Механизм действия
Цистеиновые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе, тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиновыми лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, гиперсекрецию, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе до 5 мг. Бронходилатацию отмечают в течение 2 ч после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляет бронхоспазм как на ранней, так и на поздней стадии, снижая реакцию на антигены. Лечение монтелукастом значительно снижает количество эозинофилов в дыхательных путях (подтверждено анализом мокроты). У взрослых и у детей от 2 до 14 лет, при сравнении с плацебо, терапия монтелукастом уменьшает количество эозинофилов в периферической крови, улучшая контроль над клиническим течением бронхиальной астмы.
Клиническая эффективность и безопасность
Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста усиливать клинический эффект от вдыхаемого кортикостероида (% изменения от исходного уровня для ингаляционного беклометазона плюс монтелукаст по сравнению с беклометазоном, соответственно, для ОФВ1: 5,43 % против 1,04 %; использование β-агонистов: -8,70 % против 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг два раза в день с помощью спейсерного устройства) монтелукаст продемонстрировал более быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон обеспечивал более высокий средний лечебный эффект (процентное изменение по сравнению с исходным уровнем для монтелукаста по сравнению с беклометазоном, соответственно, для ОФВ1: 7,49 % против 13,3%; использование β-агонистов: -28,28% против -43,89%). Однако, по сравнению с беклометазоном, высокий процент пациентов, получавших монтелукаст, достиг сходных клинических ответов (например, у 50% пациентов, получавших беклометазон, было достигнуто улучшение ОФВ1 приблизительно на 11% или более по сравнению с исходным уровнем, тогда как приблизительно у 42% пациентов, получавших монтелукаст, получен тот же ответ).
В 8-недельном исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет, монтелукаст, 5 мг один раз в день, по сравнению с плацебо, значительно улучшал дыхательную функцию (ОФВ1 8,71 % против 4,16 % изменений по сравнению с исходным уровнем; AM PEFR 27,9 л/мин против 17,8 л/мин по сравнению с исходным уровнем) и снижение «β-агониста» по мере необходимости (-11,7 % против +8,2%, по сравнению с исходным уровнем).
В 12-месячном исследовании, сравнивающем эффективность монтелукаста с вдыхаемым флутиказоном при контроле астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с легкой формой хронической астмы, монтелукаст не уступал флутиказону в увеличении процента дней без астмы (RFDs ), первичная конечная точка. В среднем за 12-месячный период лечения процент RFD астмы увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Различие между группами по среднему значению LS прироста процента RFD астмы было статистически значимым (-2,8 с 95% ДИ -4,7, -0,9), но в пределах, заранее определенных, чтобы клинически не уступал. Как монтелукаст, так и флутиказон также улучшали контроль астмы по вторичным переменным, оцененным в течение 12-месячного периода лечения: ОФВ 1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповое различие в среднем значении увеличения LS в ОФВ 1 составило -0,02 л при 95% ДИ от 0,06 до 0,02. Среднее увеличение по сравнению с исходным прогнозируемым ОФВ1 в % составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% в группе лечения флутиказоном. Разница в значении LS для изменения относительно исходного уровня в %, предсказанном ОФВ1, была значительной: -2,2% с 95% ДИ -3,6, -0,7.
Процент дней с использованием β-агонистов снизился с 38,0 до 15,4 в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8 в группе флутиказона. Разница между группами по средним показателям LS для процента дней с использованием β-агонистов была значимой: 2,7 с 95% ДИ 0,9, 4,5.
Процент пациентов с приступом астмы (приступ астмы определяется как период обострения астмы, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения кабинета врача, посещения отделения неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2 в группе монтелукаста и 25,6 в группе флутиказона; отношение шансов (95% ДИ) является значительным: равно 1,38 (1,04, 1,84).
Процент пациентов с системным (главным образом оральным) применением кортикостероидов в течение периода исследования составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% в группе флутиказона. Разница между группами по среднему значению LS была значительной: 7,3% при 95% ДИ 2,9; 11,7.
В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг один раз в день улучшал параметры контроля астмы по сравнению с плацебо независимо от сопутствующей терапии с контролем (ингаляционные / небулайзированные кортикостероиды или ингаляционный / небулайзированный хромогликат натрия). Шестьдесят процентов пациентов не получали никакой другой контролирующей терапии. Монтелукаст улучшил дневные симптомы (включая кашель, одышку, проблемы с дыханием и ограничение активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также уменьшил использование «по необходимости» β-агонистов и спасение кортикостероидами при ухудшении астмы по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших монтелукаст, было больше дней без астмы, чем у пациентов, получавших плацебо. Эффект лечения был достигнут после первой дозы.
В 12-месячном плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 2 до 5 лет с легкой формой астмы и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг один раз в день значительно (p≤0,001) снизил ежегодную частоту эпизодов обострения астмы (ЭЭ) по сравнению с плацебо (1,60 EE против 2,34 EE, соответственно), [EE определяется как ≥ 3 дня подряд с дневными симптомами, требующими применения β-агонистов, или кортикостероидами (перорально или ингаляционно) или госпитализацией по поводу астмы]. Процент снижения годовой ЭЭ составил 31,9%, при 95% ДИ 16,9, 44,1.
В плацебо-контролируемом исследовании у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, у которых была перемежающаяся астма, но не было персистирующей астмы, лечение монтелукастом назначалось в течение 12-месячного периода, либо в виде ежедневной схемы приема 4 мг, либо в виде серии 12-дневных курсов, каждый из которых начинался, когда начинался эпизод перемежающихся симптомов. Не наблюдалось значительного различия между пациентами, получавшими монтелукаст в дозе 4 мг или плацебо, по числу эпизодов астмы, кульминацией которых стал приступ астмы, определяемый как эпизод астмы, требующий использования ресурсов здравоохранения, таких как незапланированный визит в кабинет врача, отделение неотложной помощи или больницу; или лечение пероральным, внутривенным или внутримышечным введением кортикостероида.
Эффективность монтелукаста подтверждается у педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 2 лет путем экстраполяции продемонстрированной эффективности у пациентов в возрасте 2 лет и старше, страдающих астмой, и основана на сходных фармакокинетических данных, а также на предположении, что течение заболевания, патофизиология и действие лекарственного средства в этих популяциях в значительной степени сходны.
Значительное снижение вызванной физической нагрузкой бронхоспазма (EIB) было продемонстрировано в 12-недельном исследовании у взрослых (максимальное падение ОФВ1 22,33 % для монтелукаста против 32,40 % для плацебо; время до выздоровления до 5 % от исходного ОФВ1 44,22 мин против 60,64 мин). Этот эффект был постоянным в течение 12-недельного периода исследования. Снижение EIB было также продемонстрировано в краткосрочном исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное падение ОФВ1 18,27 % против 26,11 %; время до выздоровления до 5 % от исходного ОФВ1 17,76 мин против 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях был продемонстрирован в конце интервала приема один раз в день.
У чувствительных к аспирину астматических пациентов, получающих сопутствующие ингаляционные и/или пероральные кортикостероиды, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо привело к значительному улучшению контроля астмы (ОФВ1 8,55 % против -1,74 % изменений по сравнению с исходным уровнем и снижение общего использования β-агонистов -27,78 % против 2,09 % по сравнению с базовым уровнем).
