Механизм действия
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стероидов в кишечнике.
Препарат Отрио эффективен при пероральном приеме.
Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1, (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти два различных механизма действия обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина.
В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность показывают пропорциональную взаимосвязь с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорциональную взаимосвязь с концентрацией холестерина ЛПВП. Применение препарата эзетимиба со статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и с ОКС в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность
В контролируемых клинических исследованиях препарата эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статинами у пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб значительно снижал уровень общего холестерина (общий-ХC), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина-В (Aпо -В) и триглицеридов (ТГ) и повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Первичная гиперхолестеринемия
В клиническом исследовании с участием пациентов с гиперхолестеринемией, ранее получавших монотерапию статинами, но не достигших целевого показателя ХС-ЛПНП случайным образом назначали либо препарат эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в дополнение к ранее начатой терапии статинами.
Среди пациентов, получавших статины, которым не удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП на исходном уровне, значительно больше пациентов, которым был назначен эзетимиб, достигли целевого уровня ХС-ЛПНП в конечной точке исследования, чем пациенты, получавшие плацебо. Соответствующее снижение уровня холестерина ЛПНП значительно различалось (25% и 4% соответственно для препарата эзетимиба по сравнению с плацебо). Кроме того, эзетимиб, добавленный к ранее начатому лечению статинами, значительно снизил уровни общего -ХС, Aпo-B и ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к лечению статинами, снижали среднюю концентрацию С-реактивного белка на 10% и 0% соответственно по сравнению с исходным уровнем.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией, препарат эзетимиба в дозе 10 мг значительно снизил уровень общего ХC, ХС ЛПНП, Апо-В и ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Кроме того, препарат эзетимиба не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов A, D и E в плазме, не влиял на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические средства, не влиял отрицательно на продукцию стероидных гормонов корой надпочечников.
В клиническом исследовании пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для получения эзетимиба 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина или симвастатина 80 мг в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучить влияние комбинированной терапии эзетимиб / симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонной артерии по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не установлено.
Первичная конечная точка - изменение среднего значения ТИМ всех 6 сегментов сонной артерии существенно не различалась между двумя группами лечения при измерении при помощи ультразвукового исследования, проводимого в В-режиме. При использовании 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина или 80 мг симвастатина в качестве монотерапии интима-медиальное утолщение увеличивалось на 0,0111 мм и 0,0058 мм, соответственно, в течение 2 лет исследования.
Эзетимиб в дозе10 мг в сочетании с 80 мг симвастатина снижает уровень ХС-ЛПНП, общего ХС, Апо В и ТГ значительно больше, чем 80 мг симвастатина. Процентное увеличение ХС-ЛПВП было одинаковым для двух групп лечения. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина, соответствовали известному профилю безопасности.
Профилактика сердечно-сосудистых событий
Международное клиническое исследование эффективности, с участием пациентов, включенных в течение 10 дней после госпитализации с острым коронарным синдромом (ОКС; или острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). Пациенты имели уровень ХС ЛПНП ≤ 3,2 ммоль / л (≤ 125 мг / дл) во время проявления ОКС, если они не получали гиполипидемическую терапию, или ≤ 2,6 ммоль / л (≤ 100 мг / дл), если они получали гиполипидемическую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 либо на прием эзетимиба / симвастатина 10/40 мг, либо на монотерапию симвастатином 40 мг, и наблюдались в среднем 6,0 лет.
Средний возраст пациентов составлял 63,6 года; 76% были мужчинами, 84% - европейцами и 27% - страдали сахарным диабетом. Среднее значение уровня ХС-ЛПНП во время включения в исследование составляло 2,1 ммоль / л (80 мг / дл) для тех, кто получал гиполипидемическую терапию, и 2,6 ммоль / л (101 мг / дл) для тех, кто ранее не получал гиполипидемическую терапию. До госпитализации в связи с квалифицируемым событием ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. Через год средний уровень ХС-ЛПНП для пациентов, продолжавших лечение, составлял 1,4 ммоль / л (53,2 мг / дл) в группе эзетимиба / симвастатина и 1,8 ммоль / л (69,9 мг / дл) в группе монотерапии симвастатином. Значения уровней липидов обычно получали у пациентов, продолжавших принимать исследуемую терапию.
Первичной конечной точкой являлась комбинация сердечно-сосудистой смерти, серьезных коронарных событий [СКС], которые определялись как несмертельный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу документально подтвержденной нестабильной стенокардии или любая процедура коронарной реваскуляризации, завершенная по крайней мере через 30 дней после начала участия пациента в клиническом исследовании, и несмертельный инсульт. Исследование показало, что лечение комбинацией эзетимиба/ симвастатина дало дополнительную пользу в снижении событий, формирующих комбинацию первичной конечной точки, такой как сердечно-сосудистая смерть, СКС и несмертельный инсульт, по сравнению с монотерапией симвастатином (снижение относительного риска на 6,4%, p = 0,016).
Возникновение инсультов было отмечено в обеих группах, однако, в группе эзетимиба / симвастатина наблюдалось небольшое, незначительное увеличение частоты возникновения геморрагического инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином (см. таблицу 2). В исследованиях долгосрочных результатов не изучался риск геморрагического инсульта при одновременном применении эзетимиба с более сильнодействующими статинами.
Лечебный эффект эзетимиба / симвастатина в целом соответствовал общим результатам, полученным во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, сахарный диабет в анамнезе, исходные уровни липидов крови, предшествующую терапию статинами, перенесенный инсульт и гипертензию.
Профилактика серьезных сосудистых событий при хроническом заболевании почек
Было проведено клиническое исследование с участием пациентов с хроническим заболеванием почек, одна треть из которых находилась на диализе в начале исследования. Части пациентов была назначена комбинация фиксированных доз эетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг и части пациентов - плацебо, и наблюдение длилось в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года; 63% были мужчинами, 72%-европеоидной расы и 23% страдали диабетом. Для тех пациентов, кто не находился на диализе, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 26,5 мл / мин / 1,73 м2. Критерии включения по уровню липидов отсутствовали. Среднее значение ХС-ЛПНП на исходном уровне составляло 2,8 ммоль / л (108 мг / дл). Через год, даже у пациентов, которые больше не принимали исследуемые препараты, уровень ХС-ЛПНП снизился на 26% по сравнению с плацебо при приеме только симвастатина 20 мг и на 38% при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 20 мг симвастатина.
В качестве первичного сравнительного анализа, указанного в протоколе, был проведен анализ основных сосудистых событий или ОСС, определенных как несмертельный ИМ или сердечная смерть, инсульт или процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу эзетимиба / симвастатина или плацебо. Вторичный анализ включал ту же составную конечную точку, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на исходном уровне исследования или через 1 год) для приема эзетимиба / симвастатина или плацебо, а также компонентов этой составной конечной точки.
Анализ первичных конечных точек показал, что эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск серьезных сосудистых событий с относительным снижением риска на 16% (p = 0,001).
Тем не менее, этот дизайн исследования не учитывал отдельного вклада монокомпонентного эзетимиба в эффективность для значительного снижения риска серьезных сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек.
Эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск инсульта и реваскуляризации с незначительными численными различиями в пользу эзетимиба / симвастатина при несмертельном инфаркте миокарда и сердечной смерти.
Абсолютное снижение холестерина ЛПНП, достигнутое с помощью эзетимиба / симвастатина, было ниже у пациентов с более низким исходным уровнем ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль / л) и пациентов, находящихся на диализе на исходном уровне, чем у других пациентов, и соответствующее снижение риска в этих группах было ниже.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСХСГ)
В клиническое исследование были включены пациенты с клиническим и / или генотипическим диагнозом гоСХСГ, которые получали аторвастатин или симвастатин (40 мг) с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него. Совместное применение эзетимиба с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снижало уровень холестерина ЛПНП, на 15% по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапии аторвастатином с 40 до 80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)
В проведенном клиническом исследовании пациенты с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы в группу эзетемиба 10 мг или плацебо. Некоторые пациенты получали другие виды лечения (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил содержание двух основных растительных стеролов, ситостерина и кампестерина, на 21% и 24% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерина на заболеваемость и смертность в этой популяции неизвестно.
Стеноз аорты
Клиническое исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты продолжалось 4,4 года и было проведено у пациентов с бессимптомным АС, подтвержденным допплеровским измерением аортального пика, скорость потока составляла от 2,5 до 4,0 м / с. В исследование были включены только пациенты, которым не требовалось лечение статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема плацебо или одновременного приема 10 мг эзетимиба и 40 мг симвастатина в день.
По данным проведенного исследования, по сравнению с плацебо эзетимиб / симвастатин 10/40 мг существенно не снижал риск возникновения коронарных событий.
Рак чаще встречался в группе эзетимиба / симвастатина. Клиническая значимость этого наблюдения сомнительна, поскольку в более крупном исследовании общее количество пациентов с любыми случаями рака не различалось. Кроме того, в другом исследовании общее количество пациентов с любым новым злокачественным новообразованием также существенно не различалось.
Дети
В клиническом исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной (геСГСХ) или несемейной гиперхолестеринемией с исходным уровнем холестерина ЛПНП между 3,74. и 9,92 ммоль / л. Пациенты были рандомизированы для приема либо препарата эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в течение 12 недель. На 12-й неделе препарат эзетимиба значительно снизил уровни общего-ХC, ХС-ЛПНП, Aпo-B и не - ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП.
В клиническом исследовании мальчики (стадия полового созревания по Таннеру - II и выше) и девочки в постменархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСХСГ) с исходным уровнем ХС- ЛПНП от 4,1 до 10,4 ммоль / л, случайным образом были рандомизированы либо на прием 10 мг эзетимиба в комбинации с симвастатином (10, 20 или 40 мг), либо на монотерапию симвастатином (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, комбинации эзетимиба и 40 мг симвастатина или 40 мг симвастатина в монотерапии в течение последующих 27 недель и открытого применения комбинации эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение дополнительных 20 недель.
На 6-й неделе применения препарата было показано, что совместное применение эзетимиба с симвастатином (все дозы) значительно снижало содержание общего ХC, ХС-ЛПНП, Aпo B и не -ЛПВП по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП. На 33-й неделе результаты соответствовали результатам на 6-й неделе, и значительно большее количество пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина, достигли идеального целевого показателя для ХС-ЛПНП по сравнению с группой 40 мг симвастатина. На 53 неделе, в конце открытого применения, влияние на липидные параметры сохранялось.
Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином в дозах выше 40 мг / сут у детей от 10 до 17 лет не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином у детей младше 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность лечения препаратом эзетимиба у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалась.
