Палбоциклиб-Виста таблетки 75 мг

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активное вещество – палбоциклиб 75 мг, 100 мг, 125 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кремний коллоидный безводный, кросповидон (тип А), коповидон, магния стеарат, янтарная кислота, целлюлоза микрокристаллическая (тип 200), кросповидон (тип Б), натрия стеарилфумарат, состав оболочки Опадрай 03K140024 розовый (для дозировки 75 и 125 мг) и Опадрай 03K240007 красный (для дозировки 100 мг): гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, диаметром примерно 9 мм, с тиснением «L» на одной стороне и без надписей на другой стороне (для дозировки 75 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, двояковыпуклые, диаметром примерно 15 мм, длиной 7 мм, с тиснением «I» на одной стороне и без надписей на другой стороне (для дозировки 100 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, диаметром примерно 16 мм, длиной 8 мм, с тиснением «H» на одной стороне и без надписей на другой стороне (для дозировки 125 мг).

Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА показано для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно-распространенного или метастатического рака молочной железы: - в комбинации с ингибитором ароматазы; - в комбинации с фулвестрантом у женщин, предварительно принимавших эндокринную терапию (см. раздел 5.1). У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизингового гормона (ЛГРГ).

Механизм действия Палбоциклиб представляет собой высокоселективный обратимый ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Фармакодинамические эффекты Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Испытание палбоциклиба на панели линий клеток рака молочной железы с установленными молекулярными профилями показало высокую степень активности препарата против люминальных типов рака молочной железы, в частности, против ERположительного (ER- эстрогеновый рецептор) рака молочной железы. В исследуемых клеточных линиях исчезновение белка ретинобластомы (Rb) было связано с потерей активности палбоциклиба. Однако при последующем наблюдении в исследовании свежих образцов опухоли взаимосвязи между экспрессией RB1 и ответом опухоли не наблюдалось. Аналогичным образом не наблюдалось никакой связи при изучении ответа на палбоциклиб в моделях in vivo с полученными у пациентов ксенотрансплантатами (модели PDX). Доступные клинические данные представлены в разделе, касающемся клинической эффективности и безопасности (см. раздел 5.1). Электрофизиология сердца Влияние палбоциклиба на интервал QT, скорректированный по частоте сердечных сокращений (QTc) оценивали с помощью, синхронизированной по времени электрокардиограммы (ЭКГ), оценивая изменение по сравнению с исходным уровнем и соответствующие фармакокинетические данные у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не вызывал увеличения QTc в клинически значимой степени при применении рекомендованной дозы 125 мг в сутки (график 3/1). Клиническая эффективность и безопасность Рандомизированное исследование фазы 3 PALOMA-2: палбоциклиб в комбинации с летрозолом Эффективность палбоциклиба в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом плюс плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании в параллельных группах, которое проводилось с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы, не подлежащим радикальной резекции или лучевой терапии c лечебной целью , или с участием пациенток с метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали системную терапию по поводу прогрессирования заболевания. Всего 666 женщин в период постменопаузы были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группу палбоциклиба с летрозолом или в группу плацебо плюс летрозол были стратифицированы по локализации заболевания (с висцеральными или невисцеральными метастазами), интервалу без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (новые метастазы по сравнению с 12 месяцев по сравнению с > 12 месяцев) и по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (с предыдущей гормональной терапией или без нее). Пациентки с прогрессирующим метастазированием во внутренние органы, сопровождающимся симптомами, у которых существовал риск краткосрочного развития осложнений, угрожающих жизни (включая пациенток с образованием массивного неконтролируемого выпота [плеврального, перикардиального, перитонеального], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени) не подходили для участия в этом исследовании. Пациентки продолжали получать назначенную терапию до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия от участия в исследовании. перекрестное изменение лечения не разрешалось. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим и прогностическим характеристикам между группами применения палбоциклиба с летрозолом и плацебо плюс летрозол. Медиана возраста пациенток, включенных в это исследование, составила 62 года (диапазон от 28 до 89 лет), 48,3 % пациенток получали химиотерапию и 56,3 % получали антигормональную терапию в рамках (нео)адъювантной терапии перед тем, как у них диагностировали распространенный рак молочной железы, а 37,2 % пациенток не получали системное лечение в рамках (нео)адъювантной терапии. У большинства пациенток (97,4 %) метастазы были в начальном состоянии на исходном уровне, 23,6 % пациенток имели только костное заболевание, 49,2 % пациенток метастазы были во внутренние органы. Таблица 6. PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение» (ITT)) — результаты оценки эффективности на основании данных, полученных в первичную и обновленную дату среза данных Первичный анализ (дата среза данных на 26 февраля 2016 г.) — Обновленный анализ (дата среза данных на 31 мая 2017 г.) Палбоциклиб плюс летрозол (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) — Палбоциклиб плюс летрозол (N = 444) — Плацебо плюс летрозол (N = 222) Выживаемость без прогрессирования заболевания (оценка исследователя) Количество событий (%) — 194 (43,7) — 137 (61,7) — 245 (55,2) — 160 (72,1) Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)] — 24,8 (22,1; НПО) — 14,5 (12,9; 17,1) — 27,6 (22,4; 30,3) — 14,5 (12,3; 17,1) Отношение рисков (Hazard Ratio) [(95 % ДИ) и p-значение] — 0,576 (0,463; 0,718), p < 0,000001 — 0,563 (0,461; 0,687), p < 0,000001 Выживаемость без прогрессирования заболевания (независимая оценка) Количество событий (%) — 152 (34,2) — 96 (43,2) — 193 (43,5) — 118 (53,2) Медиана ВБП [месяцы (95 % ДИ)] — 30,5 (27,4; НПО) — 19,3 (16,4; 30,6) — 35,7 (27,7; 38,9) — 19,5 (16,6; 26,6) Отношение рисков (Hazard Ratio) (95 % ДИ) и одностороннее p-значение — 0,653 (0,505; 0,844), p = 0,000532 — 0,611 (0,485; 0,769), p = 0,000012 ОО*, [% (95 % ДИ)] — 46,4 (41,7; 51,2) — 38,3 (31,9; 45,0) — 47,5 (42,8; 52,3) — 38,7 (32,3; 45,5) ОО* измеримая опухоль [% (95 % ДИ)] — 60,7 (55,2; 65,9) — 49,1 (41,4; 56,9) — 62,4 (57,0; 67,6) — 49,7 (42,0; 57,4) КО* [% (95 % ДИ)] — 85,8 (82,2; 88,9) — 71,2 (64,7; 77,0) — 85,6 (82,0; 88,7) — 71,2 (64,7; 77,0) N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; НПО — не поддается оценке; ОО — объективный ответ; КО — клинический ответ; ВБП — выживаемость без прогрессирования заболевания; * Результаты оценки вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST редакции 1.1. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которая оценивалась в соответствии с Критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST) версии 1.1 по оценке исследователя. Вторичные конечные точки оценки эффективности включали объективный ответ (ОО), клинический ответ (КО), безопасность и изменение качества жизни (КЖ). На дату выполнения среза данных на 26 февраля 2016 г. в этом исследовании была достигнута первичная конечная точка — увеличение ВБП. Наблюдаемое отношение рисков (ОР) составляло 0,576 (95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,46; 0,72) в пользу комбинации палбоциклиба с летрозолом со стратифицированным логарифмическим ранговым односторонним pзначением <0,000001. Обновленный анализ первичных и вторичных конечных точек был выполнен по прошествии дополнительных 15 месяцев периода последующего наблюдения (дата среза данных на 31 мая 2017 г.). В общей сложности было зарегистрировано 405 событий по ВБП: 245 событий (55,2 %) в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 160 (72,1 %) в группе препарата сравнения. В таблице 6 представлены результаты оценки эффективности на основании первичного и обновленного анализов данных из исследования PALOMA2 по оценке исследователя и по результатам независимой оценки. Кривые Каплана — Мейера для ВБП, построенные на основании данных, полученных на обновленную дату среза данных 31 мая 2017 г., представлены на рисунке 1 ниже. Рисунок 1.Кривые Каплана — Мейера для выживаемости без прогрессирования заболевания (оценка исследователя, выборка «пациенты, которым назначено лечение)) — исследование PALOMA-2 (31 мая 2017 г.) ITT-пациенты, которым назначено лечение; ПАЛ — палбоциклиб; ЛЕТ — летрозол; ПЛ — плацебо. Была проведена серия предварительно определенных подгрупповых анализов ВБП, основанная на прогностических факторах и исходных характеристиках для исследования внутренней согласованности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось во всех подгруппах пациентов по отдельности, определяемых с помощью факторов стратификации и исходных характеристик при первичном и обновленном анализах. На основании данных, полученных на дату среза данных на 31 мая 2017 г.; данное снижение риска продолжало наблюдаться в следующих подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ОР 0,62 [95 % ДИ: 0,47; 0,81], медиана выживаемости без прогрессирования (мВБП) 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяцами) или без висцеральных метастазов (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяцами), и (2) пациенты с распространением опухоли только на кости (ОР 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяцами) или без распространения опухоли только на кости (ОР 0,62 [95 % ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяцами). Аналогичным образом наблюдалось уменьшение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом у 512 пациентов, у которых опухоль была положительной по экспрессии белка Rb по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) (ОР 0,543 [95 % ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяцами). Для 51 пациента с отрицательным результатом ИГХ на экспрессию белка Rb различие между группами не было статистически значимым (ОР 0,868 [95 % ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 по сравнению с 18,5 месяцами) для группы палбоциклиба в комбинации с летрозолом по сравнению с группой плацебо плюс летрозол, соответственно. Дополнительные оценки эффективности (объективный ответ (ОО) и время до ответа опухоли [ВОО]), которые проводили в подгруппах пациентов с висцеральными метастазами или без них на основании данных, полученных на дату среза данных на 31 мая 2017 г., представлены в таблице 7. Таблица 7. Результаты оценки эффективности при висцеральных метастазах и невисцеральных метастазах, полученные в исследовании PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение» (ITT); дата среза данных на 31 мая 2017 г.) Висцеральные метастазы — Невисцеральные метастазы Палбоциклиб плюс летрозол (N = 214) — Плацебо плюс летрозол (N = 110) — Палбоциклиб плюс летрозол (N = 230) — Плацебо плюс летрозол (N = 112) ОО [(% (95 % ДИ)] — 59,8 (52,9; 66,4) — 46,4 (36,8; 56,1) — 36,1 (29,9; 42,7) — 31,3 (22,8; 40,7) Медиана ВОО [месяцы (диапазон значений)] — 5,4 (2,0; 30,4) — 5,3 (2,6; 27,9) — 3,0 (2,1; 27,8) — 5,5 (2,6; 22,2) N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОО — объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно критериям RECIST редакции 1.1; ВОО — время до первого ответа опухоли на лечение. На момент выполнения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до получения второй последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо плюс летрозол, ОР 0,73 (95 % ДИ: 0,58; 0,91). Рандомизированное исследование фазы 3 PALOMA-3: палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом Эффективность палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом плюс плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах, которое проводилось с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы, не подлежащим радикальной резекции или лучевой терапии, или с метастатическим раком молочной железы, независимо от того, находились ли они в периоде менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей эндокринной терапии в рамках (нео)адъювантной терапии или терапии метастатического заболевания. В общей сложности 521 женщина в период пре-, перименопаузы и постменопаузы, у которых болезнь прогрессировала в течение 12 месяцев с момента завершения адъювантной эндокринной терапии или во время или в течение 1 месяца с момента завершения предыдущей эндокринной терапии по поводу распространения заболевания, были рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группу палбоциклиба с фулвестрантом или в группу плацебо с фулвестрантом и были стратифицированы по документально подтвержденной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы при включении в исследование (пре-/перименопауза по сравнению с постменопаузой) и наличию висцеральных метастазов. Женщины в период пре- или перименопаузы принимали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациентки с прогрессирующим метастатическим, симптоматичным, висцелярным заболеванием, у которых существовал риск быстрого развития осложнений, угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральными, перикардиальными, перитонеальными], легочным лимфангитом и поражением более 50 % печени), не подходили для участия в этом исследовании. Пациентки продолжали получать назначенную терапию до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия, в зависимости от того, что происходило первым. Переход между группами терапии не позволялся. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим и прогностическими характеристикам между группами применения палбоциклиба с фулвестрантом и плацебо плюс фулвестрант. Медиана возраста пациенток, участвующих в этом исследовании, составила 57 лет (диапазон от 29 до 88 лет). В каждой группе лечения большинство пациенток были европеоидной расы, с документально подтвержденной чувствительностью к предшествующей гормональной терапии, и они находились в периоде постменопаузы. Около 20 % пациенток находились в пре- или перименопаузе. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток в каждой группе лечения получали предшествующий курс химиотерапии по поводу первично диагностированного заболевания. У более чем половины (62 %) показатель общего состояния по шкале ECOG был 0, у 60 % имелись метастазы во внутренние органы, и 60 % получили более 1 предшествующего курса гормональной терапии по поводу первично диагностированного заболевания. Первичной конечной точкой в этом исследовании была ВБП, которая оценивалась в соответствии с RECIST 1.1. Вспомогательные анализы ВБП были основаны на независимом центральном рентгенологическом анализе. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОО), клинический ответ (КО), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения (ВУ) для конечной точки оценки боли. В этом исследовании была достигнута первичная конечная точка — увеличение ВБП по оценке исследователя при промежуточном анализе, проводимом для 82 % запланированных событий ВБП. Результаты пересекались с предварительно определенной границей эффективности Хайбиттла — Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое увеличение продолжительности ВБП и клинически значимый эффект терапии. Более сформированное обновление данных по эффективности представлено в таблице 8. После медианы времени последующего наблюдения 45 месяцев был проведен окончательный анализ ОВ на основе 310 событий (60% рандомизированных пациенток). Наблюдалась абсолютная разница 6,9 месяцев медианы ОВ между группой палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом по сравнению с группой плацебо плюс фулвестрант; данный результат не был статистически значимым при заданном уровне значимости 0,0235 (1-сторонний). В группе плацебо плюс фулвестрант 15,5% рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы CDK в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты анализа ВБП (оценка исследователя) и окончательные данные ОВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 8. Соответствующие кривые Каплана-Мейера показаны на рисунках 2 и 3, соответственно Таблица 8. Результаты оценки эффективности — исследование PALOMA-3 (оценка исследователем выборки «пациенты, которым назначено лечение» (ITT)) Обновленный анализ (дата среза данных на 23 октября 2015 г.) Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 347) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 174) Выживаемость без прогрессирования (ВБП) Количество событий (%) — 200 (57,6) — 133 (76,4) Медиана [месяцы (95 % ДИ)] — 11,2 (9,5; 12,9) — 4,6 (3,5; 5,6) Отношение рисков (ОР) (95 % ДИ) и pзначение — 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Вторичные конечные точки оценки эффективности ОО [% (95 % ДИ)] — 26,2 (21,7; 31,2) — 13,8 (9,0; 19,8) ОО (измеримая опухоль) [% (95 % ДИ)] — 33,7 (28,1; 39,7) — 17,4 (11,5; 24,8) КО [% (95 % ДИ)] — 68,0 (62,8; 72,9) — 39,7 (32,3; 47,3) Финальные данные по общей выживаемости (ОВ) (дата среза данных 13 апреля 2018 года) Количество событий (%) — 201 (57,9) — 109 (62,6) Медиана [месяцы (95% ДИ)] — 34,9 (28,8; 40,0) — 28,0 (23,6; 34,6) Отношение рисков (ОР) (95% ДИ) и p-значение† — 0,814 (0,644; 1,029); p=0,0429†* ITT-Intent-to-treat – пациенты, которым назначено лечение; КО — клинический ответ; ДИ — доверительный интервал; N — количество пациентов; ОО — объективный ответ. Результаты для вторичной конечной точки основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно RECIST 1.1. * Не является статистически значимым. † 1-стороннее p-значение по результатам проверки по логарифмическому критерию со стратификацией по наличию метастазов во внутренние органы и чувствительности к предыдущей терапии эндокринными препаратами на каждую группу рандомизации. Рисунок 2. Кривые Каплана — Мейера выживаемости без прогрессирования заболевания (оценка исследователем, выборка «пациенты, которым назначено лечение» (ITT)) — исследование PALOMA-3 (дата среза данных 23 октября 2015 года) ITT-Intent-to-treat пациенты, которым назначено лечение; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определяемых факторами стратификации и исходными характеристиками. Это было подтверждено для женщин в период пре- или перименопаузы (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в период постменопаузы (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и с невисцеральными метастазами (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Преимущество наблюдалось независимо от количества линий предшествующей терапии по поводу метастатического заболевания с 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]), или ≥ 3 линий (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Рисунок 3. Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости (выборка «по намерению лечить» (ITT)) - исследование PALOMA-3 (дата среза данных 13 апреля 2018 года) ITT-Intent-to-treat – пациенты, которым назначено лечение; ФУЛ — фулвестрант; ПАЛ — палбоциклиб; ПЛ — плацебо. Дополнительные оценки эффективности (ОО и ВОО), проводили в подгруппах пациентов с висцеральными метастазами или без них; результаты представлены в таблице 9. Таблица 9.Результаты оценки эффективности при висцеральных и невисцеральных метастазах, полученные в исследовании PALOMA-3 (выборка «по намерению лечить» (ITT)) Висцеральные метастазы — Невисцеральные метастазы Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОО [% (95 % ДИ)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) Медиана ВОО [месяцы (диапазон значений)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-Intent-to-treat англ. «по намерению лечить»; N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОО — объективный ответ, основанный на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно RECIST 1.1; ВОО — время до ответа опухоли. Таблица 10.Результаты оценки эффективности при висцеральных и невисцеральных метастазах, полученные в исследовании PALOMA-3 (выборка «пациенты, которым назначено лечение» (ITT)) Висцеральные метастазы — Невисцеральные метастазы Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 206) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 105) — Палбоциклиб плюс фулвестрант (N = 141) — Плацебо плюс фулвестрант (N = 69) ОО [% (95 % ДИ)] — 35,0 (28,5; 41,9) — 13,3 (7,5; 21,4) — 13,5 (8,3; 20,2) — 14,5 (7,2; 25,0) Медиана ВОО [месяцы диапазон значений)] — 3,8 (3,5; 16,7) — 5.4 (3,5; 16,7) — 3,7 (1,9; 13,7) — 3,6 (3,4; 3,7) ITT-Intent-to-treat – пациенты, которым назначено лечение; N — количество пациентов; ДИ — доверительный интервал; ОО — объективный ответ, основанный на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно RECIST 1.1; ВОО — время до ответа опухоли. Была собрана информация про симптомы, которую сообщали пациентки, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты (QLQ)-C30, разработанной Европейской организацией по исследованиям и лечению онкологических заболеваний (EORTC) и его модуля по раку молочной железы (EORTC QLQ-BR23). Всего 335 пациенток из группы применения палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и 166 пациенток в группе применения мототерапии фулвестрантом заполнили опросник в начале исследования, и как минимум на 1 визите после начала. Время до ухудшения заранее определили как время между исходным уровнем и первым появлением результата на ≥ 10 баллов выше исходного уровня по шкале болевых симптомов. Добавление палбоциклиба к схеме лечения фулвестрантом существенно отдалило время до ухудшения болевых симптомов по сравнению с плацебо плюс фулвестрант (медиана 8,0 месяцев по сравнению с 2,8 месяцами; ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p <0,001). Дети В открытой рандомизированной части фазы 2 исследования A5481092 сравнивали эффективность комбинации палбоциклиба с иринотеканом и темозоломидом в сравнении с иринотеканом и темозоломидом, отдельно, при лечении детей (возрастом от 2 до 18 лет) и молодых людей (в возрасте от 18 до 20 лет) с реабилитацией саркомы Юинга, для которых не была доступна стандартная терапия. На основе 33 событий выживания без прогрессирования (ВБП) (61,1% из 54 участников) проводился предварительно определенный промежуточный анализ. Наблюдаемый коэффициент риска для палбоциклиба + иринотекана + темозоломида по сравнению с иринотеканом + темозоломид, отдельно, составлял 2,03 (95% ДИ: 0,902, 4,572; стратифицированное одностороннее значение p=0,9621). Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права предоставлять результаты исследований палбоциклиба во всех подгруппах пациентов детского возраста для лечения рака молочной железы (сведения о применении препарата у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение лекарственным средством ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в применении противоопухолевых лекарственных средств. Рекомендуемая доза палбоциклиба составляет 125 мг один раз в сутки в течение 21 дня без перерывов с последующим 7 дневным перерывом, без приема препарата (режим 3/1), чтобы образовать полный цикл терапии длительностью 28 дней. Лечение лекарственным средством ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА необходимо продолжать до сохранения клинической эффективности терапии или до появления неприемлемой токсичности. При одновременном применении с палбоциклибом ингибитор ароматазы следует применять по схеме, указанной в инструкции по медицинскому применению. У женщин в период пре- и перименопаузы комбинированную терапию палбоциклибом и ингибитором ароматазы всегда необходимо сочетать с применением агониста ЛГРГ. При одновременном применении с палбоциклибом рекомендованная доза фулвестранта составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, 15-й и 29-й день лечения, затем – 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта. Женщинам в пре/перименопаузном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики. Коррекция дозы Коррекция дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Для коррекции некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное прекращение/отсрочки и/или снижение дозы, или полная отмена терапии препаратом в соответствии со схемами снижения дозы, приведенной в таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1. Рекомендации по модификации дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА в случае развития нежелательных реакций Уровень дозы — Доза Рекомендуемая доза — 125 мг/сутки Первое снижение дозы — 100 мг/сутки Второе снижение дозы — 75 мг/сутки* * Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует прекратить терапию. До начала лечения и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови. Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для последующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости. Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА рекомендуется применять при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) ≥ 1000/мм3 и количестве тромбоцитов ≥ 50 000/мм3. Таблица 2. Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА и тактика ведения пациентов при развитии гематологической токсичности Степень тяжести по CTCAE — Модификации дозы Степень тяжести 1 или 2 — Коррекции дозы препарата не требуется. Степень тяжести 3a — День 1 цикла Следует временно прекратить прием лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до восстановления до степени тяжести ≤ 2 и через одну неделю повторить общий анализ крови. При восстановлении до степени тяжести ≤ 2 начните следующий цикл в той же дозе. День 15 первых двух циклов Если в день 15-й наблюдается степень тяжести 3, следует продолжить прием лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови на 22 день. Если в день 22-й наблюдается степень тяжести 4, см. приведенные ниже рекомендации по изменению дозы при степени тяжести 4. Следует оценить необходимость уменьшения дозы при длительном (> 1 недели) снижении нейтропении со степени тяжести 3 или при повторном повышении нейтропении до степени тяжести 3 в 1-й день последующих циклов терапии. АКН степени тяжести 3b(от <1000 до 500/мм3) + лихорадка ≥ 38,5 °C и/или инфекция — В любой момент: Следует временно прекратить прием лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до уменьшения степени тяжести явления до степени тяжести ≤ 2. Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести 4a — В любой момент: Следует временно прекратить прием лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА до уменьшения степени тяжести явления до степени тяжести ≤ 2. Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести в соответствии с CTCAE 4.0. АКН — абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) — Общие терминологические критерии нежелательных явлений; НГН — нижняя граница нормы. aТаблица применима ко всем гематологическим нежелательным реакциям, кроме лимфопении (если только она не связана с клиническими событиями, например, оппортунистическими инфекциями). bАКН: степень тяжести 1: АКН < НГН — 1500/мм3; степень тяжести 2: АКН 1000–1500/мм3; степень тяжести 3: АКН 500–1000/мм3; степень тяжести 4: АКН < 500/мм3. Таблица 3. Модификация дозы лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА и тактика ведения пациентов при развитии негематологической токсичности Степень тяжести по CTCAE — Модификации дозы Степень тяжести 1 или 2 — Коррекции дозы препарата не требуется. Негематологические токсические явления степени тяжести ≥ 3 (если они сохраняются, несмотря на проведенную терапию) — Следует прекратить прием препарата до уменьшения степени тяжести симптомов до: степени тяжести ≤ 1; степени тяжести ≤ 2 (если явление не представляет риска для безопасности пациента). Следует возобновить терапию с использованием следующей более низкой дозы. Степень тяжести в соответствии с CTCAE 4.0. CTCAE — Общие терминологические критерии нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)). • Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы палбоциклиба не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы палбоциклиба не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 75 мг один раз в сутки согласно графику 3/1. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы палбоциклиба у пациентов, которые нуждаются в гемодиализе, недостаточно. Дети Нет соответствующих данных о применении палбоциклиба в детской популяции для лечения рака молочной железы. Безопасность и эффективность палбоциклиба у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлена. Доступные данные в настоящий момент описаны в разделах. Способ применения Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА предназначено только для перорального применения. Таблетки необходимо принимать с едой для обеспечения соответствующего уровня воздействия палбоциклиба. Палбоциклиб нельзя принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Таблетки лекарственного средства ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА следует проглатывать целиком (не разжевывать, не измельчать, не делить перед применением). Таблетки нельзя принимать, если они сломаны, треснуты или если их целостность нарушена иным образом. Метод и путь введения Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА предназначено только для перорального применения. Частота применения с указанием времени приема Следует предупредить пациентов, что лекарственное средство необходимо принимать приблизительно в одно и то же время каждый день. Длительность лечения Курс лечения – определяет врач Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если у пациента после приема дозы препарата возникает рвота, или если пациент пропускает прием дозы, дополнительную дозу препарата в этот день принимать не следует. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Указание на наличие риска симптомов отмены • К данному лекарственному средству не применимо. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

• гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, перечисленных в разделе «Состав» • применение лекарственных средств, содержащих зверобой (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами») • детский и подростковый возраст до 18 лет • период беременности и лактации

Наиболее распространенными (≥ 20 %) нежелательными реакциями любой степени тяжести, которые наблюдались у пациентов при применении палбоциклиба были нейтропения, инфекции, лейкопения, усталость, тошнота, стоматит, анемия, диарея, алопеция и тромбоцитопения. Наиболее распространенными (≥ 2 %) нежелательными реакциями ≥ 3 степени тяжести при приеме палбоциклиба были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), утомляемость и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ). Снижение дозы или изменения дозы по причине развития любой нежелательной реакции потребовалось у 38,4 % пациентов, принимавших палбоциклиб независимо от комбинации. Полная отмена применения палбоциклиба по причине развития любой нежелательной реакции потребовалась у 5,2 % пациентов, которые принимали палбоциклиб независимо от комбинации. Очень часто: • Инфекцииb • Нейтропенияc, лейкопенияd, анемияe, тромбоцитопенияf • Пониженный аппетит • Стоматитg, тошнота, диарея, рвота • Сыпьh, алопеция, сухость кожи • Усталость, астения, пирексия • Повышенный уровень АЛТ, повышенный уровень АСТ Часто: • Фебрильная нейтропения • Дисгевзия • Нечеткое зрение, повышенное слезоотделение, сухость глаз • Венозная тромбоэмболияj • Носовое кровотечение, ИЗЛ/пневмонитi • Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии • Повышенный уровень креатинина в крови Нечасто: • Кожная красная волчанка • Многоформная эритема АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ИЗЛ — интерстициальное заболевание легких; aПТ перечислены с использованием словаря MedDRA, 17.1. bТермин «Инфекции» включает любой ПТ, который входит в системно-органный класс «Инфекционные и паразитарные заболевания». cТермин «Нейтропения» включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов. dТермин «Лейкопения» включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов. eТермин «Анемия» включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита. fТермин «Тромбоцитопения» включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов. gТермин «Стоматит» включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, изъязвление ротовой полости, воспаление слизистой оболочки, боль в ротовой полости, дискомфорт в ротоглотке, боль в ротоглотке, стоматит. hТермин «Сыпь» включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, акнеформный дерматит, токсическая кожная сыпь. iК термину «ИЗЛ/пневмонит» относятся любые зарегистрированные ПТ, которые входят в стандартизированный запрос с использованием терминов словаря MedDRA «Интерстициальное заболевание легких» (узкий поиск). jТермин «Венозная тромбоэмболия» включает следующие ПТ: легочная эмболия, эмболия, тромбоз глубоких вен, эмболия периферической артерии, тромбоз. Описание отдельных нежелательных реакций Нейтропения любой степени тяжести была зарегистрирована у 716 (82,1 %) пациентов, которые принимали палбоциклиб независимо от комбинации, нейтропения тяжести 3 степени наблюдалась у 500 (57,3 %) пациентов, нейтропения степени тяжести 4 наблюдалась у 97 (11,1 %) пациентов. Медиана времени до первого события нейтропении любой степени тяжести составила 15 дней (12-700 дней), а медиана времени до первого эпизода нейтропении ≥ 3 степени тяжести составило 7 дней в 3 рандомизированных клинических исследованиях. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,9 % из пациентов, которые принимали палбоциклиб в комбинации с фулвестрантом, и у 1,7 % пациентов, которые принимали палбоциклиб в комбинации с летрозолом. В рамках клинической программы фебрильная нейтропения была зарегистрирована примерно у 2 % пациентов, которые принимали палбоциклиб. Дети В исследовании A5481092 палбоциклиб в сочетании с химиотерапией был оценен у 79 детей с солидными опухолями, включая саркому Юинга (EWS). Профиль безопасности палбоциклиба детской популяции соответствовал известному профилю безопасности во взрослой популяции. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки палбоциклибом могут возникнуть симптомы желудочно-кишечной токсичности (например, тошнота, рвота) и гематологической токсичности (например, нейтропения). Следует обеспечить общую поддерживающую терапию.

Женщины в период пре- и перименопаузы При назначении палбоциклиба в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в период пре- или перименопаузы обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста ЛГРГ, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в период пре- или перименопаузы изучалось только при одновременном применении агониста ЛГРГ. Критическое висцеральное заболевание Эффективность и безопасность палбоциклиба не изучалась у пациентов с критическим висцеральным заболеванием. Гематологические нарушения Для пациентов, у которых развивается нейтропения степени тяжести 3 или 4 рекомендуется прекращение приема препарата, снижение дозы или отсрочка начала циклов терапии. Необходимо осуществлять соответствующий мониторинг. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит У пациентов, которые принимают лечение палбоциклибом в комбинации с эндокринной терапией, могут наблюдаться тяжелые, опасные для жизни или смертельные случаи ИЗЛ и/или пневмонитa. В клинических исследованиях (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) у 1,4 % пациентов, которые принимали лечение палбоциклибом, наблюдались ИЗЛ/пневмонит любой степени тяжести, при этом у 0,1 % пациентов были зарегистрированы случаи степени тяжести 3, но случаев степени тяжести 4 и случаев со смертельным исходом зарегистрировано не было. Дополнительные случаи ИЗЛ/пневмонита были зарегистрированы при пострегистрационном применении препарата, в том числе случаи с летальным исходом. Пациентов следует наблюдать на наличие симптомов со стороны легких, указывающих на ИЗЛ/пневмонит (таких как гипоксия, кашель, одышка). Если у пациента появились новые или ухудшились уже существующие респираторные симптомы и подозревается развитие ИХЛ/пневмонита, следует немедленно приостановить применение палбоциклиб и направить пациента на обследование. У пациентов с ИЗЛ или пневмонитом тяжелой степени лечение палбоциклибом следует полностью прекратить. Инфекции Палбоциклиб оказывает миелосупрессивное действие, поэтому возможна склонность пациентов к развитию инфекций. В рандомизированных клинических исследованиях у пациентов, которые принимали палбоциклиб, инфекции регистрировались чаще, чем у пациентов, получавших соответствующий препарат сравнения. Инфекции степени тяжести 3 или 4 возникали соответственно у 5,6% и 0,9% пациентов, которые принимали палбоциклиб в любых комбинациях. У пациентов следует контролировать признаки и симптомы инфекции и лечить в соответствии с медицинскими рекомендациями. Врач должен проинформировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых случаях лихорадки. Венозная тромбоэмболия У пациентов, которые принимали палбоциклиб, регистрировались случаи венозной тромбоэмболии. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, а также лечить в соответствии с медицинскими рекомендациями. Печеночная недостаточность Палбоциклиб следует с осторожностью назначать пациентам со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности, с тщательным мониторингом признаков токсичности. Почечная недостаточность Палбоциклиб следует с осторожностью назначать пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности, с тщательным мониторингом признаков токсичности. Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Сильные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A во время терапии палбоциклибом. Возможность одновременного применения следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков. Если нельзя избежать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP3A, дозу палбоциклиба следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, следует повысить дозу палбоциклиба (по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, которую пациент принимал до начала терапии сильным ингибитором. Совместное применении индуктора CYP3A может привести к снижению экспозиции палбоциклиба и, следовательно к риску отсутствия эффективности. Поэтому необходимо избегать одновременного применения палбоциклиба и сильных индукторов CYP3A4. При совместном применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Женщины репродуктивного возраста или их партнеры Женщины репродуктивного возраста или их партнеры мужского пола должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема палбоциклиба. Специальные предупреждения Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщины репродуктивного возраста, которые принимают палбоциклиб, или их партнеры мужского пола, должны использовать адекватные методы контрацепции (например, контрацепцию двумя барьерными методами) во время лечения палбоциклибом, и как минимум в течение 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно. Беременность Данные о применении палбоциклиба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Палбоциклиб не рекомендуется принимать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию. Кормление грудью Исследования оценки влияния палбоциклиба на выработку грудного молока у человека или животных, проникновения палбоциклиба в грудное молоко или его влияния на детей, находящихся на грудном вскармливании, не проводились. Неизвестно, выделяется ли палбоциклиб в грудное молоко человека. Пациентки, принимающие палбоциклиб, не должны кормить грудью. Фертильность Влияние на эстральный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность крыс (у самцов или самок) в доклинических исследованиях не наблюдалось. Однако клинические данные о воздействии на репродуктивную функцию у людей отсутствуют. На основании результатов изучения репродуктивных органов самцов (дегенерация семенных канальцев в семенниках, эпидидимальная гипоспермия, снижение подвижности сперматозоидов и плотности спермы и уменьшение секрета предстательной железы) в доклинических исследованиях установлено, что терапия палбоциклибом может ухудшать фертильность у мужчин. Поэтому мужчинам перед началом лечения палбоциклибом рекомендуется консервации спермы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Палбоциклиб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, палбоциклиб может вызывать усталость, и пациенты должны проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами. Натрий Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА 75 мг, 100 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрий. Лекарственное средство ПАЛБОЦИКЛИБ-ВИСТА 125 мг содержит 26 мг натрия на одну таблетку, осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

В инструкции не указано.

Палбоциклиб главным образом метаболизируется изоферментом цитохрома CYP3A и ферментом сульфотрансферазой (SULT) SULT2A1. In vivo палбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, его ингибирующая активность зависит от времени. Влияние прочих лекарственных препаратов на фармакокинетику палбоциклиба Влияние ингибиторов CYP3A Одновременное применение многократных доз итраконазола 200 мг с однократной дозой палбоциклиба 125 мг увеличивало общее воздействия палбоциклиба (AUCinf) и пиковой концентрации (Cmax) приблизительно на 87 % и 34 %, соответственно, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A, включая: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. При применении слабых и умеренных ингибиторов CYP3A коррекция дозы не требуется. Влияние индукторов CYP3A Одновременное применение многократных доз рифампицина 600 мг и однократной дозы палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба на 85 % и 70 %, соответственно, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, включая: карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, рифампицин и зверобой. Совместное применение многократных ежедневных доз модафинила 400 мг, умеренного индуктора CYP3A с однократной дозой палбоциклиба 125 мг снижало показатели AUCinf и Cmax палбоциклиба на 32 % и 11 %, соответственно, в сравнении с однократной дозой палбоциклиба 125 мг в качестве монотерапии. При применении умеренных индукторов CYP3A коррекция дозы не требуется. Влияние средств, снижающих уровень кислотности В условиях совместного применения натощак одной таблетки палбоциклибу в дозе 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола не оказал влияния на уровень и скорость и степень абсорбции палбоциклиба в сравнении с применением одной таблетки палбоциклиба в дозе 125 мг, принимаемой отдельно. Учитывая сниженное влияние антагонистов Н2-рецепторов и антацидов местного действия на pH желудочного сока по сравнению с ИПП, не ожидается, что клинически значимое влияние антагонистов Н2рецепторов или антацидов местного действия на экспозицию палбоциклиба. Влияние палбоциклиба на фармакокинетику других лекарственных препаратов Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния обладает слабым ингибирующим действием в отношении CYP3A, зависящим от времени. Одновременное применение многократных доз палбоциклиба и мидазолама приводило к увеличению значений AUCinf и Сmax, соответственно, на 61 % и 37 % по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии. Может понадобиться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса) при одновременном применении с палбоциклибом, поскольку он может увеличить их воздействие. Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при одновременном применении этих двух лекарственных средств. Влияние тамоксифена на експозицию палбоциклиба Данные, полученные в клиническом исследовании с участием здоровых мужчин, показали, что експозиция палбоциклиба при одновременном применении одной дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой и при приеме палбоциклиба в качестве монотерапии. Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом Данные, полученные в клиническом исследовании у пациентов с раком молочной железы, показали, что не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом при одновременном применении этих двух лекарственных средств. Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами Исследования взаимодействия между палбоциклибом и оральными контрацептивами не проводились. Исследования по применению с трапспортерами in vitro На основании данных исследований in vitro предполагается, что палбоциклиб ингибирует активность транспортеров P-гликопротеином (P-gp) в кишечнике и белков резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому совместный прием палбоциклиба с препаратами, являющимися субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин) или BCRP (например, правастатин, розувастатин, флувастатин, сульфасалазин), может усилить их терапевтический эффект и нежелательные реакции. На основании данных исследований in vitro палбоциклиб может ингибировать транспортер органических катионов OCT1 и, следовательно, может усилить воздействие субстратов лекарственных средств этого транспортера (например, метформина). Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и статинами Одновременное применение палбоциклиба с статинами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или BCRP, может усилить риск развития рабдомиолиза из-за повышения концентрации статинов в плазме крови. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая случаи с летальным исходом, после одновременного применения палбоциклиба с симвастатином или аторвастатином.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!