Нексавар® таблетки 200 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - сорафениба тозилат – 274 мг (эквивалентно сорафенибу основанию 200 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), магния стеарат, натрия лаурилсульфат, состав пленочной оболочки: гипромеллоза 15сР гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), титана диоксид (Е 171), железа (ІІІ) оксид красный (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «200» на одной стороне и фирменным байеровским крестом - на другой.

- распространенный почечно-клеточный рак после неуспешной терапии на основе интерферона альфа или интерлейкина-2 или у пациентов, которым такая терапия не показана - гепатоцеллюлярная карцинома - прогрессирующий, местно-распространенный или метастатический дифференцированный (папиллярный/фолликулярный/Гюртле-клеточный) рак щитовидной железы, рефрактерный к радиоактивному йоду

Код ATХ: L01ЕХ02 Сорафениб — это мультикиназный ингибитор, который продемонстрировал как антипролиферативные, так и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo. Механизм действия Сорафениб — это мультикиназный ингибитор, который уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Сорафениб ингибирует опухолевый рост широкого спектра опухолевых ксенотрансплантатов человека у бестимусных мышей, сопровождающийся снижением ангиогенеза опухоли. Сорафениб ингибирует активность мишеней, присутствующих в опухолевой клетке (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3) и в сосудистой системе опухоли (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). РАФ-киназы — это сериновые/треониновые киназы, в то время как с-Kit, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β являются рецепторными тирозинкиназами. Клиническая эффективность Клиническая безопасность и эффективность сорафениба были изучены у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), у пациентов с прогрессирующим почечно-клеточным раком (ПКР) и у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы. Гепатоцеллюлярная карцинома Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием III фазы у 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические и исходные характеристики заболевания были равномерно сбалансированы между группами сорафениба и плацебо в отношении статуса ECOG (статус 0: 54% против 54 %; статус 1: 38% против 39 %; статус 2: 8% против 7 %), стадии TNM (стадия I: <1% против <1 %; стадия II: 10,4% против 8,3 %; стадия III: 37,8% против 43,6 %; стадия IV: 50,8% против 46,9%) и стадии BCLC (стадия B: 18,1% против 16,8 %; стадия C: 81,6% против 83,2 %; стадия D: < 1% против 0 %). Исследование было прекращено после того, как запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее заданную границу эффективности. Этот анализ ОВ показал статистически значимое преимущество сорафениба перед плацебо в увеличении ОВ (ОР: 0.69, Р = 0,00058, см. таблицу 3). Имеются ограниченные данные этого исследования у пациентов с нарушением функции печени по Чайлд-Пью B, и только один пациент с нарушением функции печени Чайлд-Пью C был включен в исследование. Таблица 3: Результаты эффективности исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме Параметры эффективности — Сорафениб (N=299) — Плацебо (N=303) — P-значение — ОР (95% ДИ) Общая выживаемость (OВ) [медиана, недели (95% ДИ)] — 46.3 (40.9, 57.9) — 34.4 (29.4, 39.4) — 0.00058* — 0.69 (0.55, 0.87) Время до прогрессирования (ВДП) [медиана, недели (95% ДИ)]** — 24.0 (18.0, 30.0) — 12.3 (11.7, 17.1) — 0.000007 — 0.58 (0.45, 0.74) ДИ=доверительный интервал, ОР=отношение риска (Сорафениб по сравнению с плацебо) * статистически значимо, поскольку р-значение было ниже заранее заданной границы остановки О'Брайена Флеминга 0,0077 ** независимый радиологический обзор Во втором Международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (исследование 4, 11849) оценивалась клиническая польза сорафениба у 226 пациентов с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой. Это исследование, проведенное в Китае, Корее и Тайване, подтвердило результаты исследования 3 в отношении благоприятного профиля пользы и риска применения сорафениба (ОР: 0,68, p = 0,01414). В заранее определенных факторах стратификации (состояние ECOG, наличие или отсутствие макроскопической сосудистой инвазии и/или внепеченочного распространения опухоли) как в исследовании 3, так и в исследовании 4 показатели ОР неизменно были в пользу сорафениба по сравнению с плацебо. Исследования подгрупп показали, что пациенты с отдаленными метастазами в исходном состоянии получали менее выраженный эффект лечения. Почечно-клеточный рак Безопасность и эффективность применения сорафениба при лечении прогрессирующего почечно-клеточного рака (ПКР) были исследованы в двух клинических исследованиях: Исследование 1 (исследование 11213) представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты со светлоклеточным раком почки и низким и средним риском МОЦСК Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Основными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Примерно половина пациентов имела статус эффективности ECOG 0, а половина пациентов находилась в прогностической группе низкого риска МОЦСК. ВБП оценивали методом слепого независимого радиологического обзора с использованием критериев RECIST. Анализ ВБП был проведен при 342 событиях у 769 пациентов. Медиана ВБП составила 167 дней для пациентов, рандомизированных на сорафениб, по сравнению с 84 днями для пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,44; 95 % ДИ: 0,35 - 0,55; р < 0,000001). Возраст, прогностическая группа МОЦСК, EGOC PS и предшествующая терапия не влияли на величину лечебного эффекта. Промежуточный анализ (второй промежуточный анализ) общей выживаемости был проведен при 367 смертях у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных на сорафениб, по сравнению с 15,9 месяцами для пациентов, получавших плацебо (ОР = 0,77; 95 % ДИ: 0,63-0,95; Р = 0,015). На момент проведения этого анализа около 200 пациентов перешли на сорафениб из группы плацебо. Исследование 2 представляло собой исследование II фазы, прекращающее лечение пациентов с метастатическими злокачественными новообразованиями, включая ПКР. Пациенты со стабильным заболеванием на фоне терапии сорафенибом были рандомизированы на плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования у пациентов с ПКР была достоверно выше в группе сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (Р = 0,0001, ОР = 0,29). Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) Исследование 5 (исследование 14295) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы у 417 пациентов с местнораспространенным или метастатическим ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду. Основной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная слепым независимым рентгенологическим обзором с использованием критериев RECIST. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту опухолевого ответа и продолжительность ответа. После прогрессирования заболевания пациентам разрешалось получать открытую этикетку сорафениба. Пациенты включались в исследование, если у них наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 14 месяцев после регистрации и имелся ДРЩЖ, рефрактерный к радиоактивному йоду (РАЙ). Рефрактерность ДРЩЖ к РАЙ определялась как наличие поражения без поглощения йода при сканировании РАЙ, или получение кумулятивного РАЙ ≥ 22,2 GBq, или переживание прогрессирования после лечения РАЙ в течение 16 месяцев после регистрации или после двух процедур РАЙ в течение 16 месяцев друг от друга. Исходные демографические показатели и характеристики пациентов были хорошо сбалансированы для обеих групп лечения. Метастазы имелись в легких у 86%, лимфатических узлах - у 51% и костях - у 27% больных. Медиана кумулятивной активности радиоактивного йода перед зачислением составила приблизительно 14,8 GBq. Большинство пациентов имели папиллярный рак (56,8%), затем фолликулярный (25,4%) и малодифференцированный рак (9,6%). Медиана времени ВБП составила 10,8 мес в группе сорафениба по сравнению с 5,8 мес в группе плацебо (ОР=0,587; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,454, 0,758; односторонний Р <0,0001). Влияние сорафениба на ВБП было последовательным независимо от географического региона, возраста старше или ниже 60 лет, пола, гистологического подтипа и наличия или отсутствия костных метастазов. При анализе общей выживаемости, проведенном через 9 месяцев после отсечения данных для окончательного анализа ВБП, не было выявлено статистически значимой разницы в общей выживаемости между группами лечения (ОР=0,884; 95% ДИ: 0,633, 1,236, одностороннее значение Р 0,236). Медиана ОВ не была достигнута в группе сорафениба и составила 36,5 мес в группе плацебо. Сто пятьдесят семь (75%) пациентов, рандомизированных на плацебо, и 61 (30%) пациент, рандомизированный на сорафениб, получили сорафениб с открытой этикеткой. Медиана продолжительности терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (диапазон 0,3-135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (диапазон 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо. Полного ответа (ПО) по данным RECIST не наблюдалось. Частота объективных ответов (ПО+ частичный ответ (ЧО) на независимую рентгенологическую оценку) была выше в группе сорафениба (24 пациента, 12,2%), чем в группе плацебо (1 пациент, 0,5%), односторонний Р<0,0001. Медиана продолжительности ответа составила 309 дней (95% ДИ: 226505 дней) у пациентов, получавших сорафениб, которые испытывали проблемы. Пост-специальный анализ подгрупп по максимальному размеру опухоли показал эффект лечения ВБП в пользу сорафениба по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухоли 1,5 см или больше (ОР 0,54 (95% ДИ: 0,41 - 0,71)), в то время как численно более низкий эффект был отмечен у пациентов с максимальным размером опухоли менее 1,5 см (ОР 0,87 (95% ДИ: 0,40 - 1,89). Пост-специальный анализ подгрупп по симптомам рака щитовидной железы в исходном состоянии показал лечебный эффект для ВБП в пользу сорафениба по сравнению с плацебо как для симптоматических, так и для бессимптомных пациентов. ОР выживаемости без прогрессирования составила 0,39 (95% ДИ: 0,21 - 0,72) для пациентов с симптомами в исходном состоянии и 0,60 (95% ДИ: 0,45 - 0,81) для пациентов без симптомов в исходном состоянии. Удлинение интервала QT В клиническом фармакологическом исследовании измерения QT/QTc были зарегистрированы у 31 пациента в исходном состоянии (до лечения) и после лечения. После одного 28-дневного цикла лечения, в момент максимальной концентрации сорафениба, QTcB был продлен на 4 ±19 мс, а QTcF-на 9 ±18 мс, по сравнению с плацебо-терапией в исходном состоянии. Ни один субъект не показал QTcB или QTcF >500 мс во время посттерапевтического ЭКГ-мониторинга (см. раздел 4.4). Детская популяция Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований во всех подгруппах детского населения по раку почек и почечных лоханок (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластной нефромы, медуллярного рака почек и рабдоидной опухоли почек), а также по карциноме печени и внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) и дифференцированному раку щитовидной железы (см. раздел 4.2 для получения информации о педиатрическом применении).

Препарат Нексавар® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Рекомендуемая суточная доза препарата Нексавар® составляет 800 мг. Суточная доза назначается в два приема (по 2 таблетки 2 раза в сутки), в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жиров, таблетки следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки запивают стаканом воды. Длительность лечения Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема и/или уменьшения дозы препарата Нексавар®. Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и гепатоцеллюлярной карциномой При необходимости доза препарата Нексавар® может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы При необходимости снижения дозы препарата Нексавар® до 600 мг в сутки, препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов). При необходимости дополнительного снижения дозы препарата Нексавар®, доза может быть снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) с последующим снижением до 200 мг 1 раз в день (1 таблетка 1 раз в день). После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Нексавар® может быть увеличена. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Дети Эффективность и безопасность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Пожилые пациенты Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше 65 лет) не требуется. Печеночная недостаточность Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Использование препарата Нексавар® у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено. Почечная недостаточность При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, коррекция дозы препарата Нексавар® не требуется. Использование препарата Нексавар® у больных, нуждающихся в гемодиализе, не изучено. Рекомендовано проводить регулярный контроль водно-электролитного баланса у больных с риском развития почечной дисфункции Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения вопросов по приему препарата свяжитесь с вашим врачом.

- гиперчувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

Наиболее серьезные побочные действия препарата Нексавар® включают инфаркт миокарда/ишемию, перфорацию желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечения и гипертензию/гипертонический криз. Наиболее частые побочные действия препарата Нексавар® включают диарею, утомляемость, алопецию, инфекции и ладонно-подошвенную кожную реакцию (ладонно-подошвенную эритродизэстезию), сыпь. Очень часто (>1/10) - инфекции - лимфопения - анорексия, гипофосфатемия - кровотечения (в т.ч. кровотечения из ЖКТ*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), артериальная гипертензия - диарея, тошнота, рвота, запор - сухость кожи, сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная кожная реакция, эритема, зуд - артралгия - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе, боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головные боли), лихорадка - снижение массы тела, повышение уровня липазы и амилазы в плазме крови Часто (от >1/100 до <1/10) - фолликулит - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения - гипотиреоз - гипокальцемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия - депрессия - периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия - звон в ушах - застойная сердечная недостаточность*, ишемия и инфаркт миокарда* - приливы - ринорея, дисфония - стоматит (включая сухость во рту глоссодиния), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс - кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз - миалгия, мышечные спазмы - почечная недостаточность, протеинурия - эректильная дисфункция - астенический синдром, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых - транзиторное повышение уровня трансаминаз в плазме крови Нечасто (от >1/1000 до <1/100) - реакции гиперчувствительности (в том числе кожные реакции и крапивница), анафилактические реакции - гипертиреоз - дегидратация - обратимая задняя лейкоэнцефалопатия* - гипертонический криз* - явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром и др.) - панкреатит, гастрит, перфорация желудочно-кишечного тракта* - повышение уровня билирубина, желтуха, холецистит, холангит - экзема, мультиформная эритема - гинекомастия - транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, отклонение от нормы уровня протромбина и значений Международного Нормализованного Отношения (МНО) Редко (от >1/10000 до <1/1000) - ангионевротический отек - удлинение интервала QT - лекарственный гепатит* - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивена-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидемальный некролиз* - рабдомиолиз - нефротический синдром С неизвестной частотой (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - синдром лизиса опухоли - энцефалопатия° - аневризмы и расслоения артерий * побочные реакции, которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Такие побочные эффекты наблюдались нечасто или с частотой менее чем «нечасто». ** Ладонно-подошвенная кожная реакция соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии в MedDRA. ° Случаи были зарегистрированы в постмаркетинговом применении. Дополнительная информация по особым популяциям. Некоторые побочные реакции, такие как ладонно-подошвенная кожная реакция, диарея, алопеция, снижение веса, артериальная гипертензия, гипокалиемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи отмечались значительно чаще у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы в сравнении с исследованиями у пациентов с почечно-клеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специфического лечения передозировки сорафенибом не существует. Самая высокая доза сорафениба, изученная клинически, составляет 800 мг два раза в день. Побочные явления, наблюдаемые при применении этой дозы, были в основном диареей и дерматологическими явлениями. В случае подозрения на передозировку сорафениб следует отменить и при необходимости назначить поддерживающую терапию

Дерматологическая токсичность Ладонно-подошвенный кожный синдром (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлениям при лечении сорафенибом. Как правило, эти реакции бывают 1 или 2 степени выраженности по критериям СТС (общим критериям токсичности Национального института рака) и наблюдаются в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Нексавар® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Нексавар® отменяют. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших лечение препаратам Нексавар®, наблюдалась повышенная частота артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия на фоне лечения препаратом Нексавар® обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Нексавар® следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение стандартной антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Нексавар®. Аневризмы и расслоение артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения препарата Нексавар® этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Гипогликемия Во время лечения сорафенибом сообщалось о снижении уровня глюкозы в крови, в некоторых случаях клинически симптоматическом и требующем госпитализации в связи с потерей сознания. В случае симптоматической гипогликемии прием сорафениба следует временно прервать. Уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом следует регулярно проверять, чтобы определить, требуется ли корректировать дозировку антидиабетического лекарственного средства. Кровотечения Нексавар® может привести к увеличению риска кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Нексавар®. Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно прекратить или отменить терапию препаратом Нексавар®. Удлинение интервала QT При применении препарата Нексавар® отмечается удлинение интервала QT/QTc, что может приводить к повышенной частоте желудочковых аритмий. Поэтому препарат Нексавар® следует применять с осторожностью у пациентов с наличием удлинения интервала QT, в том числе врожденного характера или при наличии предпосылок для развития удлинения интервала QT; при лечении высокими кумулятивными дозами антрациклиновых препаратов; при приеме определенных антиаритмических препаратов или других препаратов, которые могут приводить к удлинению интервала QT; при наличии электролитных нарушений, таких как, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагнезиемия. При этом у пациентов следует периодически проводить электрокардиографию и определять уровень электролитов (магний, калий, кальций) крови. Прободение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. При появлении перфорации в ЖКТ терапию препаратом Нексавар® следует прекратить. Синдром лизиса опухоли (СЛО) У пациентов, получавших сорафениб, были зарегистрированы случаи СЛО, некоторые из которых были с летальным исходом. Факторами риска для СЛО являются большие размеры опухоли, ранее существовавшая хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, гипотония и ацидурия. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением и получать своевременное лечение в соответствии с клиническими показаниями, а также следует рассмотреть вопрос о профилактической гидратации. Нарушение функции печени Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют. Поскольку сорафениб выводится из организма преимущественно печенью, экспозиция у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может быть повышена. Варфарин При совместном назначении варфарина и Нексавар® у некоторых пациентов отмечались нечастые эпизоды кровоточивости или повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО). При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и сорафениба необходимо регулярное определение показателей протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости. Заживление ран В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препарата Нексавар® с позиций предосторожности. Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения сорафенибом после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Пожилые пациенты Сообщалось о случаях почечной недостаточности. У данных пациентов следует рассмотреть необходимость проведения мониторинга почечной функции. Лекарственные взаимодействия Путь метаболизма с участием UGT1A1 При одновременном назначении препарата Нексавар® вместе с препаратами, которые преимущественно метаболизируются/выводятся с участием UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 следует соблюдать осторожность. Доцетаксел Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Нексавар® и доцетаксела. Неомицин Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, которые в значительной степени вызывают нарушения в микрофлоре желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба. Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба в плазме крови. Сообщалось о более высокой смертности у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших сорафениб в сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины. Дифференцированный рак щитовидной железы Перед началом лечения врачу рекомендуется тщательно оценить прогноз заболевания у каждого отдельного пациента с учетом максимального размера поражения; симптомов, связанных с заболеванием и скорости прогрессирования. Лечение подозреваемых побочных реакций может потребовать временной отмены или снижения дозы Нексавар®. Рекомендуется проводить повторную оценку соотношения риск/преимущество с учетом противоопухолевой активности и переносимости. Кровотечения при дифференцированном раке щитовидной железы Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Нексавар® следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода. Гипокальцемия при дифференцированном раке щитовидной железы При применении препарата Нексавар® у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется тщательно контролировать уровень кальция в крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. При тяжелой гипокальциемии необходима коррекция для предотвращения таких осложнений как удлинение интервала QT или пируэтной желудочковой аритмии. Супрессия тиреотропного гормона при дифференцированном раке щитовидной железы При применении препарата Нексавар® у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы следует контролировать уровень тиреотропного гормона. Почечно-клеточный рак Оценка соотношения польза/риск у пациентов с почечно-клеточным раком с высоким риском в соответствии с прогностической группой MSKCC (Мемориальный раковый Центр Слоун-Кеттеринг) не проводилась. Специальные предупреждения Информация о вспомогательных веществах Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® у детей не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Нет никаких доказательств того, что сорафениб влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Данных о применении сорафениба у беременных женщин нет. Предполагается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод. Сорафениб не следует применять во время беременности, без явной необходимости, после тщательного рассмотрения потребностей матери и риска для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения. Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку сорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие ребенка, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом.

Индукторы метаболических ферментов Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы препарата Нексавар® в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Ингибиторы CYP3A4 Клинические фармакокинетические взаимодействия препарата Нексавар® с ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом) маловероятны. Субстраты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 Сорафениб ингибирует ин-витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью. Однако одновременное назначение препарата Нексавар® 2 раза в день и циклофосфамида, субстрата фермента СYP2В6 или паклитаксела, субстрата фермента СYP2C8 не приводило к клинически значимому ингибированию. На основании этих данных можно полагать, что Нексавар® в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP2B6 или СYP2C8. Кроме того, всем пациентам при одновременном приеме препарата Нексавар® и варфарина или фенпрокумона, субстратов CYP2C9, рекомендуется регулярное определение показателя МНО . Субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 Нексавар® не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. Клинические фармакокинетические взаимодействия Нексавара® с мидазоламом, декстрометорфаном и омепразолом, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, соответственно, маловероятны. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 Сорафениб in vitro ингибирует глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Индукция ферментов CYP Индукция ферментов CYP1A2 и CYP3A4 маловероятна на фоне применения препарата Нексавар®. Субстраты Р-гликопротеина Сорафениб in vitro является ингибитором транспорта Р-гликопротеина. При одновременном назначении препарата Нексавар® повышение плазменной концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксина, не может быть исключено. Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами Нексавар® назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами при их общих рекомендуемых схемах дозирования, такими как гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Нексавар® не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида. Паклитаксел/карбоплатин Нет необходимости в коррекции дозы, когда паклитаксел и карбоплатин назначаются одновременно с препаратом Нексавар® с 3-х дневными перерывами в приеме препарата Нексавар® (2 дня до и в день назначения паклитаксела/карбоплатина). Клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с препаратом Нексавар® без перерыва неизвестно. Капецитабин Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м2 х 2 раза в день с 1 по 14 дни каждые 21 день) и препарата Нексавар® (200 или 400 мг х 2 раза в день непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но при этом отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15-50% и экспозиции 5-фторурацила на 0-52%. Клиническое значение этого небольшого до умеренного увеличения в экспозиции капецетабина и 5-фторурацила при одновременном применении препарата Нексавар® неизвестно. Доксорубицин/ Иринотекан Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении препарата Нексавар® и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение показателя AUC SN-38 на 67120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно. Доцетаксел Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждые 21 день) и препарата Нексавар® (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmaх доцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Нексавар® и доцетаксела. Комбинация с другими препаратами Неомицин Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте!