение монтелукастом значительно снижает количество эозинофилов в дыхательных путях (подтверждено анализом мокроты) и в периферической крови, улучшая контроль над клиническим течением бронхиальной астмы.
Клиническая эффективность и безопасность
В исследованиях с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего FEV1 (10,4% против 2,7% изменения по сравнению с исходным уровнем), максимальной скорости выдоха AM (PEFR) (24,5 л/мин против 3,3 л/мин изменения по сравнению с исходным уровнем) и значительное снижение общего использования β-агонистов (-26,1% против -4,6% изменения по сравнению с исходным уровнем). Улучшение показателей симптомов астмы в дневное и ночное время, о которых сообщают пациенты, было значительно лучше, чем в случае плацебо.
Исследования на взрослых продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение в % от исходного уровня для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном, соответственно для FEV1: 5.43% против 1.04%; использование β-агониста: -8.70% против 2.64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в день со спейсером) монтелукаст продемонстрировал более быстрый первоначальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон обеспечивал более высокий средний лечебный эффект (% изменение от исходного уровня для монтелукаста по сравнению с беклометазоном, соответственно, для FEV1: 7.49% против 13.3%; использование β-агониста: -28.28% против -43.89%).
Однако по сравнению с беклометазоном высокий процент пациентов, получавших монтелукаст, достиг сходных клинических ответов (например, 50% пациентов, получавших беклометазон, достигли улучшения FEV1 примерно на 11% или более по сравнению с исходным уровнем, в то время как примерно 42% пациентов, получавших монтелукаст, добились того же ответа).
В 8-недельном исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо значительно улучшил функцию внешнего дыхания (FEV1 8,71% против 4,16% изменения по сравнению с исходным уровнем; AM PEFR 27,9 л/мин против 17,8 л/мин изменения по сравнению с исходным уровнем) и снижение использования β-агонистов «по необходимости» (-11,7% против + 8,2% изменения по сравнению с исходным уровнем).
В 12-месячном исследовании, в котором сравнивалась эффективность монтелукаста и ингаляционного флутиказона в отношении контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с легкой персистирующей астмой, монтелукаст не уступал флутиказону в увеличении процента дней без приёма купирующих астму препаратов (RFD), основного конечного показателя. В среднем за 12-месячный период лечения процент дней без приёма купирующих астму препаратов увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Разница между группами в увеличении среднеквадратичных средних значений процента дней без приёма купирующих астму препаратов была статистически значимой (-2,8 с 95% доверительным интервалом -4,7, -0,9), но в пределах, заранее определенных как клинически неуступающие. И монтелукаст, и флутиказон также улучшили контроль над астмой по вторичным переменным, оцененным в течение 12-месячного периода лечения:
FEV1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Разница между группами в увеличении среднеквадратичных средних значений FEV1 составила -0,02 л с 95% доверительным интервалом -0,06, 0,02. Среднее увеличение от исходного уровня в % прогнозируемого FEV1 составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Разница в среднеквадратичных средних значениях в отношении отклонения от исходного уровня в % прогнозируемого FEV1 была значительной: -2,2% с 95% доверительным интервалом -3,6, -0.7
Процент дней с использованием β-агонистов снизился с 38,0 до 15,4 в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8 в группе флутиказона. Разница в среднеквадратичных средних значениях между группами для процента дней с использованием β-агониста была значительной: 2,7 с 95% доверительным интервалом 0,9, 4,5.
Процент пациентов с приступом астмы (приступ астмы определяется как период обострения астмы, требующий лечения пероральными стероидами, внепланового визита к врачу, посещения отделения неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2 в группе монтелукаста и 25,6 в группе флутиказона; отношение шансов (95% ДИ) является значимым: равно 1,38 (1,04, 1,84).
Процент пациентов с системным (преимущественно пероральным) применением кортикостероидов в течение периода исследования составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Разница в среднеквадратичных средних значениях между группами была значительной: 7,3% с 95% доверительным интервалом 2,9; 11.7.
Значительное снижение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (EIB), было продемонстрировано в 12-недельном исследовании у взрослых (максимальное падение FEV1 на 22,33% для монтелукаста против 32,40% для плацебо; время до восстановления в пределах 5% от исходного значения FEV1.
44,22 мин. против 60,64 мин.). Этот эффект был постоянным на протяжении 12-недельного периода исследования. Снижение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, было также продемонстрировано в краткосрочном исследовании у детей (максимальное падение FEV1 18,27% против 26,11%; время до восстановления в пределах 5% от исходного значения FEV1 17,76 мин против 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала приема препарата один раз в сутки.
У пациентов с астмой, чувствительных к аспирину и одновременно получающих ингаляционные и/или пероральные кортикостероиды, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо привело к значительному улучшению контроля над астмой (изменение FEV1 8,55% против -1,74% по сравнению с исходным уровнем и снижение общего использования β-агонистов -27,78 % по сравнению с изменением на 2,09% по сравнению с исходным уровнем).
