Паклитаксел концентрат 30 мг/5 мл

Один флакон содержит активное вещество – паклитаксел полусинтетический, 30 мг или 100 мг, вспомогательные вещества: этанол безводный, макроголглицерина рицинолеат, лимонная кислота безводная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Маслянистая прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

- Рак яичника Как препарат первой линии для лечения рака яичника паклитаксел в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (> 1 см) после лапаротомии. Как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичника, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной. - Рак молочной железы В рамках адъювантной терапии паклитаксел показан для лечения пациентов, страдающих раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после стандартной терапии антрациклинами и циклофосфамидом. Адъювантную терапию с паклитакселом следует рассматривать как альтернативу продолжению терапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел показан для начального лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, или в комбинации с препаратом антрациклинового ряда у пациентов, которым не противопоказана терапия антрациклинами, или в комбинации с трастузумабом у пациентов с избыточной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста 2 (HER-2) 3+ уровня, что подтверждено данными иммуногистохимического исследования, которым не показано применение препарата антрациклинового ряда (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Монотерапия паклитакселом показана для лечения метастатического рака молочной железы у пациентов, не имевших достаточного ответа на стандартное лечение антрациклинами, и пациентов, для которых терапия антрациклинами противопоказана. - Распространенный немелкоклеточный рак легкого Паклитаксел в комбинации с цисплатином показан для лечения немелкоклеточного рака легкого у пациентов, для которых невозможно проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии. - Саркома Капоши у больных СПИДом Паклитаксел показан для лечения пациентов с распространенной саркомой Капоши, связанной со СПИДом, в случае неэффективности предшествующего применения липосомальной формы антрациклинов. Данные об эффективности, подтверждающие это показание, ограничены.

Код ATX L01CD01 Механизм действия Паклитаксел представляет собой антимикротрубочковый агент, который способствует агрегации микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого подавляется нормальная динамическая реорганизация структуры микротубочек, необходимой для интерфазы митоза и выполнения клеточных митотических функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных астросфер микротрубочек во время митоза. Клиническая эффективность и безопасность Терапия первой линии при раке яичника Эффективность и безопасность применения паклитаксела в качестве терапии первой линии рака яичника была изучена в двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (при сравнении с циклофосфамидом 750 мг/м2/цисплатином 75 мг/м2 в качестве контроля). В межгрупповом исследовании (B-MS CA139-209) более 650 пациентов с первичным раком яичника IIbc, III или IV стадии, получили до 9 курсов терапии паклитакселом (175 мг/м2 в течение 3 часов) с последующим введением цисплатина (75 мг/м2) или контрольную терапию. Во втором крупном исследовании (GOG-111/BMS CA139-022) оценивали эффективность при применении до 6 курсов паклитаксела (135 мг/м2 в течение 24 часов) с последующим введением цисплатина (75 мг/м2) в сравнении с контрольной терапией у более 400 пациентов с первичным раком яичника III-IV стадии, с остаточной опухолью >1 см после этапной лапаротомии или с отдаленными метастазами. Несмотря на то, что два режима дозирования не сравнивались между собой, в обоих исследованиях у пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с цисплатином, наблюдалась значительно более высокая частота ответа на лечение, более длительное время до прогрессирования заболевания и более продолжительная выживаемость по сравнению со стандартной терапией. У пациентов с распространенным раком яичника, получавших 3-часовую инфузию паклитаксела в сочетании с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими циклофосфамид/цисплатин, наблюдалась повышенная нейротоксичность, артралгия/миалгия, но меньшая миелосупрессия. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы При адъювантом лечении рака молочной железы 3121 пациент с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после терапии доксорубицином в сочетании с циклофосфамидом в течение 4 курсов терапии получали терапию паклитакселом (первая группа) либо не получали химиотерапевтического лечения (вторая группа). Медиана наблюдения составила 69 месяцев. В целом у пациентов, получавших паклитаксел, наблюдалось значительное снижение риска рецидива заболевания на 18% (p=0,0014) и снижение риска смерти на 19% (p=0,0044) по сравнению с пациентами, получавшими только терапию доксорубицином с циклофосфамидом. Ретроспективный анализ показал преимущество терапии паклитакселом во всех подгруппах пациентов. У пациентов с гормон-рецептор-негативными опухолями или неизвестным рецепторным статусом риск рецидива заболевания снизился на 28% (95% ДИ 0,59-0,86). У пациентов с гормон-рецептор-позитивными опухолями риск рецидива заболевания снизился на 9% (95% ДИ 0,78-1,07). Однако нельзя исключить, что на наблюдаемые различия могла повлиять разница в продолжительности терапии антрациклинами (доксорубицин+циклофосфамид – 4 курса; доксорубицин+циклофосфамид+паклитаксел – 8 курсов). По этой причине адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативный метод лечения. В другом крупном клиническом исследовании адъювантной терапии рака молочной железы с метастатическим поражением лимфатических узлов с аналогичным дизайном 3060 пациентов были рандомизированы на две группы, одна из которых после 4 курсов терапии антрациклинами с циклофосфамидом получила 4 курса паклитаксела в более высокой дозе (225 мг/м2), другая не получала дальнейшего химиотерапевтического лечения (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Медиана наблюдения составила 64 месяца. В группе, получавшей лечение паклитакселом, риск рецидива заболевания был на 17% ниже (p=0,006), а риск смерти – на 7% (95% ДИ 0,78-1,12) ниже, чем у пациентов, получавших только антрациклины и циклофосфамид. Преимущество паклитаксела наблюдалось во всех подгруппах. У пациентов с гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы риск рецидива заболевания снизился на 23% (95% ДИ 0,60-0,92), у пациентов с гормон-рецептор-негативным раком – на 10% (95% ДИ 0,70-1,11). Терапия первой линии при раке молочной железы Эффективность и безопасность применения паклитаксела при терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы оценивались в двух рандомизированных контролируемых открытых исследованиях III фазы. В первом исследовании (BMS CA 139-278) эффективность и безопасность болюсного введения доксорубицина (50 мг/м2) с последующим введением через 24 часа паклитаксела (220 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) сравнивали со стандартной FAC-терапией (5-FU 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, циклофосфамид 500 мг/м2), обе схемы терапии проводили каждые 3 недели в течение 8 курсов. В исследование было включено 267 пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые при проведении адъювантной терапии либо не получали предшествующего химиотерапевтического лечения, либо получали только химиотерапию, не включавшую антрациклины. В группе, получавшей доксорубицин и паклитаксел, отмечено значимое увеличение времени до прогрессирования (8,2 vs 6,2 мес., p=0,029) и медианы выживаемости (23,0 vs 18,3 месяца, p=0,004) по сравнению с группой, получавшей лечение по схеме FAC. В группах, получавших доксорубицин с паклитакселом и терапию по схеме FAC, 44% и 48% пациентов соответственно получали дальнейшее химиотерапевтическое лечение, которое включало таксаны в 7% и 50% случаев соответственно. Общая частота ответа на лечение также была значительно выше у пациентов, получавших доксорубицин с паклитакселом (68% vs 55%). Полный ответ на лечение был достигнут у 19% пациентов, получавших доксорубицин с паклитакселом, и у 8% пациентов, получавших терапию по схеме FAC. Все результаты эффективности впоследствии были подтверждены слепым независимым обзором. Во втором пилотном исследовании оценивали эффективность и безопасность применения паклитаксела в комбинации с трастузумабом при анализе подгрупп исследования HO648g (пациенты с метастатическим раком молочной железы, получавшие ранее адъювантную терапию антрациклинами). Эффективность этой комбинации у пациентов, не получавших адъювантную терапию антрациклинами, не изучалась. В исследование включено 188 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы (2+ или 3+, согласно результатам иммуногистохимического исследования), ранее получавших антрациклины. Пациенты получали трастузумаб (нагрузочная доза 4 мг/кг с последующим введением 2 мг/кг каждую неделю) в сочетании с паклитакселом (175 мг/м2) в виде 3-часовой инфузии каждые три недели или монотерапию паклитакселом (175 мг/м2). Паклитаксел вводили каждые 3 недели в течение не менее 6 курсов, трастузумаб – 1 раз в неделю до прогрессирования заболевания. У пациентов, получавших трастузумаб в комбинации с паклитакселом, отмечено увеличение времени до прогрессирования заболевания (6,9 vs 3,0 мес.), частоты ответа на лечение (41% vs 17%) и продолжительности ответа на лечение (10,5 vs 4,5 мес.) по сравнению с монотерапией паклитакселом. Наиболее серьезной нежелательной реакцией, отмеченной при лечении трастузумабом в комбинации с паклитакселом, являлась сердечная недостаточность (см. раздел 4.8). Распространенный немелкоклеточный рак легкого Эффективность и безопасность паклитаксела (175 мг/м2) в комбинации с цисплатином (80 мг/м2) при лечении поздних стадий немелкоклеточного рака легкого оценивалась в двух исследованиях III фазы (367 пациентов, получавших паклитаксел). Оба исследования были рандомизированными: в одном исследовании пациенты контрольной группы получали цисплатин (100 мг/м2), в другом – тенипозид (100 мг/м2), а затем цисплатин (80 мг/м2) (всего 367 пациентов в группе сравнения). Оба исследования продемонстрировали схожие результаты. Между пациентами, получавшими паклитаксел, и группами контроля не было отмечено существенных различий в смертности: медиана выживаемости в группах паклитаксела составила 8,1 и 9,5 мес., в группах контроля – 8,6 и 9,9 мес. Медианы выживаемости до прогрессирования также значимо не различались. Было продемонстрировано значительное преимущество с точки зрения частоты клинических ответов. Результаты оценки качества жизни свидетельствуют о преимуществах содержащих паклитаксел терапевтических схем в отношении потери аппетита, а также четко свидетельствуют о недостатках содержащих пеклитаксел терапевтических схем в отношении периферической не нейропатии (p < 0,008). Саркома Капоши у больных СПИДом Эффективность и безопасность применения паклитаксела для лечения саркомы Капоши у больных СПИДом изучалась в несравнительном исследовании, в котором приняли участие пациенты с распространенной саркомой Капоши, ранее получавшие системную химиотерапию. Критерием эффективности был ответ опухоли на лечение. Из 107 пациентов 63 считались резистентными к терапии липосомальными антрациклинами. Эффективность применения паклитаксела оценивали на этой группе пациентов. Общая частота ответа на лечение (полный/частичный ответ) после 15 курсов терапии составила 57% (CI 44-70%). Более чем в 50% случаев ответ на лечение был достигнут после 3 первых курсов. У пациентов с резистентностью к липосомальным антрациклинам частота ответа на лечение была сопоставимой между подгруппой, никогда не получавшей ингибиторы протеазы (55,6%), и подруппой, получавшей ингибитор протеазы по крайней мере за 2 месяца до лечения паклитакселом (60,9%). Среднее время до прогрессирования составило 468 дней (95% CI 257-NE). Медиана выживаемости не может быть определена, однако нижняя граница 95% доверительного интервала составила 617 дней.

Режим дозирования Паклитаксел следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача-онколога в учреждениях, специализирующихся на применении цитотоксических препаратов. Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем пациентам нужно проводить премедикацию с применением кортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2-рецепторов. Такая премедикация может состоять из: Препарат — Доза — Время введения Дексаметазон — 20 мг перорально* или внутривенно — перорально приблизительно за 12 и 6 часов или внутривенно за 30-60 мин до введения паклитаксела Дифенгидрамин** — 50 мг внутривенно — за 30-60 минут до введения паклитаксела Циметидин или Ранитидин — 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно — за 30-60 минут до введения паклитаксела * 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши. ** или эквивалентные антигистамины, например, хлорфенирамин 10 мг или клемастин 2 мг, вводимые за 30-60 минут до введения паклитаксела. Рак яичника Химиотерапия первой линии при раке яичника В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуется применять две различные комбинированные схемы дозирования. 175 мг/м2 паклитаксела вводят путем внутривенной инфузии в течение 3 часов с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина, терапию повторяют с интервалом в 3 недели, или 135 мг/м2 паклитаксела вводят путем внутривенной инфузии в течение 24 часов с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина, терапию повторяют с интервалом в 3 недели. Химиотерапия второй линии при раке яичника Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, препарат вводят в течение 3 часов с 3-недельным интервалом между курсами. Рак молочной железы Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, препарат вводят в течение 3 ч каждые 3 недели четырьмя курсами после терапии антрациклинами и циклофосфамидом. Химиотерапия первой линии при раке молочной железы В случае применения в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел следует вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 220 мг/м2, препарат вводят в течение 3 часов с 3-недельным интервалом между курсами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). В случае применения в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, препарат вводят в течение 3 часов с 3-недельным интервалом между курсами. Инфузию паклитаксела можно начинать на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась пациентом. Химиотерапия второй линии при раке молочной железы Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, препарат вводят в течение 3 часов с 3-недельным интервалом между курсами. Немелкоклеточный рак легких Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, препарат вводят в течение 3 часов с последующим введением 80 мг/м2 цисплатина с 3-недельным интервалом между курсами. Саркома Капоши у больных СПИДом Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м2, препарат вводят путем 3-часовой инфузии каждые 2 недели. Последующие дозы паклитаксела необходимо вводить с учетом индивидуальной переносимости лекарственного препарата. Последующие дозы паклитаксела не следует вводить, пока число нейтрофилов составляет 1,5×109/л (1×109/л у пациентов с саркомой Капоши), а число тромбоцитов – 100×109/л (75×109/л у пациентов с саркомой Капоши). Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, в следующих курсах лечения дозу следует снизить на 20% (на 25% для пациентов с саркомой Капоши) (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Метод и путь введения Паклитаксел следует вводить внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤ 0,22 мкм в диаметре. Перед применением концентрат паклитаксела необходимо развести в соответствии с инструкцией ниже. Приготовление раствора для инфузий При разведении концентрата для инфузий из флакона с паклитакселом нельзя использовать иглы или подобные устройства, которые использовались с другими цитостатиками, поскольку это может вызвать сжатие пробки, что приведет к потере стерильности раствора. Перед введением паклитаксел необходимо развести для получения готового к применению раствора для инфузий (0,3-1,2 мг/мл) с соблюдением правил асептики и используя один из следующих растворов: - 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; - 5 % раствор глюкозы для инфузий; - 5 % раствор глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида. Готовый к применению раствор для инфузий следует визуально исследовать на наличие механических примесей и изменение цвета. После приготовления растворы для инфузий могут опалесцировать, что обусловлено составом основы-носителя и не устраняется путем фильтрования. Однако опалесценция не влияет на силу действия препарата. Раствор для инфузий следует вводить через имеющийся в инфузионной системе мембранный фильтр с размером пор <0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности препарата не наблюдается. Сообщалось о случаях выпадения осадка при введении паклитаксела путем инфузии, что происходило обычно в конце 24-часовой инфузии. Причина выпадения осадка неизвестна, однако вероятно, что оно связано с перенасыщением раствора. Для уменьшения риска выпадения осадка паклитаксел необходимо применять сразу после разведения, следует не допускать сильного встряхивания или перемешивания раствора. Перед применением инфузионную систему следует тщательно промыть. Внешний вид раствора для инфузий нужно постоянно контролировать во время проведения инфузии, в случае выпадения осадка введение препарата следует прекратить. С целью минимизации воздействия на пациентов ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), который может выделяться из инфузионных систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разбавленный раствор паклитаксела следует хранить во флаконах из материалов, не содержащих ПВХ (стекло, полипропилен), или пластиковых пакетах из материалов, не содержащих ПВХ (полипропилен, полиолефин), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Использование фильтров, которые имеют встроенные короткие входные и/или выходные трубки из пластифицированного ПВХ, не приводило к значительному выщелачиванию ДЭГФ. Частота применения с указанием времени приема Частота внутривенной инфузии зависит от показания к применению и режима дозирования.

• гиперчувствительность к паклитакселу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав», особенно к макроголглицерина рицинолеату • число нейтрофилов в начале лечения <1,5×109/л (<1,0×109/л у пациентов с саркомой Капоши) • сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции (у пациентов с саркомой Капоши) • кормление грудью (см. раздел «Специальные предупреждения»).

Очень часто (≥ 1/10) - инфекции (в основном, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей), вплоть до летального исхода - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения - легкие реакции гиперчувствительности (в основном покраснение и сыпь) - нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия) - артериальная гипотензия, кровотечения - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистых оболочек - алопеция - артралгия, миалгия Часто (≥ от 1/100 до < 1/10) - брадикардия - преходящие и легкие изменения ногтей и кожи - реакции в месте введения (в том числе локализованный отек, боль, эритема, уплотнение, экстравазация иногда может привести к целлюлиту, фиброзу и некрозу кожи) - резкое повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100) - септический шок - выраженные реакции гиперчувствительности, требующие лечения (например, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боли в конечностях, потливость и артериальная гипертензия) - инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с экстрасистолией - тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит - значительное повышение уровня билирубина в крови Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) - сепсис*, перитонит*, пневмония* - фебрильная нейтропения* - анафилактические реакции* - моторная нейропатия (приводящая к незначительной атрофии дистальной мускулатуры)* - сердечная недостаточность - дыхательная недостаточность*, легочная эмболия*, фиброз легких*, интерстициальная пневмония*, одышка*, плевральный выпот* - кишечная непроходимость*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, панкреатит* - зуд*, сыпь*, эритема* - повышение температуры*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание* - повышение уровня креатинина в крови* Очень редко (< 1/10000) - острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром* - анафилактический шок* - анорексия - спутанность сознания* - большие эпилептические припадки*, вегетативная нейропатия (которая приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, энцефалопатия*, судороги*, головокружение*, атаксия*, головная боль* - поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцательная скотома)*, особенно у пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованные - потеря слуха*, ототоксичность*, шум в ушах*, вертиго* - фибрилляция предсердий*, суправентрикулярная тахикардия* - шок* - кашель* - тромбоз брыжеечной артерии*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асцит*, эзофагит*, запор* - некроз печени*, печеночная энцефалопатия (обе нежелательные реакции с зарегистрированными смертельными случаями)* - синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, полиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим терапию, необходимо защищать руки и ноги от солнца) Частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных) - синдром лизиса опухоли* - макулярный отек*, фотопсия*, летающие мушки*, повышенное слезотечение* - флебит - склеродермия - системная красная волчанка* - кожная красная волчанка* - ладонно-подошвенная эритродизестезия* - фиксированная лекарственная сыпь* - гипергидроз* * - данные пострегистрационных наблюдений Комбинированное лечение Паклитаксел и цисплатин в сравнении с циклофосфамидом и цисплатином (терапия первой линии при раке яичника): - частота и степень выраженности нейротоксичности, артралгии/миалгии и реакций геперчувствительности были выше; - миелосупрессия была менее частой и менее выраженной. Паклитаксел и доксорубицин в сравнении со стандартной FAC-терапией (5-фторуроцил, доксорубицин, циклофосфамид) (терапия первой линии при метастатическом раке молочной железы): - нейропатия, анемия, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия, астения, лихорадка и диарея наблюдались чаще и были более тяжелыми; - повышалась частота нарушений сердечной деятельности (уменьшение фракции выброса левого желудочка на ≥20%); - тошнота и рвота отмечались реже и были менее выраженными; - частота застойной сердечной недостаточности при обоих режимах терапии составила <1%. Паклитаксел и трастузумаб в сравнении монотерапией паклитакселом (метастатический рак молочной железы): - повышалась частота следующих нежелательных реакций: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, гипертензия, носовое кровотечение, акне, простой герпес, случайные повреждения, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции; - частота серьезных нежелательных реакций была сходной. Паклитаксел и трастузумаб у пациентов, получавших лечение антрациклинами: - повышение частоты и тяжести сердечной дисфункции по сравнению с монотерапией паклитакселом и в редких случаях приводило к летальному исходу. Паклитаксел и лучевая терапия: - лучевой пневмонит. Саркома Капоши у больных СПИДом За исключением нарушений со стороны крови (нейтропения, нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения, анемия) и печени (повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АсАТ), частота и тяжесть нежелательных реакций у пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при саркоме Капоши, и других солидных опухолей, не различались. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: миелосупрессия, периферическую нейротоксичность, мукозит. Лечение: тщательное наблюдение, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет. Перед применением рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Паклитаксел следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача-онколога в учреждениях, специализирующихся на применении цитотоксических средств. Поскольку существует возможность развития значительных реакций гиперчувствительности на лекарственный препарат, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется внимательно контролировать состояние места введения препарата относительно возможного появления инфильтрации при введении. Пациенты должны пройти премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и Н2-антагонистами (см. раздел «Рекомендации по применению»). При комбинированной терапии паклитаксел следует вводить до введения цисплатина (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). - Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и требующей терапевтического вмешательства гипотензией, ангионевротический отек и генерализованная крапивница возникали у <1% пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Таким пациентам повторно препарат не назначают. - Миелосупрессия (которая проявляется преимущественно нейтропенией) – это дозолимитирующее проявление токсичности. Гематологические параметры следует контролировать через короткие промежутки времени. Лечение возобновляют только тогда, когда число нейтрофилов составляет 1,5×109/л (1×109/л у пациентов с саркомой Капоши), а число тромбоцитов – 100×109/л (75×109/л у пациентов с саркомой Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). - Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени возможно повышение риска развития токсичности, особенно миелосупрессии III-IV степени. Нет подтверждений увеличения вероятности развития токсичности в результате введения паклитаксела у пациентов с нарушением функции печени легкой степени при введении паклитаксела в виде 3-часовой инфузии. В случае введения паклитаксела в виде более длительной инфузии у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени может повышаться риск развития миелосупрессии. Следует тщательно контролировать состояние пациента при признаках развития тяжелой миелосупрессии (см. раздел «Рекомендации по применению»). Имеющиеся данные недостаточны для разработки рекомендаций по корректировке доз для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Данные по лечению пациентов с тяжелой формой холестаза в начале терапии отсутствуют. Не следует назначать паклитаксел пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. - Нарушения сердечной проводимости. Редко сообщалось о тяжелых нарушениях проводимости сердца при монотерапии паклитакселом. В случае развития значительных нарушений проводимости сердца во время введения паклитаксела следует назначить соответствующее лечение и при последующих введениях паклитаксела проводить постоянный мониторинг работы сердца. При терапии паклитакселом могут наблюдаться артериальная гипотензия, гипертензия и брадикардия, которые обычно протекают бессимптомно и не требуют лечения. В тяжелых случаях инфузии паклитаксела могут быть приостановлены или прекращены по усмотрению лечащего врача. Рекомендуется проводить регулярный контроль жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии паклитаксела. Тяжелые нарушения работы сердечно-сосудистой системы чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у пациентов с раком молочной железы или раком яичников. В ходе клинического исследования у пациентов со СПИД-обусловленной саркомой Капоши наблюдался один случай развития сердечной недостаточности, связанный с введением паклитаксела. В случае применения паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом для первичного лечения метастатического рака молочной железы особое внимание следует уделять контролю сердечной функции. Перед началом лечения пациенты, которым планируется проведение лечения паклитакселом в этих комбинациях, должны пройти базовое обследование сердца, включая сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ, эхокардиограмму и/или радиоизотопное исследование сердца (MUGA-сканирование). Мониторинг сердечной функции необходимо проводить на всем протяжении лечения (например, каждые три месяца). Мониторинг может помочь идентифицировать пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. Врач должен провести тщательную оценку кумулятивной дозы (мг/м2) вводимого препарата антрациклинового ряда при принятии решения относительно показателей функции желудочков. Если в результате мониторинга выявлено снижение сердечной функции, даже бессимптомное, лечащий врач должен тщательно взвесить клиническую пользу от дальнейшей терапии и потенциальную возможность поражения сердца, в том числе потенциально необратимого поражения. В случае введения последующих доз контроль сердечной функции следует проводить более часто (например, каждые 1-2 курса). Более подробную информацию см. в общей характеристике лекарственного препарата для трастузумаба или доксорубицина. - Периферическая нейропатия. Хотя периферическая нейропатия возникает часто, ее тяжелые формы развиваются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши) во всех последующих курсах паклитаксела. Введение паклитаксела в комбинации с цисплатином путем 3-часовой инфузии пациентам с немелкоклеточным раком легкого и пациентам, которые получали терапию первой линии при раке яичника, приводило к более высокой частоте нейротоксичности по сравнению с пациентами, которые получали только паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. - Внутриартериальное введение. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы не допустить внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в ходе исследований на животных, которые проводили с целью изучения местной переносимости, наблюдались тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. - Интерстициальная пневмония. Паклитаксел в сочетании с лучевой терапией легких, независимо от последовательности их применения, может способствовать развитию интерстициальной пневмонии. - Псевдомембранозный колит. Отмечались редкие случаи псевдомембранозного колита, в том числе у пациентов, не получавших сопутствующую антибактериальную терапию. Эту реакцию следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики случаев тяжелой или персистирующей диареи, возникающей во время или вскоре после терапии паклитакселом. - Мукозит. Редкие случаи тяжелого мукозита отмечались у пациентов с саркомой Капоши. В случае возникновения тяжелых реакций дозу паклитаксела следует снизить на 25%. Специальные предупреждения Поскольку паклитаксел содержит этанол (0,5 мг/мл), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему и другие возможные эффекты. Данный лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее чем 100 мг на дозу 300 мг/мл. Вреден для лиц с алкоголизмом. Необходимо учитывать беременным и кормящим грудью женщинам, детям и таким группам высокого риска, как пациенты с заболеваниями печени и эпилепсией. Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может ухудшить способность управления транспортными средствами и машинами. Паклитаксел содержит макроголглицерина рицинолеат (касторовое масло), который может вызывать тяжелые аллергические реакции. Пациенты с печеночной недостаточностью Паклитаксел не следует применять для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Имеющиеся данные недостаточны для разработки рекомендаций по корректировке доз для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Пациенты с почечной недостаточностью Данные отсутствуют. Применение в педиатрии По причине недостаточного количества данных об эффективности и безопасности, назначение паклитаксела детям до 18 лет не рекомендовано. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Паклитаксел не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако следует учитывать, что концентрат для приготовления раствора паклитаксела содержит этиловый спирт.

Беременность Данных по применению паклитаксела у беременных женщин недостаточно. Паклитаксел продемонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов, а также снижение фертильности у крыс. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может нанести вред плоду в случае применения препарата беременными женщинами. В этой связи, паклитаксел не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления во время терапии паклитакселом. В случае наступления беременности пациентке следует немедленно сообщить об этом врачу. Период кормления грудью Паклитаксел противопоказан к применению при грудном вскармливании (см. раздел «Противопоказания»). Неизвестно, выделяется ли паклитаксел с грудным молоком. На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание. Фертильность Женщинам и мужчинам с детородным потенциалом и/или их половым партнерам следует использовать эффективные средства контрацепции во время терапии паклитакселом и в течение как минимум 6 месяцев после ее завершения. Перед началом лечения паклитакселом пациентам мужского пола следует получить консультацию по поводу криоконсервации спермы в связи с риском развития бесплодия.

Паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином в химиотерапии первой линии рака яичников, поскольку в этом случае профиль переносимости паклитаксела сравним с типичным для монотерапии. При назначении паклитаксела после цисплатина, пациенты демонстрировали более выраженную миелосупрессию и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. Пациенты, которые получают паклитаксел и цисплатин, могут иметь более высокий риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получающими монотерапию цисплатином при различных формах гинекологического рака. Поскольку выведение доксорубицина и его активных метаболитов может замедляться при одновременном введении паклитаксела и доксорубицина, при первичном лечении метастатического рака молочной железы паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами системы цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Таким образом, при отсутствии фармакокинетических исследований взаимодействия паклитаксела с лекарственными препаратами, ингибирующими CYP2C8 или CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), следует соблюдать осторожность при одновременном применении таких препаратов с паклитакселом, т.к. они могут увеличивать токсичность паклитаксела. Не рекомендовано совместное применение паклитаксела с лекарственными препаратами, нндуцирующими CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз и невирапин), поскольку они могут снижать эффективность паклитаксела вследствие более низкой экспозиции. Клинические исследования показали, что CYP2C8-опосредованный метаболизм паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел является основным метаболическим путем у человека. Одновременное применение кетоконазола, известного мощного ингибитора CYP3A4, не ингибировало элиминацию паклитаксела у пациентов; поэтому лекарственные препараты кетоконазол и паклитаксел можно вводить вместе без необходимости корректировки дозы. Премедикация циметидином не оказывает влияния на клиренс паклитаксела. Исследования у пациентов с саркомой Капоши, получавших одновременно несколько препаратов, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела у пациентов, принимавших нелфинавир и ритонавир, однако индинавир не оказывал такого эффекта. Информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Следовательно, следует применять паклитаксел с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы в качестве сопутствующей терапии. Использование живых вакцин у пациентов, получающих терапию паклитакселом, может привести к серьезным инфекциям, поскольку ответ антител на такие вакцины может быть снижен. Поэтому во время химиотерапии следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Вакцинацию живыми вакцинами целесообразно проводить с осторожностью после окончания терапии и в любом случае не ранее, чем через 3 месяца после введения последней дозы химиотерапии. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами и обращаться за консультацией к специалисту. Одновременное применение живых вакцин повышает риск летальной системной вакцинной болезни. Введение живых вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом не рекомендовано.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте!