Пефсал - комбинированный препарат, который содержит салметерол и флутиказона пропионат, обладающих разными механизмами действия и обеспечивающих наиболее удобный режим применения -агонистов и ингаляционных кортикостероидов. Салметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает функцию внешнего дыхания и предотвращает обострение состояния.
Салметерол
Салметерол – селективный агонист 2-адренорецепторов с продолжительным действием (12 ч). Молекула салметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с внешним участком рецептора. Салметерол эффективен в предупреждении гистамин-индуцированного бронхоспазма, вызывает бронходилатацию, уменьшает гиперреактивность бронхов. Длительно тормозит высвобождение в тканях легких медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D2.
Подавляет раннюю и позднюю стадии реакции на вдыхаемые аллергены. После введения одной дозы подавление поздней стадии длится до 30 ч. Однократный прием салметерола ослабляет бронхиальный гиперответ, что говорит о дополнительном, небронходилатирующем свойстве салметерола, но клиническое значение данного свойства неизвестно. Данный механизм отличается от противовоспалительного эффекта кортикостероидов.
Флутиказона пропионат
Флутиказона пропионат относится к группе ГКС местного действия и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает противовоспалительный эффект в легких, что приводит к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений астмы. Действие флутиказона пропионата не сопровождается побочными реакциями, характерными для ГКС системного действия.
При длительном применении флутиказона пропионата в максимальных дозах в виде ингаляций, суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы у взрослых и детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно восстанавливается до нормы, несмотря на предшествующий прием ГКС внутрь. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, что подтверждается результатами стимуляционного теста. Однако необходимо учитывать, что остаточное снижение резервной функции надпочечников может сохраняться в течение длительного времени после проводимой терапии.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования эффективности серетида для контроля астмы
В ходе двенадцатимесячного исследования (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) с участием 3416 взрослых и подростков с персистирующей астмой сравнивали безопасность и эффективность салметерола с монотерапией ингаляционным кортикостероидом (флутиказона пропионат), чтобы определить, достижимы ли цели контроля астмы. Лечение увеличивали каждые 12 недель до тех пор, пока не был достигнут **полный контроль или не была достигнута максимальная доза исследуемого препарата. GOAL показал, что больше пациентов, получавших салметерол, достигли контроля над астмой, чем пациенты, получавшие только ИКС, и этот контроль был достигнут при более низкой дозе кортикостероидов.
*Хорошо контролируемая астма достигается быстрее при применении салметерола, чем при применении только ИКС. Время лечения для 50% субъектов для достижения первой индивидуальной хорошо контролируемой недели составило 16 дней для салметерола по сравнению с 37 днями для группы ИКС. В подгруппе астматиков, ранее не принимавших стероиды, время до индивидуальной хорошо контролируемой недели составило 16 дней при лечении серетидом по сравнению с 23 днями после лечения ИКС.
Общие результаты исследования показали:
Процент пациентов, которые достигают *надлежащего контроля (НК) и **полного контроля (ПК) астмы в течение 12 месяцев
Предварительное лечение в рамках исследования — Салметерол/ФП — ФП
НК — ПК — НК — ПК
Без ИКС (только KДБА) — 78% — 50% — 70% — 40%
Низкие дозы ИКС (≤500 микрограмм беклометазона дипропионата или эквивалент/день) — 75% — 44% — 60% — 28%
Средние дозы ИКС (> 500 до 1000 микрограмм беклометазона дипропионата или эквивалент/день) — 62% — 29% — 47% — 16%
Объединенные результаты по 3 уровням лечения — 71% — 41% — 59% — 28%
*Надлежащий контроль астмы; менее или 2 дня с оценкой симптомов более 1 (оценка симптомов 1 определяется в качестве «симптомов в течение одного короткого периода на протяжении дня»), использование KДБА в течение менее или 2 дней и менее или 4 раз/неделю, предполагаемый утренний пиковый поток экспирации превышает или равен 80%, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и нежелательных воздействий, требующих изменения терапии.
**Полный контроль астмы; отсутствие симптомов, отсутствие использования КДБА, более или равная 80% прогнозируемой утренней пиковой скорости выдоха, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и отсутствие побочных эффектов, требующих изменения терапии.
Результаты этого исследования позволяют предположить, что салметерол в дозе 50/100 мкг 2 раза в сутки можно рассматривать в качестве начальной поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей астмой средней степени тяжести, для которых необходим быстрый контроль над астмой (см. раздел 4.2).
В двойном слепом рандомизированном параллельном исследовании с участием 318 пациентов с персистирующей астмой в возрасте старше 18 лет оценивали безопасность и переносимость двух ингаляций салметерола два раза в день (двойная доза) в течение двух недель. Исследование показало, что удвоение количества ингаляций серетида каждой концентрации на срок до 14 дней приводило к небольшому увеличению побочных эффектов, связанных с β-агонистами (тремор; 1 пациент [1%] против 0, сердцебиение; 6 [3%] против 1 [ <1%], мышечные судороги; 6[3%] против 1 [<1%]) и аналогичной частоте нежелательных явлений, связанных с ингаляционными кортикостероидами (например, кандидоз полости рта; 6 [6%] против 16 [8%], осиплость голоса; 2 [2%] против 4 [2%]) по сравнению с одной ингаляцией два раза в день. Небольшое увеличение нежелательных явлений, связанных с β-агонистами, следует принимать во внимание, если врач рассматривает возможность удвоения дозы салметерола у взрослых пациентов, которым требуется дополнительная краткосрочная (до 14 дней) ингаляционная кортикостероидная терапия.
Астма
Многоцентровое исследование астмы (SMART)
Многоцентровое исследование астмы Salmeterol (SMART) было 28-недельным исследованием в США, в котором оценивалась безопасность салметерола по сравнению с плацебо, добавленным к обычной терапии у взрослых и подростков. Хотя не было никаких существенных различий в первичной конечной точке комбинированного количества смертей, связанных с респираторными заболеваниями, и опасностей для жизни, связанных с респираторными заболеваниями, исследование показало значительное увеличение смертей, связанных с астмой, у пациентов, получавших салметерол (13 смертей из 13 176 пациентов, получавших салметерол, по сравнению с 3 смертельными исходами из 13 179 пациентов, принимавших плацебо). Исследование не было предназначено для оценки влияния одновременного применения ингаляционных кортикостероидов, и только 47% субъектов сообщили об использовании ИКС на исходном уровне.
Безопасность и эффективность использования салметерола-флутиказона пропионата в сравнении с только флутиказона пропионатом для контроля астмы
Было проведено два многоцентровых 26-недельных исследования для сравнения безопасности и эффективности салметерола-флутиказонаа пропионата и монотерапии флутиказон пропионатом (ФП), одно у взрослых и подростков (испытание AUSTRI), а другое у детей в возрасте 4–11 лет (испытание VESTRI). В обоих исследованиях включенные субъекты страдали персистирующей астмой от умеренной до тяжелой степени с госпитализацией по поводу астмы в анамнезе или обострением астмы в предыдущем году. Основная цель каждого исследования заключалась в том, чтобы определить, не уступало ли лечение с добавлением КДБА к терапии ИКС (салметерол-ФП) лечению только ИГКС (ФП) с точки зрения риска серьезных событий, связанных с астмой (госпитализация, связанная с астмой, эндотрахеальная интубация) и смерти). Вторичной целью этих исследований эффективности было оценить, превосходят ли ИКС/KДБА (салметерол-ФП) терапию только ИКС (ФП) в отношении тяжелого обострения астмы (определяемого как ухудшение астмы, требующее применения системных кортикостероидов в течение как минимум 3 дней, или стационарная госпитализация или обращение в отделение неотложной помощи из-за астмы, требующей системных кортикостероидов).
В общей сложности 11 679 и 6 208 пациентов были рандомизированы и получили лечение в исследованиях AUSTRI и VESTRI соответственно. В отношении первичной конечной точки безопасность в обоих исследованиях была показана как идентичная (см. таблицу ниже).
Серьезные нежелательные явления, связанные с астмой, возникшие при проведении 26-ти недельных исследований AUSTRI и VESTRI
AUSTRI — VESTRI
Салметерол-ФП (n = 5 834) — Только ФП (n = 5 845) — Салметерол-ФП (n = 3 107) — Только ФП (n = 3 101)
Комбинированная конечная точка (госпитализация, связанная с астмой, эндотрахеальная интубация и смерть). — 34 (0,6%) — 33 (0,6%) — 27 (0,9%) — 21 (0,7%)
Коэффициент риска, связанного с применением салметерол-ФП /ФП (95% CI) — 1,029 (0,638-1,662)a — 1,285 (0,726-2,272)b
Смертельный случай — 0 — 0 — 0 — 0
Госпитализация, связанная с астмой — 34 — 33 — 27 — 21
Эндотрахеальная интубация — 0 — 2 — 0 — 0
aЕсли итоговая верхняя оценка 95% CI в отношении относительного риска не превышала 2,0, не меньшая эффективность подтверждалась.
bЕсли итоговая верхняя оценка 95% CI в отношении относительного риска не превышала 2,675, не меньшая эффективность подтверждалась.
В отношении вторичной конечной точки эффективности, уменьшение времени первого обострения астмы с применением салметерола-ФП относительно ФП наблюдалось в обоих исследованиях, тем не менее, только AUSTRI соответствовало статистической значимости:
AUSTRI — VESTRI
Салметерол-ФП (n = 5 834) — Только ФП (n = 5 845) — Салметерол-ФП (n = 3 107) — Только ФП (n = 3 101)
Количество субъектов исследования с обострением астмы — 480 (8%) — 597 (10%) — 265 (9%) — 309 (10%)
Коэффициент риска, связанного с применением салметерол-ФП /ФП (95% CI) — 0,787 (0,698, 0,888) — 0,859 (0,729, 1,012)
Детская популяция:
В исследовании SAM101667 с участием 158 детей в возрасте от 6 до 16 лет с симптомами астмы сочетанное применение салметерола/флутиказона пропионата в равной степени является эффективным для удвоения дозы флутиказона пропионата относительно контроля симптомов и функции легких. Данное исследование не было разработано для исследования воздействия на обострения.