Пикрэй® таблетки 50 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - алпелисиба 50 мг, 150 мг и 200 мг. вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН102), маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (РН101), натрия крахмала гликолят (тип А), гипромеллоза, магния стеарат, вода очищенная. состав пленочной оболочки капсулы: премикс оболочки черный: гипромеллоза, железа оксид черный (Е172), макрогол 4000, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000, тальк, премикс оболочки красный: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000, тальк. премикс оболочки белый: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 4000, тальк, вода очищенная. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, без риски, с гравировкой «L7» на одной стороне и «NVR» на другой стороне. 150 мг: овальные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, бледно-красного цвета, без риски, с гравировкой «UL7» на одной стороне и «NVR» на другой стороне. 200 мг: овальные двояковыпуклые таблетки со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, без риски, с гравировкой «YL7» на одной стороне и «NVR» на другой стороне.

Препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время / после проведения режимов эндокринной терапии.

Механизм действия Алпелисиб является α-специфическим ингибитором фосфатидилинозитол3-киназы I класса (PI3Kα). Мутации с усилением функции в гене, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K (PIK3CA), приводят к активации PI3Kα и AKT-сигнализации, клеточная трансформация и образование опухолей в разнообразных in vitro и in vivo моделях [2]. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб ингибировал фосфорилирование нижестоящих мишеней PI3K, включая AKT, и проявлял активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал сигнальный путь PI3K/AKT и уменьшал рост опухоли в моделях ксенотрансплантатов, включая модели рака молочной железы. Установлено, что ингибирование PI3K при лечении алпелисибом вызывает увеличение транскрипции рецептора эстрогена (ER) в клетках рака молочной железы. Комбинация алпелисиба и фулвестранта продемонстрировала повышенную противоопухолевую активность по сравнению с любым лечением в режиме монотерапии в моделях ксенотрансплантатов, полученных из ER-положительных клеточных линий рака молочной железы с мутациями гена PIK3CA. Сигнальный путь PI3K/AKT отвечает за гомеостаз глюкозы, а гипергликемия является ожидаемой целевой нежелательной реакцией ингибирования PI3K. Клиническая эффективность и безопасность Применение препарата Пикрэй оценили в опорном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у мужчин и женщин в постменопаузе с HR+, HER2– (местнораспространенным или метастатическим) раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало или рецидивировало во время или после лечения ингибиторами ароматазы (с комбинацией CDK4/6 или без нее). В общей сложности 572 пациента включили в две когорты: в 1 когорту с мутацией PIK3CA и в 1 когорту без мутации PIK3CA при раке молочной железы. Пациентов в соотношении 1 : 1 рандомизировали для получения либо препарата Пикрэй 300 мг в комбинации с фулвестрантом, либо плацебо в комбинации с фулвестрантом. Рандомизацию стратифицировали по наличию метастазов в легкие и/или печень и предшествующему лечению ингибитором (-ами) CDK4/6. В когорте с мутацией PIK3CA 169 пациентов с одной или несколькими мутациями PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [только 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R или H1047Y) рандомизировали для получения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом, и 172 пациентов рандомизировали для получения плацебо в комбинации с фулвестрантом. В данной когорте у 170 (49,9 %) пациентов были метастазы в печень/легкие и 20 (5,9 %) пациентов ранее получали лечение ингибиторами CDK4/6. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составила 63 года (в диапазоне от 25 до 92 лет). Возраст 44,9 % пациентов составлял 65 и ≤ 85 лет. Включенные в исследование пациенты принадлежали к европеоидной расе (66,3 %), монголоидной расе (21,7 %), негроидной расе или были афроамериканцами (1,2 %). Исследуемая популяция включала одного пациента мужского пола, зарегистрированного в когорте мутации PIK3CA и получавшего алпелисиб и фулвестрант. У 66,0 и 33,4 % пациентов оценка общего состояния по шкале ECOG составила 0 и 1 соответственно. Ранее получали эндокринотерапию 97,7 % пациентов. У 67,7 % пациентов последней терапией перед включением в исследование была эндокринная терапия. Летрозол и анастрозол были наиболее часто применяемыми препаратами в эндокринной терапии. Назначение последней эндокринной терапии перед включением в исследование было терапевтической терапией у 47,8 % пациентов и адъювантной терапией у 51,9 % пациентов. В целом у 85,6 % пациентов было эндокринорезистентное заболевание; первичную эндокринную резистентность (резистентность de novo) зарегистрировали у 13,2 %, а вторичную эндокринную резистентность (рецидив/прогрессирование после первоначального ответа) — у 72,4 % пациентов. Демографические и исходные характеристики заболевания, статус ECOG, опухолевая нагрузка и предыдущая противоопухолевая терапия были хорошо сбалансированы в исследуемых группах. На этапе рандомизированного лечения алпелисиб в дозе 300 мг или плацебо назначали для приема внутрь один раз в сутки на постоянной основе. Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в 1 цикл в дни 1 и 15, а затем в день 1 цикла продолжительностью 28 дней во время фазы лечения (введение ± 3 дня). Пациентам не разрешалось переходить из группы плацебо в группу приема алпелисиба в ходе исследования или после прогрессирования заболевания. Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оцениваемая с помощью «Критериев оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST v1.1), на основании оценки исследователем пациентов с мутацией PIK3CA. Ключевой вторичной конечной точкой являлась общая выживаемость (ОВ) пациентов с мутацией PIK3CA. Другие вторичные конечные точки включали ВБП для пациентов без мутации PIK3CA, ОВ для пациентов без мутации PIK3CA. Первичный анализ эффективности Исследование достигло своей основной цели при окончательном анализе ВБП (дата прекращения учета данных 12 июня 2018 г.), продемонстрировав статистически значимое улучшение ВБП по оценке исследователя в когорте с PIK3CA мутацией у пациентов, получавших алпелисиб плюс фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс фулвестрант с предполагаемым снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 35 % в пользу лечения комбинацией алпелисиб плюс фулвестрант (см. таблицу 8). Таблица 8.Исследование C2301. Первичный анализ эффективности — резюме результатов на основании RECIST (FAS, когорта с мутацией PIK3CA) Дата прекращения учета данных: 12 июня 2018 г. Препарат Пикрэй + Фулвестрант (n = 169) — Плацебо + Фулвестрант (n = 172) Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), месяцы (95 % ДИ) Оценка исследователем радиологического исследования # Когорта с мутацией PIK3CA (N = 341) — 11,0 (7,5–14,5) — 5,7 (3,7–7,4) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,65 (0,50–0,85) Значение p a — 0,00065 Оценка независимого наблюдательного комитета *# Когорта с мутацией PIK3CA (N = 173) — 11,1 (7,3–16,8) — 3,7 (2,1–5,6) Отношение рисков (95 % ДИ) — 0,48 (0,32–0,71) р-значение — Нет данных ДИ — доверительный интервал; N — число пациентов; Н/Д — нет данных. a p-значение, рассчитанное с использованием одностороннего стратифицированного логрангового критерия. # Согласно RECIST 1.1. * На основании 50 % выборочного подхода к аудиту. В когорте с мутацией PIK3CA анализ подгрупп ВБП по оценке исследователя с использованием факторов рандомизации продемонстрировал в целом устойчивый эффект лечения в пользу группы алпелисиба, независимо от наличия или отсутствия метастазов в легких/печени. Среди 20 пациентов, ранее применявших ингибиторы CDK4/6, отношение рисков (ОР) для ВБП составило 0,48 (95 % ДИ: 0,17; 1,36) с медианной ВБП, равной 1,8 месяца (95 % ДИ: 1,7 3,6) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом по сравнению с 5,5 месяцами (95 % ДИ: 1,6 16,8) в группе применения алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. Используя дату прекращения сбора данных 12 июня 2018 г., результаты ВБП для подгруппы пациентов с эндокринной резистентностью (ОР = 0,64; 95 % ДИ: 0,49, 0,85, n = 292) и эндокринно-чувствительных пациентов (ОР = 0,87; 95 % ДИ: 0,35, 2,17, n = 39) были в пользу группы алпелисиб + фулвестрант. Число эндокринно-чувствительных пациентов с мутацией PIK3CA было ограниченно (n = 39), и результаты следует интерпретировать с осторожностью. Используя дату прекращения сбора данных 12 июня 2018 г., общая частота ответа у пациентов с поддающимся измерению заболеванием на исходном уровне составила 35,7 % (95 % ДИ: 27,4, 44,7) в группе алпелисиба в комбинации с фулвестрантом и 16,2 % (95 % ДИ: 10,4 23,5) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом. Во время проведения окончательного анализа ОВ (дата прекращения сбора данных 23 апреля 2020 г.) провели описательный последующий анализ эффективности в отношении данных ВБП. При средней продолжительности от рандомизации до прекращения сбора данных в течение примерно 42 месяцев полученные результаты ВБП соответствовали результатам первичного анализа ВБП. Согласно оценкам, риск прогрессирования заболевания или смерти снизился на 36 % в пользу лечения алпелисибом в комбинации с фулвестрантом (ОР = 0,64; 95 % ДИ: 0,50, 0,81) (рисунок 1). Рисунок 1.Исследование C2301 — график Каплана-Мейера для ВБП по оценке исследователя (FAS, когорта с мутацией PIK3CA): описательное обновление с датой прекращения учета данных 23 апреля 2020 г. Время (месяцы)Время (месяцы)Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Соотношение рисков = 0,6495 % ДИ [0,50, 0,81]Медианы кривых Каплана-Мейера (месяцы)Алпелисиб + фулв. 11,0Плацебо + фулв. 5,7Соотношение рисков = 0,6495 % ДИ [0,50, 0,81]Медианы кривых Каплана-Мейера (месяцы)Алпелисиб + фулв. 11,0Плацебо + фулв. 5,7Сроки цензурированияАлпелисиб + фулв. (n/N = 124/169)Алпелисиб + фулв. (n/N = 149/172)Сроки цензурированияАлпелисиб + фулв. (n/N = 124/169)Алпелисиб + фулв. (n/N = 149/172) Число пациентов, все еще находящихся в группе риска Время (месяцы) — 0 — 4 — 8 — 12 — 16 — 20 — 24 — 28 — 32 — 36 — 40 — 44 — 48 — 52 — 56 Алпелисиб + фулв. — 169 — 123 — 85 — 66 — 54 — 44 — 37 — 29 — 24 — 18 — 12 — 6 — 1 — 0 — 0 Плацебо + фулв. — 172 — 89 — 67 — 51 — 40 — 33 — 22 — 13 — 10 — 7 — 4 — 1 — 1 — 1 — 0 Окончательный анализ общей выживаемости Исследование не достигло своей ключевой вторичной цели при окончательном анализе ОВ. По состоянию на дату прекращения учета данных 23 апреля 2020 г. в группе лечения алпелисибом в комбинации с фулвестрантом зарегистрировали 87 (51,5 %) случаев смерти и 94 (54,7 %) в группе плацебо в комбинации с фулвестрантом. ОР составило 0,86 (95 % ДИ: 0,64, 1,15; p = 0,15, одностороннее исследование), а предварительно установленная граница эффективности О'Брайена-Флеминга p ≤ 0,0161 не была превышена. Медиана ОВ составила 39,3 месяца (95 % ДИ: 34,1, 44,9) в группе алпелисиба в комбинации с фулвестрантом и 31,4 месяца (95 % ДИ: 26,8 41,3) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом (рисунок 2). Рисунок 2.Ключевой вторичный анализ исследования C2301 — график OВ Каплана-Мейера (FAS, когорта с мутациями PIK3CA) с датой прекращения учета данных 23 апреля 2020 г. Время (месяцы)Время (месяцы)Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Вероятность бессобытийной выживаемости (%)Отношение рисков = 0,8695 % ДИ [0,64, 1,15]Медианы кривых Каплана-Мейера (месяцы)Алпелисиб + фулв. 39,3Плацебо + фулв. 31,4Лог-ранговое значение p 1-стороннее = 0,15Отношение рисков = 0,8695 % ДИ [0,64, 1,15]Медианы кривых Каплана-Мейера (месяцы)Алпелисиб + фулв. 39,3Плацебо + фулв. 31,4Лог-ранговое значение p 1-стороннее = 0,15Сроки цензурированияАлпелисиб + фулв. (n/N = 87/169)Алпелисиб + фулв. (n/N = 94/172)Сроки цензурированияАлпелисиб + фулв. (n/N = 87/169)Алпелисиб + фулв. (n/N = 94/172) Число пациентов, все еще находящихся в группе риска Время (месяцы) — 0 — 2 — 4 — 6 — 8 — 10 — 12 — 14 — 16 — 18 — 20 — 22 — 24 — 26 — 28 — 30 — 32 — 34 — 36 — 38 — 40 — 42 — 44 — 46 — 48 — 50 — 52 — 54 Алпелисиб + фулв. — 169 — 162 — 159 — 156 — 145 — 141 — 138 — 133 — 126 — 122 — 112 — 111 — 108 — 103 — 102 — 94 — 91 — 85 — 68 — 56 — 47 — 35 — 26 — 19 — 9 — 4 — 1 — 0 Плацебо + фулв. — 72 — 164 — 155 — 150 — 149 — 143 — 133 — 126 — 119 — 115 — 111 — 104 — 98 — 92 — 86 — 80 — 74 — 73 — 60 — 49 — 42 — 29 — 20 — 13 — 7 — 6 — 3 — 0 У пациентов, ранее получавших лечение CDK4/6i (n = 20), медиана ОВ в группе алпелисиба в комбинации с фулвестрантом составила 29,8 месяца (95 % ДИ: 6,7, 38,2) по сравнению с 12,9 месяца (95 % ДИ: 2,5 34,6) в группе применения плацебо в комбинации с фулвестрантом (ОР = 0,67; 95 % ДИ: 0,21; 2,18). Когорта без мутации PIK3CA У пациентов, в опухолях которых нет мутации ткани PIK3CA, преимуществ в отношении ВБП не зарегистрировано. Предшествующее применение фулвестранта в исследовании CBYL719X2102. Пациентов, ранее принимавших фулвестрант, не включили в опорное исследование. В исследовании CBYL719X2101 I фазы у 39 пациентов зарегистрировали предшествующее применение фулвестранта. Наилучшими общими ответами на лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом у 21 пациента с мутациями PIK3CA и измеримым заболеванием на исходном уровне были частичный ответ у 7 пациентов, стабилизация заболевания у 11 пациентов и прогрессирование заболевания у 2 пациентов. Таким образом, доказательства эффективности данного лечения у пациентов, ранее получавших фулвестрант, не установлены в связи с ограниченностью данных в настоящее время (см. раздел 4.4). Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от права требовать исполнения обязательств по предоставлению результатов исследований препарата Пикрэй во всех подклассах пациентов детского возраста при лечении рака молочной железы (см. раздел 4.2 для получения информации по применению у детей).

Лечение препаратом Пикрэй следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Пациентов с ГР-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы следует отбирать для лечения препаратом Пикрэй на основании наличия мутации PIK3CA в образцах опухоли или плазмы крови с использованием утвержденного теста. Если в образце плазмы крови мутация не обнаружена, исследуют образец опухолевой ткани, если таковой имеется. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Пикрэй составляет 300 мг (2 × 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой) внутрь один раз в сутки на постоянной основе. Препарат Пикрэй следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день (см. раздел 5.2). Максимальная рекомендованная суточная доза препарата Пикрэй составляет 300 мг. Препарат Пикрэй следует применять в комбинации с фулвестрантом. Рекомендованную дозу 500 мг фулвестранта вводят внутримышечно в дни 1, 15 и 29 и раз в месяц после этого. Пожалуйста, обратитесь к полной информации о назначении фулвестранта. Коррекция дозы Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы и/или полная отмена препарата Пикрэй. Указания для уменьшения (при необходимости) дозы при нежелательных лекарственных реакциях (НЛР) перечислены в таблице 1. Рекомендуется максимум 2 уменьшения дозы, после чего пациенту следует полностью отменить лечение препаратом Пикрэй. Снижение дозы должно основываться на данных наихудшей предшествующей токсичности. Таблица 1.Рекомендации по снижению дозы при развитии НЛР при приеме препарата Пикрэй 1 Уровень дозы препарата Пикрэй — Рекомендуемая доза и режим дозирования — Число и дозировка таблеток Начальная доза — 300 мг/сутки непрерывно — 2 таблетки x 150 мг Первое уменьшение дозы — 250 мг/сутки непрерывно — 1 таблетка x 200 мг и 1 таблетка x 50 мг Второе уменьшение дозы — 200 мг/сутки непрерывно — 1 таблетка x 200 мг 1 При панкреатите допускается только одно снижение дозы. В таблицах 2–5 представлены рекомендации по временной отмене, уменьшению дозы или полной отмене препарата Пикрэй для коррекции отдельных НЛР. Клиническое заключение лечащего врача, включая подтверждение лабораторных показателей, если это необходимо, должно определять план ведения каждого пациента на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск при лечении препаратом Пикрэй. Гипергликемия Консультация с врачом, имеющим опыт лечения гипергликемии, всегда должна рассматриваться и рекомендуется при лечении пациентов с преддиабетическим состоянием или с уровнем глюкозы натощак (FG) > 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л, индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 или в возрасте ≥ 75 лет. Консультация с диабетологом или медицинским работником, имеющим опыт лечения гипергликемии, всегда должна проводиться при лечении пациентов с сахарным диабетом. Таблица 2.Изменение дозы и применение при гипергликемии Значения уровня глюкозы натощак (FG) 1 — Рекомендация Коррекция дозы и ведение пациентов должны основываться только на значениях уровня глюкозы натощак (плазма крови/кровь). > ВГН-160 мг/дл или > ВГН-8,9 ммоль/л — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начать или усилить противодиабетическое лечение препаратами для приема внутрь 2. > 160–250 мг/дл или > 8,9–13,9 ммоль/л — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начать или усилить противодиабетическое лечение препаратами для приема внутрь 2. Если показатель FG не снижается до ≤ 160 мг/дл или 8,9 ммоль/л в течение 21 дня при соответствующем пероральном противодиабетическом лечении 2, 3, следует уменьшить дозу препарата Пикрэй на 1 уровень дозы и следовать рекомендациям на основании конкретных значений FG. > 250–500 мг/дл или > 13,9–27,8 ммоль/л — Временная отмена лечения препаратом Пикрэй. Начать или усилить противодиабетическое лечение препаратами для приема внутрь 2 и рассмотреть вопрос о применении дополнительных противодиабетических препаратов, таких как инсулин 3, в течение 1–2 дней до купирования гипергликемии, в соответствии с клиническими показаниями. Следует провести внутривенную гидратацию и рассмотреть возможность соответствующего лечения (например, вмешательство при нарушении электролитного баланса/кетоацидозе/гиперосмолярных нарушениях). Если FG снижается до ≤ 160 мг/дл или 8,9 ммоль/л в течение 3–5 дней при соответствующем противодиабетическом лечении, следует возобновить прием препарата Пикрэй в следующей более низкой дозе. Если FG не снижается до ≤ 160 мг/дл или 8,9 ммоль/л в течение 3–5 дней при соответствующем противодиабетическом лечении, рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения гипергликемии. Если показатель FG не снижается до ≤ 160 мг/дл или 8,9 ммоль/л в течение 21 дня при соответствующем противодиабетическом лечении препаратами для приема внутрь 2, 3, следует прекратить лечение препаратом Пикрэй. > 500 мг/дл или > 27,8 ммоль/л. — Временная отмена лечения препаратом Пикрэй. Следует начать или усилить соответствующее противодиабетическое лечение 2, 3 (произвести внутривенную гидратацию и рассмотреть вопрос о соответствующем лечении (например, вмешательство при нарушении электролитного баланса /кетоацидозе/гиперосмолярных нарушениях)), повторно проверить в течение 24 часов и в соответствии с клиническими показаниями. Если FG снижается до ≤ 500 мг/дл или ≤ 27,8 ммоль/л, следуйте специальным рекомендациям при значениях FG < 500 мг/дл. Если через 24 часа подтвержден уровень FG > 500 мг/дл или > 27,8 ммоль/л, следует отменить лечение препаратом Пикрэй на постоянной основе. Уровни глюкозы натощак отражают классификацию гипергликемии в соответствии с CTCAE версии 4.03 CTCAE = Общие терминологические критерии нежелательных явлений Следует начать прием подходящих противодиабетических препаратов, таких как метформин, ингибиторы SGLT2 или сенсибилизаторы инсулина (такие как тиазолидиндионы или ингибиторы дипептидилпептидазы-4), и изучить соответствующую информацию о назначении для рекомендаций по режиму дозирования и титрованию дозы, включая местные рекомендации по лечению сахарного диабета. Применение метформина рекомендовано в клиническом исследовании III фазы следующим образом: ингаляции метформина 500 мг один раз в сутки. В зависимости от переносимости доза метформина может быть увеличена до 500 мг два раза в сутки, затем 500 мг во время завтрака и 1000 мг во время ужина с последующим увеличением до 1000 мг два раза в сутки при необходимости (см. раздел 4.4). В соответствии с рекомендациями клинического исследования III фазы инсулин можно применять в течение 1–2 дней до разрешения гипергликемии. Однако в большинстве случаев гипергликемии, вызванной приемом препарата Пикрэй, в этом может не быть необходимости, учитывая короткий период полувыведения препарата Пикрэй и ожидаемую нормализацию уровня глюкозы в крови после временной отмены приема препарата Пикрэй. Установлено, что диабетический и преддиабетический статус на исходном уровне, ИМТ ≥ 30 и возраст ≥ 75 лет на исходном уровне являются факторами риска развития гипергликемии у пациентов, получающих препарат Пикрэй. Эти факторы риска регистрировали у 74,7 % пациентов с любой степенью гипергликемии и у 84,7 % пациентов с гипергликемией 3-й или 4-й степени. Высыпания Применение антигистаминных препаратов внутрь можно рассматривать профилактически во время начала лечения препаратом Пикрэй. Кроме того, для лечения симптомов сыпи рекомендовано применение антигистаминных препаратов. Местное лечение кортикостероидами следует начинать при первых признаках сыпи, а лечение системными кортикостероидами следует рассматривать при умеренной или тяжелой степени сыпи. В зависимости от тяжести сыпи может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или отмена применения препарата Пикрэй, как описано в таблице 3. Таблица 3.Изменение дозы и применение при сыпи Степень тяжести 1 — Рекомендация Все степени тяжести — Всегда следует рассматривать консультацию с дерматологом. Степень 1 (< 10 % площади поверхности тела (ППТ) с активной кожной токсичностью) — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начать местное лечение кортикостероидами. Следует участь возможность применения антигистаминных препаратов внутрь для облегчения симптомов. Если активная сыпь не проходит в течение 28 дней после соответствующего лечения, следует включить применение низких доз системных кортикостероидов. Степень 2 (10–30 % ППТ с активной кожной токсичностью) — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начать или усилить местное лечение кортикостероидами и антигистаминными препаратами для приема внутрь. Рассмотрите возможность лечения низкими дозами системных кортикостероидов. Если симптомы сыпи улучшаются до степени ≤ 1 в течение 10 дней, применение системных кортикостероидов может быть прекращено. Степень 3 (например, сильная сыпь, не поддающаяся медикаментозному лечению) (> 30 % ППТ с активной кожной токсичностью) — Временно отменить применение препарата Пикрэй до улучшения симптомов сыпи до степени ≤ 1. Начать или усилить местное/системное лечение кортикостероидами и антигистаминными препаратами. При улучшении симптомов сыпи до степени ≤ 1, возобновить применение препарата Пикрэй, начиная со следующего меньшего уровня дозы. Степень 4 (например, тяжелые буллезные, пузырчатые или вызывающие шелушение кожные заболевания) (любой % ППТ, связанный с обширной суперинфекцией, с показанием применения внутривенных антибиотиков; имеет опасные для жизни последствия) — Прекратить применение препарата Пикрэй на постоянной основе. 1Степени тяжести в соответствии с CTCAE версии 5.0. Диарея или колит Таблица 4.Изменение дозы и применение при диарее или колите Степень тяжести 1 — Рекомендация Степень 1 — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начните соответствующую медикаментозную терапию и проводите мониторинг в соответствии с показаниями к применению. Степень 2 2 — Временная отмена лечения препаратом Пикрэй. Начать или усилить соответствующую медикаментозную терапию и проводить мониторинг в соответствии с клиническими показаниями. При улучшении симптомов диареи или колита до степени ≤ 1 возобновить применение препарата Пикрэй в той же дозе. В случае рецидива симптомов диареи или колита степени ≥ 2 следует временно отменить применение препарата Пикрэй до улучшения симптомов до степени ≤ 1, затем возобновить применение препарата Пикрэй, начиная со следующей более низкой дозы. Степень 3 2, 3 — Временная отмена лечения препаратом Пикрэй. Начать или усилить соответствующую медикаментозную терапию и проводить мониторинг в соответствии с клиническими показаниями. При улучшении симптомов диареи или колита до степени ≤ 1 возобновить применение препарата Пикрэй в следующий меньшей дозе. Степень 4 2, 3 — Прекратить применение препарата Пикрэй на постоянной основе. Степени тяжести в соответствии с CTCAE версии 5.0. При степени ≥ 2 рассмотрите дополнительное лечение, например применение стероидов. Пациентам необходимо оказать дополнительное лечение в соответствии с местными стандартами, включая мониторинг электролитов, введение противорвотных и противодиарейных лекарственных средств и/или восполнение жидкости и добавление электролитов в соответствии с клиническим показаниям. Другие проявления токсичности препарата Таблица 5.Изменение дозы и применение при других видах токсичности (за исключением гипергликемии, сыпи и диареи или колита) Степень тяжести 1 — Рекомендация Степень 1 или 2 — Коррекция дозы препарата Пикрэй не требуется. Начните соответствующую медикаментозную терапию и проводите мониторинг в соответствии с показаниями к применению 2, 3. Степень 3 — Временно отменить применение препарата Пикрэй до улучшения симптомов до степени ≤ 1, затем возобновить применение препарата Пикрэй, начиная со следующего более низкого уровня дозы 2. Степень 4 — Прекратить применение препарата Пикрэй на постоянной основе 3. Степени тяжести в соответствии с CTCAE версии 5.0. При панкреатите 2-й и 3-й степени следует временно отменить применение препарата Пикрэй до улучшения до степени ≤ 1 и возобновить применение, начиная со следующего более низкого уровня дозы. Допускается только одно снижение дозы. При рецидиве токсических эффектов прекратить применение препарата Пикрэй на постоянной основе. При повышении общего билирубина 2-й степени следует временно отменить применение препарата Пикрэй до улучшения симптомов до степени ≤ 1 и возобновить прием в той же дозе, если разрешение произойдет в течение ≤ 14 дней, или возобновить прием, начиная со следующего более низкого уровня дозы, если разрешение произойдет в течение > 14 дней. Метод и путь введения Препарат Пикрэй следует принимать сразу после еды, примерно в одно и то же время каждый день. Длительность лечения Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока сохраняется клинический эффект либо пока не разовьется неприемлемая токсичность. Для улучшения переносимости может потребоваться коррекция дозы. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если прием препарата Пикрэй пропущен, его можно принять сразу после еды и в течение 9 часов после обычного приема. По прошествии более 9 часов дозу следует пропустить в этот день. На следующий день препарат Пикрэй следует принять в обычное время. Если у пациента возникает рвота после приема дозы препарата Пикрэй, он не должен принимать дополнительную дозу в этот день и должен возобновить обычный режим дозирования на следующий день в обычное время. Особые группы пациентов Пожилые пациенты У пациентов в возрасте от 65 лет и старше корректировка дозы не требуется. Данные по применению препарата у пациентов ≥ 75 лет, и в частности в возрасте ≥ 85 лет, ограниченны. Пациенты с нарушением функции почек На основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2). Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку опыт применения препарата Пикрэй в данной популяции отсутствует. Пациенты с нарушением функции печени На основании исследований нарушений функции печени с участием пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата Пикрэй у детей в возрасте 0–18 лет не была установлена. Данные отсутствуют. Способ применения Препарат Пикрэй предназначен для приема внутрь. Таблетки проглатывают целиком. Таблетки не следует разжевывать, разламывать и делить перед проглатыванием. Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения). Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

Очень часто - инфекция мочевыводящих путей1 - анемия - снижение числа лимфоцитов - снижение числа тромбоцитов - повышение уровня глюкозы в плазме крови - снижение уровня глюкозы в плазме крови - снижение аппетита - гипокалиемия - гипокальциемия - снижение уровня магния - головная боль - дисгевзия4 - диарея - тошнота - стоматит6 - рвота - боль в животе - диспепсия - сыпь7 - алопеция - зуд - сухость кожи8 - усталость11 - воспаление слизистых оболочек - периферический отек - пирексия - сухость слизистой12 - снижение массы тела - артериальная гипертензия - повышенный уровень креатинина в крови - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы - повышение уровня аланинаминотрансферазы - повышение активности липазы - увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) - снижение уровня альбумина Часто - гиперчувствительность2 - обезвоживание - бессонница - нечеткое зрение - синдром сухого глаза - лимфатический отек - пневмонит5 - зубная боль - гингивит - боль в десне - хейлит - эритема9 - дерматит10 - ладонно-подошвенная эритродизестезия - мультиформная эритема - мышечная спазмы - миалгия - остеонекроз челюсти - острая почечная недостаточность - отек13 - повышенный уровень гликозилированного гемоглобина - кетоацидоз3 Нечасто - панкреатит - синдром Стивенса-Джонсона Неизвестно - гиперосмолярный гипергликемический некетотический синдром (HHNKS) - колит - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) - ангионевротический отек - увеит • Термин «инфекция мочевыводящих путей» также включает единичный случай уросепсиса. • Термин «гиперчувствительность» также включает аллергический дерматит. • Термин «кетоацидоз» также включает диабетический кетоацидоз. • Термин «дисгевзия» также включает агевзию, гипогевзию. • Термин «пневмонит» также включает интерстициальное заболевание легких. • Термин «стоматит» также включает афтозные язвы и изъязвления в полости рта. • Термин «сыпь» также включает макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь. • Термин «сухость кожи» также включает трещины кожи, ксероз и ксеродермию. • Термин «эритема» также включает генерализованную эритему. • Термин «дерматит» также включает акнеформный дерматит. • Термин «утомляемость» также включает астению. • Термин «сухость слизистой» также включает сухость в полости рта, сухость вульвовагинальную. 13 Термин «отек» также включает отек лица, отек век. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы Нежелательные реакции, связанные с передозировкой, соответствовали профилю безопасности препарата Пикрэй и включали гипергликемию, тошноту, астению и сыпь. Лечение При необходимости во всех случаях передозировки следует принимать общие симптоматические и поддерживающие меры. Антидот при передозировке препарата Пикрэй неизвестен.

Фулвестрант В связи с ограниченными данными о пациентах, ранее принимавших фулвестрант (n = 39, исследование CBYL719X2101) эффективность в этой популяции не считается установленной. Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции) Серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию и ангионевротический отек), проявляющиеся симптомами, включая, помимо прочего, одышку, приливы, сыпь, лихорадку или тахикардию, зарегистрировали у пациентов, получавших препарат Пикрэй. Применение препарата Пикрэй следует полностью прекратить и не следует повторно назначать пациентам с серьезными реакциями гиперчувствительности. Следует незамедлительно начать соответствующее лечение. Серьезные кожные реакции Зарегистрированы сообщения о серьезных кожных реакциях при применении препарата Пикрэй. В клиническом исследовании III фазы синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и мультиформную эритему (МЭ) зарегистрировали у 1 (0,4 %) и 3 (1,1 %) пациентов соответственно. Сообщалось о лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) в пострегистрационный период применения. Лечение препаратом Пикрэй не следует начинать у пациентов с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций (например, продромальный период лихорадки, гриппоподобные симптомы, поражения слизистых оболочек или прогрессирующая кожная сыпь). При наличии признаков или симптомов тяжелых кожных реакций применение препарата Пикрэй следует временно отменить до установления этиологии реакции. Рекомендовано провести консультацию с дерматологом. При подтверждении тяжелой кожной реакции применение препарата Пикрэй следует полностью прекратить. Препарат Пикрэй не следует повторно применять пациентам с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе. Если тяжелая кожная реакция не подтверждена, может потребоваться временная отмена лечения препаратом Пикрэй, снижение дозы или полная отмена лечения, как указано в таблице 3. Гипергликемия У пациентов, получавших лечение препаратом Пикрэй, зарегистрировали тяжелую гипергликемию, в некоторых случаях связанную с гипергликемическим гиперосмолярным некетотическим синдромом (ГГНКС) или кетоацидозом. Сообщалось о нескольких случаях кетоацидоза с летальным исходом в пострегистрационный период применения. В клиническом исследовании III фазы гипергликемию чаще регистрировали у пациентов с сахарным диабетом (0 из 12 пациентов [0 %] со степенью 1–2 и у 10 из 12 пациентов [83,3 %] со степенью 3–4), преддиабет (43 из 159 пациентов [27,0 %] со степенью 1–2 и 77 из 159 пациентов [48,4 %] со степенью 3–4), с ИМТ ≥ 30 при скрининге (14 из 74 пациентов [18,9 %] со степенью 1–2 и 38 из 74 пациентов [51,4 %] со степенью 3–4) или в возрасте ≥ 75 лет (6 из 34 пациентов [17,6 %] со степенью 1–2 и 19 из 34 пациентов [55,9 %] со степенью 3–4). Поскольку гипергликемия может развиться быстро после начала лечения, рекомендовано проводить частый самоконтроль в течение первых 4 недель и особенно в течение первых 2 недель лечения по клиническим показаниям. В таблице 6 представлен рекомендованный конкретный график мониторинга уровня глюкозы натощак. В клиническом исследовании III фазы пациенты с сахарным диабетом в анамнезе усиливали прием противодиабетических препаратов во время лечения препаратом Пикрэй. Все пациенты должны быть проинструктированы об изменениях образа жизни, способствующих уменьшению симптомов гипергликемии (например, диетические ограничения и физическая активность). Таблица 6.График контроля уровня глюкозы натощак Рекомендуемый график контроля уровня глюкозы натощак и уровня HbA1c у всех пациентов, получающих лечение препаратом Пикрэй — Рекомендуемый график контроля уровня глюкозы натощак и уровня HbA1c у пациентов с диабетом, преддиабетом, ИМТ ≥ 30 или в возрасте ≥ 75 лет, получающих препарат Пикрэй При скрининге, до начала лечения препаратом Пикрэй — Анализ на определение глюкозы в плазме крови натощак (ГПН), HbA1c и оптимизация уровня глюкозы в крови пациента (см. таблицу 2). После начала лечения препаратом Пикрэй — Контроль уровня глюкозы натощак следует проводить через 1, 2, 4, 6 и 8 недель после начала лечения, а затем ежемесячно. Следует проводить регулярный контроль/самостоятельный контроль уровня глюкозы натощак, чаще в первые 4 недели и особенно в течение первых 2 недель лечения, в соответствии с инструкциями медицинского работника *. — В течение первых 2 недель лечения следует проводить ежедневный контроль/самостоятельный контроль уровня глюкозы натощак. Затем продолжайте производить контроль уровня глюкозы натощак так часто, как это необходимо для контроля гипергликемии в соответствии с инструкциями медицинского работника *. Показатель HbA1c следует контролировать через 4 недели каждые 3 месяца далее. При развитии гипергликемии после начала лечения препаратом Пикрэй — Следует регулярно контролировать уровень глюкозы натощак в соответствии с местными стандартами медицинской помощи, по крайней мере до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не снизится до показателей в пределах нормы. Во время лечения противодиабетическими препаратами следует продолжать контролировать уровень глюкозы натощак не реже одного раза в неделю в течение 8 недель, а затем один раз каждые 2 недели и контролировать уровень глюкозы натощак в соответствии с инструкциями медицинского работника, имеющего опыт лечения гипергликемии. * Весь мониторинг уровня глюкозы должен проводиться по усмотрению врача в соответствии с клиническими показаниями. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах гипергликемии (например, чрезмерная жажда, более частое, чем обычно, мочеиспускание или большее количество мочи, чем обычно, повышенный аппетит с потерей массы тела). Из 191 пациентов с гипергликемией 86,9 % (166/191) получали противодиабетические препараты, а 75,9 % (145/191) сообщили о применении метформина в качестве монотерапии или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами (например, инсулином, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), SGLT2 и производными сульфонилмочевины). Пероральные противодиабетические препараты применяли 157 пациента. Из этих 154 пациентов 17 (11,0 %) прекратили прием исследуемого препарата по причине гипергликемии. Сопутствующее лечение инсулином применяли 54 пациента; из них 13 (24,1 %) прекратили прием исследуемого препарата в связи с гипергликемией. Из 164 пациентов с гипергликемией ≥ 2 степени у 155 зарегистрировали улучшение по крайней мере на 1 степень, среднее время до улучшения относительно первого явления составило 8 дней (95 % ДИ: от 8 до 10 дней). У всех пациентов с повышенным уровнем ГПН, продолжавших лечение фулвестрантом после прекращения приема препарата Пикрэй (n = 61), у 93,4 % (n = 57) уровни ГПН вернулись к показателям на исходном уровне. Безопасность препарата Пикрэй у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа не установлена, поскольку этих пациентов исключили из клинического исследования III фазы. В исследование включили пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в анамнезе. Пациентам с сахарным диабетом в анамнезе может потребоваться усиленное лечение диабета, и они должны находиться под тщательным наблюдением. В зависимости от тяжести гипергликемии может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или отмена применения препарата Пикрэй, как описано в таблице 2. Пневмонит В клинических исследованиях сообщалось о случаях пневмонита, включая серьезные случаи пневмонита/острого интерстициального заболевания легких, у пациентов, получавших лечение препаратом Пикрэй. Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых респираторных симптомах или об ухудшении самочувствия. У пациентов с новыми симптомами или ухудшением самочувствия в связи с респираторными симптомами или подозрением на развитие пневмонита следует незамедительно временно отменить лечение препаратом Пикрэй и провести обследование пациента на наличие пневмонита. Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических признаков и симптомов со стороны органов дыхания, как гипоксия, кашель, одышка или интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом исследовании, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Применение препарата Пикрэй следует полностью отменить у всех пациентов с подтвержденным пневмонитом. Диарея или колит Следует проводить контроль пациентов на наличие диареи и других симптомов колита, таких как боль в животе и наличие слизи или крови в стуле. Во время лечения препаратом Пикрэй сообщалось о случаях тяжелой диареи и клинических осложнений, таких как обезвоживание и острая почечная недостаточность, разрешившихся при должном лечении. Во время лечения препаратом Пикрэй у 59,9 % пациентов (n = 170) зарегистрировали диарею. Диарею 3-й степени зарегистрировали у 7,4 % (n = 21) пациентов, у которых не выявили случаев диареи 4-й степени. У пациентов с диареей 2-й или 3-й степени тяжести (n = 79) медиана времени до начала заболевания составила 54 дней (диапазон: 1–954 дня). Снижение дозы препарата Пикрэй потребовалось у 6,3 % пациентов, а 2,8 % пациентов прекратили прием препарата Пикрэй по причине развития диареи. Из 170 пациентов с диареей прием противодиарейных препаратов (например, лоперамида) потребовался для купирования симптомов у 65,3 % (111/170) пациентов. В зависимости от тяжести диареи или колита может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или отмена применения препарата Пикрэй, как описано в таблице 4. Пациентам следует рекомендовать начать лечение противодиарейными препаратами, увеличить количество приема жидкости перорально и уведомить своего врача, если диарея или другие симптомы колита развиваются во время приема препарата Пикрэй. В случае колита может быть принято решение о дополнительном лечении, таком как применение стероидов, в соответствии с клиническими показаниями. Остеонекроз челюсти Следует соблюдать осторожность при одновременном или последовательном применении препарата Пикрэй и бисфосфонатов или ингибиторов RANK-лиганда (например, деносумаба). Лечение препаратом Пикрэй не следует начинать у пациентов с продолжающимся остеонекрозом челюсти вследствие предшествующего или одновременного лечения бисфосфонатами/деносумабом. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых новых или ухудшающихся симптомах со стороны полости рта (таких как подвижность зубов, боль или отек, незаживающие раны во рту или выделения) во время лечения препаратом Пикрэй. У пациентов с развивающимся остеонекрозом челюсти следует начать стандартное медикаментозное лечение. Симптоматическое заболевание внутренних органов Эффективность и безопасность применения данного лекарственного препарата у пациентов с симптоматическим заболеванием внутренних органов не изучались. Натрий Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т. е. практически «не содержит натрия». Специальные предупреждения Препарат Пикрэй показан мужчинам и женщинам в постменопаузе. Препарат не рекомендован для применения у беременных или кормящих женщин. Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин и мужчин Женщинам с репродуктивным потенциалом следует сообщить, что исследования на животных и механизм действия продемонстрировали, что препарат Пикрэй может нанести вред развивающемуся плоду. Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах установили, что пероральное введение препарата Пикрэй во время органогенеза вызывает эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность. В случае если женщины репродуктивного возраста принимают препарат Пикрэй, им следует использовать эффективную контрацепцию (например, метод двойного барьера) во время приема препарата Пикрэй и в течение как минимум 1 недели после прекращения лечения препаратом Пикрэй. Пациенты мужского пола с беременными половыми партнерами, возможно беременными или партнерами, которые могут забеременеть, должны использовать презервативы во время полового акта при лечении препаратом Пикрэй и в течение как минимум 1 недели после прекращения приема препарата Пикрэй. См. раздел «Специальные предупреждения» инструкции по применению фулвестранта. Беременность Препарат Пикрэй не рекомендован и не должен применяться у беременных или возможно беременных женщин. Данные о применении препарата Пикрэй у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического действия на репродуктивную функцию. Применение препарата Пикрэй не рекомендовано при беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих методы контрацепции. Статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом должен быть подтвержден до начала лечения препаратом Пикрэй. Грудное вскармливание Нет данных об экскреции препарата Пикрэй с грудным молоком. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение как минимум 1 недели после последней дозы препарата Пикрэй. Фертильность Клинические данные о влиянии препарата Пикрэй на репродуктивную функцию отсутствуют. На основании исследований токсичности многократных доз на животных установлено, что препарат Пикрэй может снижать репродуктивную функцию у самцов и самок с репродуктивным потенциалом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Пикрэй оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, если во время лечения они испытывают повышенную утомляемость или нечеткое зрение.

В инструкции не указано.

Препараты, которые способны повышать концентрацию препарата Пикрэй в плазме крови Ингибиторы белка резистентности к раку молочной железы Алпелисиб является субстратом к BCRP in vitro. BCRP участвует в гепатобилиарном экспорте и кишечной секреции препарата Пикрэй, поэтому ингибирование BCRP в печени и кишечнике во время элиминации может привести к увеличению системного воздействия препарата Пикрэй. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать токсичность при одновременном лечении ингибиторами BCRP (например, элтромбопагом, лапатинибом, пантопразолом). Препараты, которые способны снижать концентрацию препарата Пикрэй в плазме крови Антацидные препараты Комбинированное применение антагониста Н2-рецепторов ранитидина в комбинации с однократной дозой 300 мг внутрь незначительно снижало биодоступность и общую экспозицию препарата Пикрэй. В присутствии нежирной низкокалорийной (LFLC) пищи AUCinf снижалась в среднем на 21 %, а Cmax — на 36 % при приеме ранитидина. В отсутствие пищи эффект был более выраженным со снижением AUCinf на 30 % и снижением Cmax на 51 % при приеме ранитидина по сравнению с состоянием натощак без одновременного приема ранитидина. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимого влияния на фармакокинетику препарата Пикрэй при одновременном применении средств, снижающих кислотность, включая ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов и антациды. Таким образом, препарат Пикрэй можно назначать одновременно с препаратами, снижающими кислотность при приеме препарата Пикрэй сразу после еды. Индукторы CYP3A4 Прием 600 мг рифампина (сильного индуктора CYP3A4) один раз в сутки в течение 7 дней с последующим совместным приемом однократной дозы 300 мг внутрь в день 8 снижал Cmax препарата Пикрэй на 38 % и AUC на 57 % у здоровых взрослых (N = 25). Прием рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 15 дней в комбинации с препаратом Пикрэй в дозе 300 мг один раз в сутки, со дня 8 по день 15, снижал Cmax препарата Пикрэй на 59 % и AUC на 74 % в равновесном состоянии. Одновременное применение с сильным индуктором CYP3A4 уменьшает AUC препарата Пикрэй, что может снижать эффективность алпелисиба. Следует избегать одновременного применения препарата Пикрэй с сильными индукторами CYP3A4 (например, апалутамидом, карбамазепином, энзалутамидом, митотаном, фенитоином, рифампином, зверобоем) и выбирать альтернативный сопутствующий лекарственный препарат с нулевым или минимальным потенциалом индуцирования CYP3A4. Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять препарат Пикрэй Субстраты CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6 Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Пикрэй с субстратами CYP3A4 (например, эверолимусом, мидазоламом), субстраты CYP2C8 (например, репаглинид), субстраты CYP2C9 (например, варфарин), субстраты CYP2C19 (например, омепразол). Для субстрата CYP2B6 не наблюдалось существенных изменений экспозиции при одновременном применении с препаратом Пикрэй, однако к результатам следует относиться с осторожностью из-за ограниченности данных. В исследовании лекарственного взаимодействия совместное применение препарата Пикрэй с эверолимусом, чувствительным субстратом CYP3A4, подтвердило отсутствие клинически значимых фармакокинетических взаимодействий (увеличение AUC на 11,2 %) между препаратом Пикрэй и субстратами CYP3A4. Никаких изменений в экспозиции эверолимуса при дозах препарата Пикрэй 250–300 мг не зарегистрировано. У здоровых добровольцев одновременное применение субстрата CYP2C9 (S-варфарина) с алпелисибом увеличивало воздействие S-варфарина в среднем на 34% и 19% для AUCinf и Cmax соответственно по сравнению с назначением только S-варфарина, что указывает на то, что алпесилиб является легким препаратом ингибитор CYP2C9. Лекарственные препараты, являющиеся субстратами транспортеров Исследования in vitro продемонстрировали, что препарат Пикрэй (и/или его метаболит BZG791) может ингибировать активность лекарственных транспортеров OAT3 и кишечных BCRP и P-gp. Препарат Пикрэй следует применять с осторожностью в комбинации с чувствительными субстратами этих переносчиков, которые обладают узким терапевтическим индексом, поскольку препарат Пикрэй может увеличивать системное воздействие этих субстратов. Гормональные контрацептивы Клинических исследований по оценке потенциального лекарственного взаимодействия между препаратом Пикрэй и гормональными контрацептивами не проводили.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!