Окревус® концентрат 300 мг/10 мл

Один флакон содержит активное вещество - окрелизумаб 300.0 мг, вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат, кислота уксусная ледяная, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20, вода для инъекций Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Препарат Окревус® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РРС) в активной фазе, подтвержденной клиническими данными или результатами МРТ. Препарат Окревус® показан для лечения взрослых пациентов с ранним первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) с подтвержденным результатами МРТ воспалительным процессом, а также с учетом продолжительности заболевания и степени инвалидизации.

Иммуносупрессанты. Моноклональные антитела. Окрелизумаб. Код АТХ L04AG08 Механизм действия Окрелизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20. CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-B-клетках, зрелых В-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных и плазматических клетках. Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе, полностью не установлен; предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза (АЗКФ), антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), комплементзависимой цитотоксичности (КЗЦ) и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток. Фармакодинамические эффекты Лечение окрелизумабом приводит к быстрому истощению пула CD19+ B-клеток в крови к 14 дню после лечения (первая временная точка оценки) - ожидаемому фармакологическому эффекту. Истощение сохранялось на протяжении всего периода лечения. Для подсчета количества B-клеток используется CD19, так как окрелизумаб препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа. В исследованиях III фазы в периодах между введениями каждой дозы окрелизумаба у до 5% пациентов наблюдалось восстановление пула В-клеток (> нижней границы нормы (НГН) или до исходного значения) как минимум в одной временной точке. Степень и длительность истощения пула B-клеток в исследованиях при ППРС и РРС были сходными. По результатам наиболее длительного периода наблюдения с момента последней инфузии (II фаза исследования WA21493, N=51) медиана периода восстановления пула В-клеток (возвращение к исходному значению/НГН в зависимости от того, что произошло раньше) составила 72 недели (27-175 недель). У 90% пациентов пул B-клеток восстановился до значений НГН или исходного значения приблизительно через два с половиной года после последней инфузии препарата. Клиническая эффективность и безопасность Рецидивирующие формы рассеянного склероза Эффективность и безопасность окрелизумаба оценивали в двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях (WA21092 и WA21093) с идентичным дизайном, с двойной имитацией, с использованием активного препарата сравнения, у пациентов с рецидивирующими формами РС (согласно критериям МакДональда 2010) в активной фазе (подтвержденной клиническими данными или результатами МРТ) в течение двух предыдущих лет. Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в Таблице 3. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в двух группах лечения. Пациенты из группы А получали окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев (доза 1 в виде двух внутривенных инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели, последующие дозы вводили в виде однократной внутривенной инфузии 600 мг). Пациенты из группы B получали интерферон бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю в виде подкожной инъекции. Таблица 3. Дизайн исследования, демографические и исходные характеристики Исследование 1 — Исследование 2 Название исследования — WA21092 (OPERA I) (n=821) — WA21093 (OPERA II) (n=835) Дизайн исследования Популяция исследования — Пациенты с рецидивирующими формами РС Анамнез заболевания на момент скрининга — Как минимум два рецидива в течение предыдущих двух лет или один рецидив в течение прошлого года; оценка по EDSS* от 0 до 5.5 баллов, включительно Длительность исследования — 2 года Группы лечения — Группа А: Окревус 600 мг Группа В: интерферон бета-1а 44 мкг подкожно (IFN) Исходные характеристики — Окревус 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окревус 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Средний возраст (годы) — 37.1 — 36.9 — 37.2 — 37.4 Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование — 18-56 — 18-55 — 18-55 — 18-55 Распределение по полу (% мужчин/% женщин) — 34.1/65.9 — 33.8/66.2 — 35.0/65.0 — 33.0/67.0 Средняя/медиана продолжительности заболевания с момента постановки диагноза (годы) — 3.82/1.53 — 3.71/1.57 — 4.15/2.10 — 4.13/1.84 Пациенты, которые прежде не получали препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС) (%)** — 73.4 — 71.0 — 72.7 — 74.9 Среднее количество рецидивов за последний год — 1.31 — 1.33 — 1.32 — 1.34 Доля пациентов с Т1-очагами, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием на MPT — 42.5 — 38.1 — 39.0 — 41.4 Средняя оценка по EDSS* — 2.82 — 2.71 — 2.73 — 2.79 *Expanded Disability Status Scale (расширенная шкала оценки степени инвалидизации) **Пациенты, которые в течение 2 лет до рандомизации не принимали препараты для лечения РС Основные клинические результаты и результаты MPT приведены в Таблице 4 и на Рисунке 1. Результаты данных исследований продемонстрировали, что окрелизумаб по сравнению с интерфероном бета-1а (в дозе 44 мкг подкожно) значительно снижал частоту рецидивов, субклиническую активность заболевания, подтвержденную результатами МРТ, а также прогрессирование заболевания. Таблица 4. Основные клинические и MPT-данные конечных точек в исследованиях WA21092 и WA21093 (РРС) Конечные точки — Исследование 1: WA21092 (OPERA I) — Исследование 2: WA21093 (OPERA II) Окревус 600 мг (n=410) — IFN 44 мкг (n=411) — Окревус 600 мг (n=417) — IFN 44 мкг (n=418) Клинические конечные точки Количество рецидивов за год (ARR - Annualised Relapse Rate) (первичная конечная точка)8 — 0.156 — 0.292 — 0.155 — 0.290 Относительное снижение — 46 % (p<0.0001) — 47 % (p<0.0001) Доля пациентов с 12-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации3 — 9.8% Окревус vs 15.2% IFN 40% (p=0.0006)7 Снижение риска (объединенный анализ1) Снижение риска (индивидуальный анализ2) — 43 % (p=0.0139)7 — 37 % (p=0.0169)7 Доля пациентов с 24-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации3 — 7.6% Окревус vs 12.0% IFN 40% (p=0.0025)7 Снижение риска (объединенный анализ1) Снижение риска (индивидуальный анализ2) — 43 % (p=0.0278)7 — 37 % (p=0.0370)7 Доля пациентов с минимальным 12-недельным подтвержденным улучшением инвалидизации4 — 20.7% Окревус vs 15.6% IFN Относительное увеличение (объединенный анализ1) — 33% (p=0.0194) Относительное увеличение (индивидуальный анализ2) — 61% (p=0.0106) — 14% (p=0.4019) Доля пациентов без рецидивов на 96 неделе2 — 80.4% — 66.7% — 78.9% — 64.3% (p<0.0001) — (p<0.0001) Доля пациентов без признаков активности заболевания (NEDA)5 — 48% — 29% — 48% — 25% Относительное увеличение2 — 64% (p<0.0001) — 89% (p<0.0001) MPT конечные точки Среднее число Т1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием на MPT — 0.016 — 0.286 — 0.021 — 0.416 Относительное снижение — 94% (p<0.0001) — 95% (p<0.0001) Среднее число новых и/или увеличивающихся гиперинтенсивных Т2-очагов на МРТ — 0.323 — 1.413 — 0.325 — 1.904 Относительное снижение — 77% (p<0.0001) — 83% (p<0.0001) Процентное изменение объема мозга с 24 по 96 неделю — -0.572 — -0.741 — -0.638 — -0.750 Относительное снижение потери объема мозга — 22.8% (p=0.0042)6 — 14.9% (p=0.0900) 1Объединеные проспективные данные из Исследований 1 и 2 2p-значение не достигло статистической значимости при анализе; не входит в область предварительно заданного многоуровневого критерия 3Определено как увеличение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем 5.5 балла или меньше, или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла, оценка Каплана-Майера на 96 неделе 4Определено как уменьшение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем ≥2 и ≤5.5 баллов или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла. Пациенты с исходным уровнем <2 балла не были включены в анализ. 5NEDA (No Evidence of Disease Activity - отсутствие признаков активности заболевания) определено как отсутствие определенных в протоколе рецидивов, 12-недельного CDP (Confirmed Disability Progression - Подтвержденное Прогрессирование Инвалидизации), а также отсутствие какой-либо активности на МРТ (отсутствие Т1-очагов, накапливающих контраст при проведении МРТ с контрастированием гадолинием, отсутствие новых или увеличившихся Т2-очагов) в течение 96-недельного периода лечения. Эксплоративный результат на основании полной ITT-популяции. 6p-значение не достигло статистической значимости; тестирование многоуровневого критерия прекращено до достижения конечной точки 7Лог-ранговый критерий 8 Подтвержденные рецидивы (сопровождающиеся клинически значимыми изменениями согласно оценке по EDSS) Рисунок 1. Кривая Каплана-Майера времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидизации, сохраняющегося как минимум 12 недель с начальным событием неврологического ухудшения, случившегося в период двойного слепого лечения (объединенная ITT-популяция из исследований WA21092 и WA21093)* Объединенный анализ: WA21092 и WA21093 *Предварительно определенный объединенный анализ WA21092 и WA2109340% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.60 (0.45, 0.81)(p=0.0006)40% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.60 (0.45, 0.81)(p=0.0006) Результаты предварительно определенных объединенных анализов времени до CDP, сохраняющегося как минимум 12 недель (40% снижение риска при лечении окрелизумабомпо сравнению с интерфероном бета-1a (p=0.0006)), были в значительной степени сопоставимы с результатами, полученными в течение как минимум 24 недель (40% снижение риска при леченииокрелизумабом по сравнению с интерфероном бета-1а, р=0.0025). В исследования были включены пациенты с активным заболеванием. В их число входили пациенты, ранее не получавшие активное лечение, и пациенты, ранее получавшие лечение с отсутствием адекватного ответа с подтвержденными клиническими данными или результатами МРТ. Результаты анализа популяций пациентов с различными показателями активности заболевания на исходном уровне, включая активное и высокоактивное заболевание, продемонстрировали, что эффективность окрелизумаба относительно показателей ARR и 12-недельного CDP соответствовала таковой в общей популяции. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз Эффективность и безопасность окрелизумаба также оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим РС (исследование WA25046) на ранней стадии, согласно основным критериям включения, а именно в возрасте 18-55 лет включительно; оценка по EDSS на этапе скрининга от 3.0 до 6.5 баллов; продолжительность периода заболевания с момента появления симптомов РС менее 10 лет у пациентов с оценкой по EDSS на этапе скрининга ≤5.0 баллов или менее 15 лет у пациентов с оценкой по EDSS на этапе скрининга >5.0 баллов. Что касается активности заболевания, проявления, характерные для воспалительной активности, даже при прогрессирующем РС, могут быть связаны с визуализацией (т.е. Т1-очаги, накапливающие контраст при контрастировании гадолинием и/или активные [новые или увеличивающиеся] Т2-очаги). Для подтверждения воспалительной активности у всех пациентов следует использовать данные МРТ. Пациенты в возрасте старше 55 лет в исследовании не участвовали. Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в Таблице 5. Демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы в двух группах лечения. Результаты МРТ головного мозга продемонстрировали проявления, характерные для воспалительной активности на основании T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием, или Т2-очагов. Во время исследования фазы III при ППРС пациенты получали окрелизумаб в дозе 600 мг каждые 6 месяцев в виде двух инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели в течение всего периода лечения. При проведении инфузий препарата в дозе 600 мг для лечения РРС и 2×300 мг инфузий для лечения ППРС была продемонстрирована сопоставимость фармакокинетического/фармакодинамического профилей. Профиль инфузионных реакций был также сопоставим независимо от режима введения дозы 600 мг (в виде однократной внутривенной инфузии или двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом в 2 недели (см. разделы 4.8 и 5.2)), однако ввиду большего общего количества инфузий при режиме введения 2×300 мг, общее количество ИР было выше. Поэтому после введения Дозы 1 рекомендуется введение дозы 600 мг в виде однократной инфузии (см. раздел 4.2) для снижения общего количества инфузий (с сопутствующим использованием в профилактических целях метилпреднизолона и антигистамина) и связанных с ними инфузионных реакций. Таблица 5. Дизайн исследования, демографические и исходные характеристики исследования WA25046 Название исследования — Исследование WA25046 ORATORIO (n=732) Дизайн исследования Популяция исследования — Пациенты с первично-прогрессирующей формой РС Длительность исследования — Управляемое событиями (Минимум 120 недель и 253 подтвержденных случая прогрессирования инвалидизации) (Медиана времени последующего наблюдения: Окревус 3.0 года, плацебо 2.8 года) Анамнез заболевания на момент скрининга — Возраст 18-55 лет, оценка по EDSS от 3.0 до 6.5.баллов Группы лечения — Группа А: Окревус 600 мг Группа В: плацебо, рандомизация 2:1 Исходные характеристики — Окревус 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Средний возраст (годы) — 44.7 — 44.4 Возрастной диапазон (годы) при включении в исследование — 20-56 — 18-56 Распределение по полу (% мужчин/% женщин) — 51.4/48.6 — 49.2/50.8 Средняя/медиана продолжительности заболевания с момента постановки диагноза ППРС (годы) — 2.9/1.6 — 2.8/1.3 Средняя оценка по EDSS — 4.7 — 4.7 Основные клинические результаты эффективности и результаты эффективности MPT приведены в Таблице 6 и на Рисунке 2. Результаты данного исследования указывают на то, что окрелизумаб значительно замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение скорости ходьбы по сравнению с плацебо. Таблица 6. Основные клинические и MPT конечные точки в исследовании WA25046 (ППРС) Конечные точки — Исследование 3 WA25046 (Oratorio) Окревус 600 мг (n=488) — Плацебо (n=244) Клинические конечные точки Первичная конечная точка эффективности Доля пациентов с 12-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 (первичная конечная точка) — 30.2% — 34.0% Снижение риска — 24% (p=0.0321) Доля пациентов с 24-недельным подтвержденным прогрессированием инвалидизации1 — 28.3% — 32.7% Снижение риска — 25% (p=0.0365) Процентное изменение времени прохождения расстояния 25 футов от исходного уровня до 120 недели — 38.9 — 55.1 Относительное снижение скорости увеличения времени ходьбы — 29.4% (p=0.0404) MPT конечные точки Процентное изменение объема гиперинтенсивных Т2-очагов от исходного уровня до 120 недели — -3.4 — 7.4 (p<0.0001) Процентное изменение объема мозга с 24 по 120 неделю — -0.902 — -1.093 Относительное снижение потери объема мозга — 17.5% (p=0.0206) 1Определено как увеличение на ≥1.0 балл по оценке EDSS от исходного уровня для пациентов с исходным уровнем 5.5 балла или меньше, или на ≥0.5 балла, если исходный уровень составил >5.5 балла, оценка Каплана-Майера на 120 неделе Рисунок 2. Кривая Каплана-Майера времени до начала подтвержденного прогрессирования инвалидизации, сохраняющегося как минимум 12 недель с начальным событием неврологического ухудшения, случившегося в период двойного слепого лечения (ITT-популяция, исследование WA25046)* 24% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321)24% снижение риска CDPОР (95% ДИ): 0.76 (0.59, 0.98)(p=0.0321) * Все пациенты в данном анализе подвергались последующему наблюдению в течение как минимум 120 недель. Первичный анализ основан на всех произошедших событиях. Предварительно определенный подгрупповой анализ первичной конечной точки указывает на то, что более молодые пациенты или пациенты с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне, получают больший лечебный эффект, чем пациенты более старшего возраста или пациенты без T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием (≤45 лет: ОР 0.64 [0.45, 0.92], >45 лет: ОР 0.88 [0.62, 1.26]; с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне: ОР 0.65 [0.40-1.06], без T1-очагов, накапливающих контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне: ОР 0.84 [0.62-1.13]). Результаты ретроспективных анализов свидетельствуют о том, что у более молодых пациентов с T1-очагами, накапливающими контраст при контрастировании гадолинием на исходном уровне, отмечается больший лечебный эффект (≤45 лет: ОР 0.52 [0.27-1.00]; ≤46 лет [медиана возраста в исследовании WA25046]; ОР 0.48 [0.25-0.92]; <51 года: ОР 0.53 [0.31-0.89]). Ретроспективные анализы проводили в ходе расширенного контролируемого исследования (РКИ), которое включало лечение в двойном слепом режиме и приблизительно 9 месяцев дополнительного контролируемого наблюдения перед переходом к участию в открытом дополнительном исследовании (ОДИ) или до завершения лечения в рамках исследования. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации в течение 24 недель с оценкой по EDSS ≥7.0 (24W-CDP с оценкой по EDSS ≥7.0, «время до инвалидной коляски», time to wheelchair) составляла 9.1% в группе плацебо по сравнению с 4.8% в группе препарата Окревус на 144 неделе, что привело к 47% снижению риска по отношению к показателю «время до инвалидной коляски» (ОР 0.53, [0.31, 0.92]) во время РКИ. Поскольку данные результаты носили исследовательский характер и включали данные после расслепления, результаты следует интерпретировать с осторожностью. Дополнительное исследование коротких инфузий Профиль безопасности более короткой (2-часовой) инфузии окрелизумабаоценивали у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, не получавших лечение другими болезнь-модифицирующими препаратами, в проспективном мультицентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом дополнительном исследовании с параллельными группами исследования MA30143 (Ensemble). Первую дозу вводили в виде двух инфузий по 300 мг (общая доза 600 мг) с интервалом 14 дней. Начиная с введения второй дозы (от Дозы 2 до Дозы 6) пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу проведения стандартной инфузии окрелизумаба в течение приблизительно 3.5 часов каждые 24 недели или в группу проведения более короткой инфузии окрелизумаба в течение приблизительно 2 часов каждые 24 недели. Рандомизация была стратифицирована по региону и дозе, по которой пациенты были впервые рандомизированы. Первичной конечной точкой являлась доля пациентов с ИР, развившимися во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии, по которой пациенты были впервые рандомизированы. Первичный анализ проводили после рандомизации 580 пациентов. Доля пациентов с ИР, развившимися во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата, по которой пациенты были впервые рандомизированы, составила 24.6% в группе короткой инфузии по сравнению с 23.1% в группе стандартной инфузии. Разница в стратифицированных группах была сопоставимой. В целом, во всех рандомизированных дозах большинство ИР были легкими или умеренными; отмечались только 2 тяжелые ИР, по одной в каждой группе. Жизнеугрожающие, смертельные или серьезные ИР не отмечались. Иммуногенность У пациентов, участвующих в исследованиях при РС (WA21092, WA21093 и WA25046), проводили тестирование на наличие антител к лекарственному препарату в нескольких временных точках (на исходном уровне и каждые 6 месяцев после завершения терапии в течение всего исследования). Из 1311 пациентов, получавших лечение окрелизумабом, положительный результат тестирования на наличие антител к лекарственному препарату отмечался у 12 пациентов (~1%), из которых у 2 пациентов положительный результат тестирования отмечался на нейтрализующие антитела. Оценить влияние возникших во время лечения антител к лекарственному препарату на безопасность и эффективность терапии не представляется возможным из-за низкой частоты антител к лекарственному препарату, ассоциированных с окрелизумабом. Иммунизация В рандомизированном открытом исследовании пациентов с РРС (N=102), процент пациентов с положительным ответом на столбнячный анатоксин через 8 недель после вакцинации составил 23.9% в группе окрелизумаба по сравнению с 54.5% в контрольной группе (без лечения болезнь-модифицирующими препаратами, за исключением интерферон-бета). Среднее геометрическое значение титров специфических антител к столбнячному анатоксину на 8 неделе составило 3.74 и 9.81 МЕ/мл, соответственно. Положительный ответ на ≥5 серотипов 23-валентного пневмококкового полисахарида через 4 недели после вакцинации составил 71.6% в группе окрелизумаба и 100% в контрольной группе. У пациентов, получавших окрелизумаб, ревакцинация (13-валентным пневмококковым полисахаридом) через 4 недели после вакцинации 23-валентным пневмококковым полисахаридом существенно не усилила ответ на 12 серотипов, общих с 23-валентным пневмококковым полисахаридом. Доля пациентов с серопротективными титрами против пяти штаммов вируса гриппа варьировала 20.0-60.0% и 16.7-43.8% до вакцинации и на 4 неделе после вакцинации 55.6-80.0% у пациентов, получавших лечение окрелизумабом и 75.0-97.0% в контрольной группе (см. разделы 4.4 и 4.5). Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований по применению препарата Окревус в одной или нескольких подгруппах пациентов детского возраста для лечения рассеянного склероза. Информацию о применении препарата у детей см. в разделе 4.2.

Режим дозирования Начальная доза Начальную дозу 600 мг вводят в виде двух отдельных внутривенных инфузий; первая инфузия в дозе 300 мг, затем через 2 недели вторая инфузия в дозе 300 мг. Последующие дозы Последующие дозы окрелизумаба вводят в виде однократной внутривенной инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев. Первую из последующих доз 600 мг следует ввести через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы. Если во время предыдущих инфузий окрелизумаба у пациента не отмечалось серьезных инфузионных реакций, последующие дозы препарата можно вводить более короткими (2 часа) инфузиями. Минимальный интервал между каждым введением окрелизумаба должен составлять 5 месяцев. Метод и путь введения После разведения препарат Окревус® вводят в виде внутривенной инфузии через отдельный катетер. Вводить препарат Окревус® струйно или болюсно нельзя. Правила приготовления и хранения раствора для инфузий Разведение препарата Окревус® должно проводиться медицинским персоналом в асептических условиях. Для приготовления раствора для инфузий следует использовать стерильные иглу и шприц. Препарат Окревус® перед введением подлежит разведению. Растворы для инфузий приготавливают путем разведения препарата Окревус® в инфузионном пакете, содержащем 0.9% раствор натрия хлорида (300 мг/250 мл или 600 мг/500 мл) до конечной концентрации приблизительно 1.2 мг/мл. В концентрате препарата допускается содержание мелкодисперсных прозрачных и/или отражающих свет частиц, что сопровождается усилением опалесценции. Раствор нельзя использовать при изменении окраски или при наличии дискретных посторонних включений. Введение разбавленного инфузионного раствора должно проводиться с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с диаметром пор 0.2 или 0.22 микрон.Перед началом проведения инфузии содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру во избежание развития инфузионной реакции, связанной с введением раствора низкой температуры. Препарат предназначен только для однократного использования. Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2-8 °C и дополнительно 8 часов при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор подлежит немедленному применению. Если препарат не введен немедленно, время и условия хранения до введения является ответственностью пользователя. Готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8 °C и дополнительно 8 часов при комнатной температуре. Если раствор для внутривенной инфузии не может быть использован в тот же день, оставшийся раствор следует утилизировать. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске в плановом введении необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения дозы. Между введением доз необходимо соблюдать интервал 6 месяцев (минимум 5 месяцев). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ • активный инфекционный процесс • тяжелое иммунодефицитное состояние • известные активные злокачественные новообразования

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Очень часто • инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп • снижение уровня IgM в сыворотке крови • инфузионные реакции Часто • синусит, бронхит, оральный герпес, гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай, конъюнктивит, воспаление подкожной клетчатки • кашель, катаральные явления • снижение уровня IgG в сыворотке крови • нейтропения Неизвестно • отсроченная нейтропения При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Специфического антидота не существует; необходимо немедленно прервать инфузию и наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции (ИР) Применение окрелизумаба ассоциировалось с развитием инфузионных реакций, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Симптомы ИР могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто они отмечались во время первой инфузии. ИР могут развиться в течение 24 часов после инфузии. Данные реакции могут проявляться в виде зуда, сыпи, крапивницы, эритемы, першения в горле, боли в ротоглотке, одышки, отека глотки или гортани, приливов, артериальной гипотензии, лихорадки, повышенной утомляемости, головной боли, головокружения, тошноты, тахикардии и анафилаксии. Реакции гиперчувствительности Возможно развитие реакции гиперчувствительности (острая аллергическая реакция на лекарственный препарат). Симптомы острой реакции гиперчувствительности 1 типа (IgE-опосредованная) могут быть клинически неотличимыми от симптомов ИР. Реакция гиперчувствительности может развиться во время любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Пациентам с известной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к окрелизумабу лечение препаратом противопоказано. Инфекции У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции. Перед началом лечения рекомендуется исследовать иммунный статус пациента, поскольку у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, лимфопения, нейтропения, гипогаммаглобулинемия) лечение препаратом противопоказано. Пациенты с ППРС, испытывающие трудности при глотании, подвержены более высокому риску развития аспирационной пневмонии. Лечение препаратом Окревус® может повышать риск развития тяжелой пневмонии у данных пациентов. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ПМЛ, ассоциированная с вирусом Джона Каннингема (JCV-ассоциированная ПМЛ) очень редко наблюдалась у пациентов, получавших терапию антителами к CD20, включая окрелизумаб. Развитие JCV-ассоциированной ПМЛ в большинстве случаев было связано с различными факторами риска (популяция пациентов, например, наличие лимфопении, пожилой возраст, терапия несколькими иммунодепрессантами). Реактивация гепатита B У пациентов, получавших анти-CD20 антитела, сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и летальному исходу. Перед началом лечения окрелизумабом всем пациентам следует пройти скрининг на ВГВ в соответствии с местными рекомендациями. Лечение пациентов с активной инфекцией ВГВ (т.е. активная инфекция, подтвержденная положительными результатами тестирования на HBsAg и антитела к ВГВ) окрелизумабом противопоказано. Отсроченная нейтропения Сообщалось о случаях развития отсроченной нейтропении. Несмотря на то, что некоторые случаи были 3 или 4 степени тяжести, большинство случаев относились к 1 или 2 степени. Сообщалось о случаях отсроченного начала нейтропении, по крайней мере, через 4 недели после последней инфузии окрелизумаба. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется определение уровня нейтрофилов в крови. Злокачественные новообразования У пациентов, получавших окрелизумаб, наблюдалось увеличение числа злокачественных новообразований (в том числе рак молочной железы) по сравнению с контрольной группой. Однако показатели заболеваемости были в пределах фоновой нормы, ожидаемой у пациентов с рассеянным склерозом. У пациентов с известным активным злокачественным новообразованием лечение окрелизумабом противопоказано. Пациенты должны пройти стандартный скрининг на рак молочной железы в соответствии с местными рекомендациями. Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом У пациентов с тяжелым иммунодефицитным состоянием лечение препаратом противопоказано до разрешения состояния. При других аутоиммунных заболеваниях совместное применение окрелизумаба с иммуносупрессантами (например, систематически вводимые кортикостероиды, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты [DMARDS] небиологического и биологического происхождения, микофенолат мофетил, циклофосфамид, азатиоприн) привело к увеличению частоты случаев развития серьезных инфекций, включая оппортунистические инфекции. Инфекции включали (но не ограничивались) атипичную пневмонию и пневмонию pneumocystis jirovecii, ветряночную пневмонию, туберкулез, гистоплазмоз. В редких случаях некоторые из указанных инфекций были смертельными. Совместное применение других иммуносупрессантов с окрелизумабом, за исключением кортикостероидов, в качестве симптоматического лечения при рецидивах, не рекомендуется. Информация о возможной связи совместного применения стероидов для симптоматического лечения рецидивов с повышенным риском развития инфекций в клинической практике ограничена. Вакцинация Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вирусными вакцинами после терапии препаратом Окревус® не изучалась; вакцинация живыми или живыми ослабленными вакцинами во время терапии, а также до восстановления пула В-клеток не рекомендуется. У пациентов с РРС отмечался пониженный гуморальный иммунный ответ к столбнячному анатоксину, 23-валентному пневмококковому полисахариду, неоантигену гемоцианина лимфы улитки и вакцине против сезонного гриппа. У пациентов, получающих окрелизумаб, вакцинацию против сезонного гриппа рекомендуется проводить инактивированными вакцинами. Перед назначением окрелизумаба следует изучить статус иммунизации пациента. В случае необходимости проведения вакцинации у пациентов, ее необходимо завершить, как минимум, за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®. Внутриутробное воздействие окрелизумаба и вакцинация новорожденных и младенцев живыми или живыми аттенуированными вакцинами Ввиду потенциального истощения пула B-клеток у младенцев, матери которых получали окрелизумаб в период беременности, вакцинацию живыми или живыми аттенуированными вакцинами рекомендуется отложить до восстановления пула В-клеток; поэтому перед вакцинацией у новорожденных и младенцев рекомендуется измерять уровень CD19+ B-клеток. Все вакцинации, за исключением вакцинации живыми и живыми аттенуированными вакцинами, рекомендуется проводить согласно национальному графику иммунизации. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) в разовой дозе, т.е. практически не содержит натрия. Специальные предупреждения Пациенты старше 55 лет и пожилые пациенты Коррекция дозы у пациентов старше 55 лет не требуется. Нарушение функции почек Безопасность и эффективность окрелизумаба у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени и тяжелой почечной недостаточностью отсутствует. Окрелизумаб - моноклональное антитело, которое выводится путем катаболизма (т.е. расщеплением до пептидов и аминокислот); предполагается, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Нарушение функции печени Безопасность и эффективность окрелизумаба у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Окрелизумаб - моноклональное антитело, которое выводится путем катаболизма (но не путем печеночного метаболизма); предполагается, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность окрелизумаба у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Женщины с детородным потенциалом Женщины с детородным потенциалом должны использовать методы контрацепции во время лечения окрелизумабом и в течение 4 месяцев после последней инфузии препарата. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Окревус® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Данные о применении окрелизумаба у беременных женщин ограничены. Следует избегать применения окрелизумаба в период беременности, за исключением случаев, когда возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Известно, что человеческие IgG (иммуноглобулин класса G) выделяются с грудным молоком в первые несколько дней после родов (молозивный период), в дальнейшем их концентрации снижаются. Влияния окрелизумаба на здоровье, рост и развитие младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в период наблюдения продолжительностью 44.6 недель (диапазон 8.6–62.7 недель) не наблюдалось. Окрелизумаб можно применять в период грудного вскармливания, начиная через несколько дней после родов.

Отдельные исследования лекарственного взаимодействия не проводились, поскольку взаимодействия, связанные с активностью изоферментов цитохрома Р450, других метаболизирующих ферментов или транспортеров, не ожидаются. Вакцинация Безопасность иммунизации живыми или живыми аттенуированными вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась. Имеются данные об эффектах столбнячного анатоксина, 23-валентного пневмококкового полисахарида, неоантигена гемоцианина лимфы улитки и вакцины против сезонного гриппа у пациентов, получающих окрелизумаб. Доля пациентов с положительными титрами антител к S. pneumoniae, возбудителям эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы после терапии окрелизумабом в течение 2 лет была аналогична таковым до начала лечения. Иммуносупрессанты Совместное применение других иммуносупрессантов с окрелизумабом, за исключением кортикостероидов, в качестве симптоматического лечения при рецидивах, не рекомендуется.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать! Не встряхивать! Допустимый период нахождения препарата при температуре от 9 °С до 30 °С - 216 часов, включая 192 часа (8 суток) при 25 °С и 24 часа (1 сутки) при 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!