Применение следующих лекарственных средств противопоказано в связи с возможным развитием серьезных нежелательных реакций
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
При одновременном применении кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может приводить к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
В исследовании на 14 здоровых добровольцах одновременное применение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT без каких-либо значимых клинических эффектов.
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что совместное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи (эрготизм), характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи.
Мидазолам для приема внутрь
При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза в сутки) наблюдалось увеличение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременное применение кларитромицина и мидазолама для приема внутрь противопоказано.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказано, так как данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их концентрации в плазме крови, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, применявших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости одновременного применения с кларитромицином следует прекратить применение ловастатина или симвастатина на время терапии. Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. В случае необходимости совместного применения рекомендуется назначать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не метаболизируемые с участием изофермента CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных средств на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его терапевтической эффективности. Кроме того, может потребоваться проводить контроль уровня индуктора CYP3A4 в плазме крови, который может увеличиваться из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию на принимаемый ингибитор CYP3A). При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в сыворотке крови с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция дозы или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, уменьшать концентрацию кларитромицина в плазме крови и вместе с тем повышать концентрацию 14-гидрокикларитромицина, микробиологически активного метаболита кларитромицина. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
При одновременном применении этравирина уменьшается концентрация кларитромицина и повышается уровень активного метаболита 14-гидроксикларитромицина в плазме крови. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения инфекций, вызываемых MAC, следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина и AUC на 33% и 18% соответственно. Равновесная концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина при одновременном применении флуконазола значительно не изменялась. Коррекция дозы кларитромицина не требуется.
Ритонавир
В фармакокинетическом исследовании при совместном применении ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов наблюдалось значительное угнетение метаболизма последнего. При одновременном применении ритонавира наблюдались повышение значений максимальной концентрации кларитромицина в плазме крови на 31%, минимальной концентрации - на 182% и AUC - на 77%. Образование активного 14-гидроксиметаболита полностью подавляется. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, а при КК менее 30 мл/мин - на 75%. Кларитромицин в дозах > 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ритонавиром. Аналогичную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3А
При одновременном применении кларитромицина (ингибирует изофермент CYP3A) и препаратов, в основном метаболизируемых с участием изофермента CYP3A, может наблюдаться повышение концентраций последних в плазме крови с последующим усилением или удлинением терапевтических эффектов и нежелательных реакций. Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если они имеют узкий профиль безопасности (например, карбамазепин), и/или активно метаболизируются этим ферментом.
При одновременном применении кларитромицина и лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A, следует проводить коррекцию дозы последних при необходимости и, по возможности, мониторинг их концентраций в сыворотке крови.
Следующие активные вещества или классы активных веществ, которые метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) с участием изофермента CYP3A: алпразолам, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ибрутиниб, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин (неполный список). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A из-за потенциального усиления системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК)
ППОАК дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-гп). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Р-гп. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с указанными лекарственными средствами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз.
Антиаритмические средства
При постмаркетинговом одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт». Следует проводить электрокардиографические исследования на предмет удлинения интервала QT и контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
Сообщалось о случаях развития гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходимо проводить контроль уровня глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические препараты/инсулин
Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид и репаглинид) может приводить к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином с последующим развитием гипогликемии. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Омепразол
В исследовании комбинированного применения кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) и омепразола (40 мг в сутки) у здоровых взрослых добровольцев наблюдалось повышение значений равновесных плазменных концентраций омепразола (максимальная концентрация (Cmax), площадь под кривой «концентрация-время» в течение 24 часов после приема (AUC0-24) и период полувыведения увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно).
Средние значения pH в желудке в течение 24 часов составили 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при сочетании омепразола с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из данных ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При одновременном применении с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р < 0,05) повышение уровней теофиллина или карбамазепина в крови при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. При необходимости следует уменьшить дозу.
Толтеродин
Толтеродин главным образом метаболизируется с участием CYP2D6. Среди лиц, у которых отсутствует данный изофермент, метаболизм происходит с участием CYP3А. В этой группе пациентов ингибирование изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы толтеродина при совместном применении с кларитромицином.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама для внутривенного введения и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в сутки) наблюдалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза. В этом случае следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию, аналогичному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.
Такие же меры предосторожности следует соблюдать при применении других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, не метаболизируемых CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимое взаимодействие с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о взаимодействии и развитии нежелательных реакций со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента для выявления возможных фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Колхицин
Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Рgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина ингибирование кларитромицином Рgp и/или CYP3A может приводить к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
Дигоксин
Дигоксин считается субстратом Pgp. Кларитромицин может ингибировать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может приводить к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентраций дигоксина в плазме крови пациентов, получавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов наблюдались признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.
Зидовудин
Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми пациентами с ВИЧ может приводить к снижению равновесной концентрации зидовудина в плазме крови. Так как кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном применении внутрь, данного взаимодействия можно избежать, соблюдая интервал между приемами кларитромицина и зидовудина не менее 4 часов. У детей с ВИЧ, получающих суспензию кларитромицина с зидовудином или диданозином, не сообщалось о подобном взаимодействии. Данное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.
Фенитоин и вальпроат
Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, не метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). При одновременном применении с кларитромицином рекомендуется проводить определение уровня данных препаратов в сыворотке крови, так как сообщалось об увеличении их сывороточной концентрации.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Имеются данные двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и атазанавира (400 мг один раз в сутки) может приводить к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-гидроксикларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется уменьшение его дозы. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК составляет 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК < 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, применяя соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах > 1000 мг в сутки не следует применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность из-за риска развития артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов могут повышаться при одновременном применении. При одновременном применении кларитромицина и верапамила наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повышать уровень кларитромицина в плазме крови. При одновременном применении итраконазола и кларитромицина следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие признаков и симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение значений AUC и Cmax саквинавира на 177% и 187% соответственно по сравнению с монотерапией саквинавиром. Значения AUC и Сmax кларитромицина были примерно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении кларитромицина и саквинавира в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследований взаимодействия лекарственных средств с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследований взаимодействия лекарственных средств при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при комбинированной терапии саквинарином/ритонавиром. При одновременном применении саквинавира и ритонавира следует учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин.
Гидроксихлорохин или хлорохин
Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.
Данные обсервационных исследований свидетельствуют, что одновременное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с тем, что подобный риск может иметь местно при применении других макролидов в сочетании с гидроксихлорохином или хлорохином, перед началом терапии кларитромицином у пациентов, получающих гидроксихлорохин или хлорохин, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
