Плавикс® таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - клопидогрела гидросульфат, 97.875 мг (эквивалентно клопидогрела основанию 75.000 мг), вспомогательные вещества - маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, макрогол 6000, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, состав оболочки - Опадрай 32 K 14834, тип II** (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа (III) оксид красный (Е172)), воск карнаубский. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «75» на одной стороне и «1171» на другой стороне.

Вторичная профилактика атеротромботических событий • взрослым пациентам, страдающим инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациентам с диагностированным заболеванием периферических артерий • взрослым пациентам, страдающим острым коронарным синдромом • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливается стент) или находящихся на медикаментозном лечении, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия; Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) • взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, которым не подходит лечение антагонистами витамина К (АВК) и имеется низкий риск кровотечений, клопидогрел в комбинации с АСК показан для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт. Пациентам с транзиторной ишемической атакой (ТИА) от умеренного до высокого риска или малым ишемическим инсультом (ИИ) в комбинации с АСК • пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD21 ≥ 4) или малым ИИ (NIHSS2 ≤3) в течение 24 часов ТИА или ИИ • 1 Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА, базируется на следующих параметрах: возраст, артериальное давление, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет. • 2 Шкала инсульта национального института здоровья.

Механизм действия Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергаться метаболизму посредством энзимов CYP450 для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы по 75 мг в сутки уже с первого дня приводили к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливался прогрессивно и достигал равновесного состояния через 3–7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела были изучены в семи двойных слепых исследованиях с вовлечением более 100 000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогрела с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, где сравнивали клопидогрел с плацебо, оба лекарственных средства принимались в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.Недавний инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий Исследование CAPRIE включало 19 185 пациентов c атеротромбозом, недавним инфарктом миокарда (<35 дней), недавним ишемическим инсультом (между 7 днями и 6 месяцами) или диагностированным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, и наблюдались в течение 1–3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство пациентов получало АСК первые несколько дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел достоверно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка – инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сосудистого заболевания) по сравнению с АСК. В анализе всех рандомизированных пациентов 939 событий наблюдалось в группе клопидогрела и 1020 событий наблюдалось в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) 8.7%, [95% ДИ: от 0.2 до 16.4]; p=0.045), что, для каждой 1,000 пациентов, получавших лечение 2 года, соответствует 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено возникновение нового ишемического события. Анализ общей смертности как вторичная конечная точка не показал существенной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6.0%). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевание периферических артерий) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической значимости при p=0,003) наблюдался у пациентов, включенных по поводу заболевания периферических артерий (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ОСР=23,7%; ДИ: 8,9–36,2), меньший эффект (который существенно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ОСР=7,3%; ДИ: от -5,7 до 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включенных в исследование только по поводу недавно перенесенного инфаркта миокарда, эффективность клопидогрела по многочисленным показателям была меньше, но при этом оно статистически значительно не отличалось от эффекта АСК (ОСР=–4%; ДИ: от -22,5 до 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогрела у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку доказательная база исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в ОСР для пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной. Острый коронарный синдром В исследование CURE были включены 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрела (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно- сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с ОСР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: –26,9–26,7), 6% (ДИ: –33,5–34,3) и 14% (ДИ: –31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес. исследования соответственно. То есть спустя, более чем 3 мес. лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел+АСК и больше не нарастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). Применение клопидогрела в ходе исследования CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (ОСР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (ОСР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрела и 1187 (18,8%) в группе плацебо. ОСР составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОСР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное ОСР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa, липидоснижающие препараты, блокаторы β- адренорецепторов и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки).Инфаркт миокарда с подъемом сегмента STУ пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективный анализ подгрупп исследования CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч. произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут. или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63% - статины. Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии в инфаркт-связанной артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином. Анализ в подгруппах CLARITY PCI включал 1863 пациентов со STEMI, перенесших ЧКВ. У пациентов, получавших нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (n = 933), наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта после ЧКВ по сравнению с плацебо (n = 930) (3,6 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 6,2 % в группе плацебо, отношение шансов (ОШ): 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; p = 0,008). У пациентов, получавших 300 мг НД клопидогрела, наблюдалось значительное снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с плацебо (7,5 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 12,0 % в группе плацебо, ОШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; p = 0,001). Однако эта составная конечная точка при оценке в общей популяции исследования CLARITY не была статистически значимой в качестве вторичной конечной точки. Значимых различий в частоте массивных или незначительных кровотечений между обеими группами лечения не наблюдалось (2,0 % в группе предварительного лечения клопидогрелом по сравнению с 1,9 % в группе плацебо, p > 0,99). Результаты этого исследования свидетельствуют в пользу необходимости раннего назначения нагрузочной дозы клопидогрела при STEMI и стратегии рутинного предварительного лечения клопидогрелом у пациентов, перенесших ЧКВ. В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45 852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из стационара. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5% и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ CURRENT-OASIS-7 (Использование оптимальной дозы клопидогрела и аспирина для снижения частоты рецидивирующих явлений) В рандомизированное факторное исследование было включено 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) с показанием для проведения раннего ЧКВ. Пациенты были случайным образом распределены для получения либо двойной дозы (600 мг в сутки 1, затем 150 мг в дни 2–7, затем 75 мг в сутки), либо стандартной дозы (300 мг в сутки 1, затем 75 мг в сутки), а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки). 24 835 включенным в исследование пациентам с ОКС была выполнена коронарная ангиография, а 17 263 перенесли ЧКВ. Среди 17 263 пациентов, перенесших ЧКВ, двойная доза клопидогрела снижала частоту достижения первичной конечной точки (3,9 % по сравнению с 4,5 % скорректированным отношением рисков (ОР) = 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, p = 0,039) и значительно снижала тромбоз стента (1,6 % по сравнению с 2,3 %, ОР: 0,68; 95 % ДИ: 0,55–0,85; p = 0,001). Обширное кровотечение чаще наблюдалось при применении двойной дозы, чем при применении стандартной дозы клопидогрела (1,6 % по сравнению с 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, p = 0,009). В этом исследовании нагрузочная доза клопидогрела 600 мг продемонстрировала устойчивую эффективность у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и у пациентов в возрасте < 75 лет. ARMYDA-6 MI (антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда при ангиопластике — инфаркт миокарда) В рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное назначение НД клопидогрела 600 мг по сравнению с НД 300 мг в условиях неотложной ЧКВ при STEMI. Пациенты получали клопидогрел в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрел в НД 300 мг (n = 98) до ЧКВ, затем им назначали 75 мг/сут на следующий день после ЧКВ в течение периода продолжительностью до 1 года. У пациентов, получавших НД клопидогрела 600 мг, область инфаркта была значительно меньше, чем у пациентов, получавших 300 мг НД. После ЧКВ в группе НД 600 мг наблюдался менее частый тромболизис при ИМ < 3-й степени тяжести (5,8 % по сравнению с 16,3 %, p = 0,031), улучшение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) при выписке (52,1 ± 9,5 % по сравнению с 48,8 ± 11,3 %, p = 0,026), а 30-дневные серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы встречались реже (5,8 % по сравнению с 15 %, p = 0,049). Увеличение частоты кровотечений или осложнений в месте введения препарата не наблюдалось (вторичные конечные точки в день 30). HORIZONS-AMI (гармонизирующие результаты реваскуляризации и стентирования при остром инфаркте миокарда) Данное ретроспективное исследование проводилось для оценки обеспечения быстрого и более выраженного ингибирования активации тромбоцитов НД клопидогрела 600 мг. В анализе изучали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические исходы у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) до катетеризации сердца с последующей дозой 75 мг/сут в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты показали значительно более низкую 30-дневную нескорректированную частоту смертности (1,9 % по сравнению с 3,1 %, p = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % по сравнению с 2,3 %, p = 0,02) и подтвержденного или вероятного тромбоза стента (1,7 % по сравнению с 2,8 %, p = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. При проведении мультипараметрического анализа НД 600 мг была независимым прогностическим фактором более низкой частоты 30-дневных основных нежелательных явлений со стороны сердца (ОР: 0,72 [95 % ДИ: 0,53–0,98], p = 0,04). Частота массивных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (p = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (p = 0,03). Долгосрочное (12 месяцев) лечение клопидогрелом у пациентов с STEMI после ЧКВ CREDO (Клопидогрел для снижения частоты нежелательных явлений во время наблюдения) Данное рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование проводилось в Соединенных Штатах Америки и Канаде для оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелом после ЧКВ. За 3–24 часа до ЧКВ было рандомизировано 2116 пациентов для получения клопидогрела НД в дозе 300 мг (n = 1053) или плацебо (n = 1063). Все пациенты также получали АСК в дозе 325 мг. После этого все пациенты получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут до дня 28 включительно в обеих группах. С 29 дня по 12 месяц пациенты в группе клопидогрела получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут, а в контрольной группе — плацебо. Обе группы получали АСК на протяжении всего исследования (от 81 до 325 мг/сут). Через 1 год при применении клопидогрела наблюдалось значительное снижение совокупного риска смерти, инфаркта миокарда или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ: 3,9%–44,4 %; p = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Через 1 год не наблюдалось значимого увеличения частоты массивных кровотечений (8,8 % в группе клопидогрела по сравнению с 6,7 % в группе плацебо, p = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при использовании клопидогрела по сравнению с 5,6 % в группе плацебо, p = 0,84). Основным результатом этого исследования является то, что продолжение применения клопидогрела и АСК в течение не менее 1 года приводит к статистически и клинически значимому снижению частоты тяжелых тромботических явлений. EXCELLENT (Эффективность Xience/Promus в сравнении с Cypher для снижения поздней потери просвета стента после стентирования) Данное проспективное, открытое, рандомизированное исследование проводилось в Корее для сравнения эффективности 6-месячной двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) по сравнению с 12-месячной ДАТТ после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследование было включено 1443 пациента, прошедших имплантацию, которые были рандомизированы для получения 6-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 6 месяцев, а затем только АСК до 12 месяцев) или 12-месячного ДАТТ (АСК 100–200 мг/сут плюс клопидогрел 75 мг/сут в течение 12 месяцев). Значимых различий в частоте развития недостаточности целевого сосуда (совокупность понятий, включающая необратимую остановку сердца, ИМ или реваскуляризацию целевого сосуда), которая являлась первичной конечной точкой между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев, не наблюдалось (ОР: 1,14; 95 % ДИ: 0,70 1,86; p = 0,60). Кроме того, исследование не показало значимых различий в конечной точке безопасности (совокупность понятий, включающая смерть, ИМ, инсульт, тромбоз стента или обширное кровотечение по шкале TIMI) между группами ДАТТ продолжительностью 6 месяцев и 12 месяцев (ОР: 1,15; 95 % ДИ: 0,64–2,06; p = 0,64). Основным результатом исследования является подтверждение, что 6-месячная ДАТТ не уступает 12-месячной в отношении риска недостаточности целевого сосуда. Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода. Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности.TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома) В данном рандомизированном открытом клиническом исследовании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТТ). Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТТ (n=322); неизмененная ДАТТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах. Первичная комбинированная точка – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям)≥2 через год после перенесенного ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01).TROPICAL-ACS (Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов во время длительной антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах) В настоящее рандомизированное открытое исследование было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/д (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11.5 месяцев. Пациентам в группе деэскалации был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ≥46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/д в течение 11.5 месяцев; если ВРТ<46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/д в течение 11.5 месяцев. Следовательно, в группе управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжили получать аспирин и находились на контроле в течение года. Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У девяноста пяти пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p не меньшей эффективности=0.0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности=0.0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5%) в группе деэскалации и 6% в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации и 11% (137 событий) в контрольной группе (p=0.14).Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) при остром малом ИС или ТИА от умеренного до высокого риска ДАТТ с комбинацией клопидогрела и АСК в качестве лечения для предотвращения инсульта после острого малого ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - CHANCE и POINT - с данными о клинической безопасности и эффективности.CHANCE (Клопидогрел у пациентов высокого риска с острыми не инвалидизирующими цереброваскулярными событиями) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 5170 пациентов китайского происхождения с острым ТИА (шкала ABCD2 ≥4) или острым малым инсультом (NIHSS ≤3). Пациенты обеих групп получали открыто АСК в первый день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрел- АСК, получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела в 1 день, затем дозу 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 21 день. Пациенты, рандомизированные в группу АСК, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день и АСК в дозе 75 мг в день со 2 по 90 день. Первичным исходом эффективности был любой новый случай инсульта (ишемический и геморрагический) в первые 90 дней после острого малого ИИ или ТИА высокого риска. Они возникли у 212 пациентов (8,2%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7%) в группе АСК (относительный рискв [ОР], 0,68; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,57–0,81; P < 0,001). ИИ возник у 204 пациентов (7,9%) в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 295 (11,4%) в группе АСК (ОР 0,67; 95% ДИ 0,56–0,81; P <0,001). Геморрагический инсульт произошел у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (по 0,3% в каждой группе). Умеренное или тяжелое кровотечение произошло у семи пациентов (0,3%) в группе клопидогрела-АСК и у восьми (0,3%) в группе АСК (P = 0,73). Частота любого кровотечения составляла 2,3% в группе клопидогрела-АСК по сравнению с 1,6% в группе АСК (ОР 1,41; 95% ДИ от 0,95 до 2,10; P = 0,09).POINT (Ингибирование тромбоцитов при новой ТИА и малом ишемическом инсульте) Это рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование включало 4881 пациента разных стран с острой ТИА (по шкале ABCD2 ≥4) или малым инсультом (NIHSS ≤3). Все пациенты в обеих группах получали открыто АСК с 1 по 90 день (50–325 мг по усмотрению лечащего врача). Пациенты, рандомизированные в группу клопидогрела, получали нагрузочную дозу 600 мг клопидогрела в 1 день, а затем 75 мг клопидогрела в день со 2 по 90 день. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, получали плацебо клопидогрела с 1 по 90 день. Первичный исход эффективности представлял собой совокупность больших ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть от ишемического сосудистого события) на 90 день. Они произошли у 121 пациента (5,0%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 160 пациентами (6,5%), получавшими только АСК (отношение рисков (ОР) 0,75; 95% ДИ от 0,59 до 0,95; P = 0,02). Вторичный исход ИИ произошел у 112 пациентов (4,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, по сравнению со 155 пациентами (6,3%), получавшими только АСК (ОР 0,72; 95% ДИ 0,56–0,92; P = 0,01). Первичный исход безопасности по массивным кровотечениям произошел у 23 из 2432 пациентов (0,9%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 10 из 2449 пациентов (0,4%), получавших только АСК (ОР 2,32; 95% ДИ от 1,10 до 4,87; P = 0,02). Небольшое кровотечение возникло у 40 пациентов (1,6%), получавших клопидогрел плюс АСК, и у 13 (0,5%), получавших только АСК (ОР 3,12; 95% ДИ 1,67–5,83; P = 0,001). Анализ временной динамики в исследованиях CHANCE и POINT Продолжение ДАТТ после 21 дня не показало положительного эффекта. Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения было выполнено для анализа влияния краткосрочного курса ДАТТ. Таблица 1 - Распределение по времени больших ишемических событий и массивных кровотечений в зависимости от проводимого лечения в исследованиях CHANCE и POINT Количество событий Исходы в исследованиях CHANCE и POINT — Группы лечения — Всего — 1ая неделя — 2ая неделя — 3я неделя Значительные ишемические события — АСК (n=5035) — 458 — 330 — 36 — 21 КЛП+АСК (n=5016) — 328 — 217 — 30 — 14 Разница — 130 — 113 — 6 — 7 Большое кровотечение — АСК (n=5035) — 18 — 4 — 2 — 1 КЛП+АСК(n=5016) — 30 — 10 — 4 — 2 Разница — -12 — -6 — -2 — -1 Фибрилляция предсердий В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарин). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия АВК была более эффективной, чем лечение клопидогрелом и АСК. Исследование ACTIVE-А (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг/сут+АСК (n=3772) с плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75–100 мг/сут. Пациенты получали лечение до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 мес и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст 75 лет или возраст 55–74 лет и либо сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, либо документально подтвержденный перенесенный инфаркт миокарда или документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС, дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтвержденная пептическая язва в течение последних 6 мес, внутримозговое кровотечение в анамнезе, значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 х 109/л); потребность в применении клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПОАК) или непереносимость какого-либо из этих 2 веществ. Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падениям или травме головы, или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; по 26% пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составлял 71 год, 41,6% пациентов были в возрасте 75 лет и старше. В общем 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52,1% — блокаторы β-адренорецепторов, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо+АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4–19,1%; р=0,013), преимущественно благодаря значительному уменьшению количества случаев инсульта. Инсульт возник у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо+АСК (ОСР на 28,4%; 95% ДИ 16,8–38,3%, р=0,00001). Дети В ходе исследования с повышением доз среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 мес, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкМ АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших препарат Плавикс в дозе 75 мг/сут. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составляло 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (1–23 мг/кг/сут). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120-го дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел 4.2). Наиболее частой нежелательной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте его возникновения выявлено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Режим дозирования Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста Препарат Плавикс следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг. Пациентам, страдающим острым коронарным синдромом: • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть рассмотрена у пациентов младше 75 лет, когда предполагается чрескожное коронарное вмешательство. Лечение клопидогрелом следует продолжить в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: • пациентам, получающим лечение и подходящих для назначения тромболитической/фибринолитической терапии, клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет, получающих медикаментозное лечение, терапию клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, как минимум, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался. • при чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ): - прием клопидогрела следует начинать с нагрузочной дозы (НД) 600 мг у пациентов, которым выполняется первичное ЧКВ, и пациентам, которым выполняется ЧКВ более чем через 24 часа после получения фибринолитической терапии. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет НД в дозе 600 мг следует применять с осторожностью. - нагрузочная доза клопидогрела 300 мг должна назначаться пациентам, перенесшим ЧКВ, в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии. • Лечение клопидогрелом следует продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК в дозе 75–100 мг в сутки. Комбинированная терапия должна быть начата как можно раньше после возникновения симптомов и продолжена в течение периода продолжительностью до 12 месяцев. Взрослым пациентам с ТИА от умеренного до высокого риска (шкала ABCD2 ≥4) или малым ИИ (NIHSS ≤3) следует назначать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки и АСК (75–100 мг 1 раз в сутки). Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов события и продолжать в течение 21 дня с последующей антитромбоцитарной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел следует назначать в однократной суточной дозе 75 мг. Прием АСК (75–100 мг в сутки) следует начинать и продолжать в комбинации с клопидогрелом. Метод и путь введения Для приема внутрь. Можно принимать вне зависимости от приема пищи. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: передозировка после приема клопидогрела может привести к удлинению времени кровотечения и к последующим осложнениям кровотечения. Лечение: в случае кровотечения может потребоваться соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлиненного времени кровотечения, трансфузия тромбоцитов может отменить эффекты клопидогрела. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена: - прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приема препарата: пациентам следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приема препарата - прошло больше 12 часов: пациентам следует принять следующую дозу во время обычного запланированного приема препарата, но нельзя принимать двойную дозу. Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте лечение до тех пор, пока ваш врач не скажет вам сделать это. Прежде чем прекратить лечение, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • тяжелое нарушение функции печени • острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние • детский и подростковый возраст до 18 лет

Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где, главным образом, о нем сообщалось в течение первого месяца лечения. Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже. Часто (≥1/100, 1/10) • гематома, кровоподтеки, кровотечение в месте пункции • носовое кровотечение • желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия Нечасто (≥1/1000, <1/100) • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия • внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение • кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное) • язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм • сыпь, зуд, подкожное кровоизлияние (пурпура) • гематурия • удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов Редко (≥1/10000, <1/1000) • нейтропения, в т. ч. тяжелая • вертиго (вестибулярное головокружение) • ретроперитонеальное кровотечение • гинекомастия Очень редко (<1/10000) • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия • сывороточная болезнь • анафилактоидные реакции • перекрестная реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел) • галлюцинации, спутанность сознания • нарушения вкусового восприятия • агевзия • тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия • кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония • желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в т. ч. язвенный или лимфоцитарный), стоматит • острая печеночная недостаточность, гепатит, отклоняющиеся от нормы биохимические показатели функции печени • буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, острый генерализированный экзантематозный пустулез), ангионевротический отек, синдром повышенной чувствительности, вызванный приемом лекарств, лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай • скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия • гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови • лихорадка Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) • Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) на фоне реакции гиперчувствительности из-за клопидогрела • аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у населения Японии). При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинскихизделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Кровотечения и гематологические нарушения Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или сильными индукторами CYP2C19 другими лекарственными препаратами, имеющими отношение к риску кровотечения, такими как пентоксифиллин. В связи с повышенным риском кровотечения пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта не рекомендуется. Следует тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения. Если пациенту предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приемом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно желудочно-кишечному и внутриглазному). Пациентов следует проинформировать, что при приеме препарата Плавикс (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение. Применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг не рекомендуется у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте 75 лет и старше из-за повышенного риска кровотечений в данной группе пациентов. Ввиду ограниченности клинических данных, полученных у пациентов в возрасте 75 лет и старше с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которым проводится ЧКВ, а также ввиду повышенного риска кровотечения, применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг у таких пациентов следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения лечащим врачом. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко, после применения препарата Плавикс, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось, что прием клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и прием клопидогрела следует отменить. Недавно перенесенный ишемический инсульт • Начало терапии • У пациентов с острым малым ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска, двойную антитромбоцитарную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее, чем через 24 часа после начала события. • Данные относительно соотношения "польза-риск" краткосрочной двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым малым ИИ или у пациентов с ТИА от умеренного до высокого рискам с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, отсутствуют. • У пациентов с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через первые 7 дней после события. • Пациенты с немалым ИИ (NIHSS>4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется. • Недавний малый ИИ или умеренный или высокий риск развития ТИА у пациентов, которым показано или у которых ожидается вмешательство. Данные, подтверждающие использование двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или внутрисосудистой тромбэктомией, или у пациентов, у которых ожидается тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсутствуют. В этих ситуациях двойная антитромбоцитарная терапия не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19) Фармакогенетика: у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, при рекомендованных дозах клопидогрел образует меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19. Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечений. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. CYP2C8 субстраты: при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность. Перекрестные реакции среди тиенопиридинов В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности. Вспомогательные вещества Лекарственный препарат Плавикс® содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП) - лактазы, мальабсорбцией глюкозы - галактозы. Этот лекарственный препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Специальные предупреждения Пациенты с почечной недостаточностью Опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов препарат Плавикс® следует применять с осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью Опыт лечения пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов препарат Плавикс® следует применять с осторожностью. Пожилые пациенты Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): • Для пациентов в возрасте < 75 лет, для которых планируется чрескожное коронарное вмешательство, можно рассмотреть возможность назначения нагрузочной дозы 600 мг. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: • Для пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия: у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Для пациентов, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентов, которым выполняется ЧКВ в течение более 24 часов после получения фибринолитической терапии: • У пациентов в возрасте 75 лет и старше нагрузочную дозу 600 мг следует применять с осторожностью. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Плавикс® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Плавикс не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Плавикс® не следует продолжать кормление грудью.

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: существует повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, должен осуществляться с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что прием 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. АСК: АСК не изменяет обусловленное клопидогрелом угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный прием АСК по 500 мг 2 раза в сутки на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года. Гепарин: в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведет к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью. Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на пациентах с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности. СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности. Другая одновременно проводимая терапия Индукторы CYP2С19: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, усиливающих активность этого энзима, приведет к повышению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усиливать риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. Ингибиторы CYP2C19: так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. К лекарственным препаратам, являющимися сильными или умеренными ингибиторами CYP2С19, относятся, например, омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз. Ингибиторы протонового насоса (ИПН): омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелом, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола. Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела. Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), подвержены высокому риску сосудистых событий. Было продемонстрировано значительное снижение ингибирования тромбоцитов у пациентов, получивших усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ с ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогрела с ритонавиром. Поэтому следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела. Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме крови одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид, паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью. Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов. Как и в случае с другими ингибиторами P2Y12 для перорального применения, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлять и сокращать абсорбцию клопидогрела, предположительно по причине замедленной эвакуации из желудка. Клиническая значимость не установлена. Для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов, следует применять антитромбоцитарные средства для парентерального введения. Розувастатин: было продемонстрировано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и 1,3 раза (Cmax) после приема дозы клопидогрела 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема дозы клопидогрела 75 мг.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте!