Помалидомид-Виста капсулы 4 мг

Одна капсула содержит: Активное вещество: Помалидомид, 2 мг, 3 мг и 4 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, натрия стеарила фумарат. Состав оболочки капсулы: Для дозировки 2 мг Желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172). Для дозировки 3 мг Желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), индиготин FD&C Blue 2 (E 132). Для дозировки 4 мг Желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), индиготин FD&C Blue 2 (E 132), эритрозин FD&C Red 3 (E 127). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером «2», с корпусом оранжевого цвета и крышечкой красного цвета, с надписью «PLM 2» белого цвета (для дозировки 2 мг). Твердые желатиновые капсулы размером «2», с корпусом бирюзового цвета и крышечкой красного цвета, с надписью «PLM 3» белого цвета (для дозировки 3 мг). Твердые желатиновые капсулы размером «2», с корпусом темно-синего цвета и крышечкой красного цвета, с надписью «PLM 4» белого цвета (для дозировки 4 мг).

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее чем один курс лечения, включавший леналидомид. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

Механизм действия Помалидомид оказывает прямое противомиеломно-противоопухолевое и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые помогают росту клеток множественной миеломы. В частности помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергезирует с дексаметазоном как у чувствительных к леналидомиду, так и у устойчивых к леналидомиду клеток, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и природными киллерами (ПК) и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, который включает в себя белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1) и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирвание разных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и дальнейшую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффектам. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду. Клиническая эффективность и безопасность Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Эффективность и безопасность помалидомида в комбинации с бортезомибом и низкими дозами дексаметазона (Pom+Btz+LD-Dex) сравнивали с бортезомибом и низкими дозами дексаметазона (Btz+LD-Dex) в многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы открытого исследования (CC-4047-MM-007). В данном исследовании принимали участие пациенты, которые ранее проходили лечение множественной миеломы. Эти пациенты ранее получали по крайней мере одну линию терапии леналидомидом и у них наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после последней терапии. Всего в исследование было включено и рандомизировано 559 пациентов: 281 в группе Pom+Btz+LD-Dex и 278 в группе Btz+LD-Dex. 54% пациентов были мужчины среднего возраста - 68 лет (мин – 27 лет, максимум - 89 лет). Примерно 70 % пациентов были рефрактерны к леналидомиду (71,2% в Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% в Btz+LD-Dex). Примерно у 40 % пациентов был первый рецидив, и примерно 73 % пациентов получали бортезомиб в качестве предыдущего лечения. Пациентам в группе Pom+Btz+LD-Dex назначали 4 мг помалидомида перорально с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб (1,3 мг/м2/доза) назначался пациентам в обеих группах исследования в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла с 1 по 8; и в дни 1 и 8 21-дневного цикла для циклов 9 и далее. Низкие дозы дексаметазона (20 мг/день [<75 лет] или 10 мг/день [>75 лет]) назначались пациентам в обеих группах исследования в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 из 21-дневного цикла для циклов с 1 по 8; и в дни 1, 2, 8 и 9 каждого последующего 21-дневного цикла, начиная с 9-го цикла. Дозы были снижены, а лечение временно прерывалось или прекращалось по мере необходимости для устранения токсичности (см. раздел 4.2). Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), оценена Независимым комитетом по оценке ответа (IRAC) в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) с использованием пациентов, которые проходили лечение (ITT). После медианы наблюдения в течение 15,9 месяцев медиана времени ВБП составила 11,2 месяця (95% ДИ: 9,66, 13,73) в группе Pom+Btz+LD-Dex. В группе Btz+LD-Dex медиана времени ВБП составила 7,1 месяца (95% ДИ: 5,88, 8,48). Сводные данные об общей эффективности представлены в Таблице 8 с использованием конечной даты 26 октября 2017 г. Кривая Каплана-Мейера для ВБП для популяции ITT представлена на рисунке 1. Таблица 8. Сводные данные об общей эффективности Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) — Btz+LD-Dex (N = 278) ВБП (месяцы) Среднее a время (95% CI) b — 11.20 (9.66, 13.73) — 7.10 (5.88, 8.48) HR c (95% CI), p-value d — 0.61 (0.49, 0.77), <0.0001 ORR, n (%) — 82.2 % — 50.0% sCR — 9 (3.2) — 2 (0.7) CR — 35 (12.5) — 9 (3.2) VGPR — 104 (37.0) — 40 (14.4) PR — 83 (29.5) — 88 (31.7) OR (95% CI) e, p-valuef — 5.02 (3.35, 7.52), <0.001 DoR (месяцы) Среднееa время (95% CI) b — 13.7 (10.94, 18.10) — 10.94 (8.11, 14.78) HRc (95% CI) — 0.76 (0.56, 1.02) Btz - бортезомиб; CI - доверительный интервал; CR - полный ответ; DoR - продолжительность ответа; HR - коэффициент риска; LD-Dex - низкие дозы дексаметазона; OR - отношение шансов; ORR - общая частота ответов; PFS - выживаемость без прогрессирования; Pom - помалидомид; PR - частичный ответ; sCR = строгий полный ответ; VGPR - очень хороший частичный ответ. a Медиана основана на оценке Каплана-Мейера. б Диапазон был рассчитан как 95% ДИ относительно медианного времени выживания. c На основе модели пропорциональных рисков Кокса. d Значение p основано на стратифицированном лог-ранговом тесте. e Коэффициент шансов указан для Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex. f Значение p основано на тесте CMH, стратифицированном по возрасту (<=75 против >75), количеству предшествующих схем лечения миеломы (1 против >1) и бета-2-микроглобулину при скрининге (<3,5 мг/л по сравнению с ≥ 3,5 мг/л — ≤ 5,5 мг/л против > 5,5 мг/л). Средняя продолжительность лечения составила 8,8 месяцев (12 циклов лечения) в группе Pom+Btz+LD-Dex и 4,9 месяца (7 циклов лечения) в группе Btz+LD-Dex. Преимущество PFS было более выраженным у пациентов, которые ранее получали только одну линию терапии. У пациентов, ранее получавших одну противомиеломную линию терапии, медиана времени ВБП составила 20,73 месяцев (95% ДИ: 15,11, 27,99) в группе Pom + Btz + LD-Dex и 11,63 месяцев (95% ДИ: 7,52, 15,74) в группе Btz + LD-Dex. Снижение риска на 46% наблюдалось при лечении Pom + Btz + LD-Dex (HR = 0,54, 95% ДИ: 0,36, 0,82). Согласно промежуточному анализу общей выживаемости (ОS) с использованием контрольной точки 15 сентября 2018 г (медиана периода наблюдения 26,2 месяца), среднее время выживаемости по оценке Каплана-Мейера составило 40,5 месяца для Pom + Btz + LD-Dex и 30,5 месяцев для Btz + LD-Dex; ОР = 0,91, 95% ДИ: 0,70, 1,18, с общей частотой событий 43,3%. Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования на основе анализа IRAC на основе критериев IMWG (стратифицированный лог-ранговый тест) (популяция ITT). Примечание: CI - доверительный интервал; HR - коэффициент риска Окончание данных: 26 октября 2017 г. Окончательный анализ общей выживаемости (ОВ) с использованием контрольной точки 13 мая 2022 г. (медиана периода наблюдения 64,5 месяца), медиана времени выживаемости по оценкам Каплана-Мейера составила 35,6 месяца для группы Pom + Btz +LD-Dex. и 31,6 месяца для группы Btz + LD-Dex; ОР =0,94, 95% ДИ: -0,77, 1,15, с общей частотой событий 70,0%. Анализ общей выживаемости не был скорректирован с учетом последующего полученного лечения. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Эффективность и безопасность помалидомида в сочетании с дексаметазоном оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании III фазы (CC-4047-MM-003). В этом исследовании применение помалидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Pom+LD-Dex) сравнивали с высокими дозами дексаметазона (HD-Dex) у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере две схемы лечения, включая как леналидомид, так и бортезомиб, и продемонстрировали прогрессирование заболевания на последнем этапе терапии. Всего в исследовании приняли участие 455 пациентов: 302 в группе Pom+LD-Dex и 153 в группе HD-Dex. Большинство пациентов были мужчины (59%) светлого типа кожи (79%); средний возраст составил 64 года (минимум – 35 лет, максимум - 87 лет). Пациентам в группе Pom+LD-Dex назначали 4 мг помалидомида перорально с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла. LD-Dex (40 мг) вводили один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни 28-дневного цикла. В группе HD-Dex дексаметазон (40 мг) вводили один раз в день с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 день 28-дневного цикла. Пациенты старше 75 лет начинали лечение дексаметазоном в дозе 20 мг. Лечение продолжалось до тех пор, пока у пациентов не наблюдалось прогрессирование заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования по данным Международной рабочей группы по миеломе (критерии IMWG). Для пациентов, которые проходили лечение (ITT) медиана времени ВБП по данным независимого экспертного комитета (IRAC) на основе критериев IMWG составила 15,7 недель (95% ДИ: 13,0, 20,1) в группе Pom + LD-Dex; оценка 26-недельной выживаемости составила 35,99% (±3,46%). В группе HD-Dex медиана времени ВБП составила 8,0 недель (95% ДИ: 7,0, 9,0); оценка 26-недельной выживаемости составила 12,15% (±3,63%). ВБП оценивалась в нескольких соответствующих подгруппах: пол, раса, статус ECOG, факторы стратификации (возраст, популяция больных, предыдущая противомиеломная терапия [2, > 2]), выбранные параметры прогностической значимости (исходный уровень бета-2-микроглобулина, исходные уровни альбумина, исходное нарушение функции почек и цитогенетический риск), а также воздействие и рефрактерность к предшествующей терапии против миеломы. Независимо от оцениваемой подгруппы, ВБП в целом соответствовала наблюдаемой в популяции ITT для обеих групп лечения. ВБП обобщена в Таблице 9 для популяции ITT. Кривая Каплана-Мейера для PFS для популяции ITT представлена на рисунке 2. Таблица 9. Время выживания без прогрессирования по данным обзора IRAC на основе критериев IMWG (стратифицированный лог-ранговый тест) (популяция ITT) Pom+LD-Dex (N=302) — HD-Dex (N=153) Выживаемость без прогрессирования (ВБП), N — 302 (100.0) — 153 (100.0) Цензурировано, n (%) — 138 (45.7) — 50 (32.7) Прогрессирования заболевания/смерть, n (%) — 164 (54.3) — 103 (67.3) Время выживаемости без прогрессирования (недели) Медиана a — 15.7 — 8.0 Двусторонний 95% CIb — [13.0, 20.1] — [7.0, 9.0] Коэффициент риска (Pom+LD-Dex:HD-Dex) Двусторонний 95% CIc — 0.45 [0.35,0.59] Логранговый критерий. Двустороннее р -значение d — <0.001 Примечание: CI - доверительный интервал; IRAC – независимый комитет по оценке ответа; NE - не подлежит оценке. a Медиана основана на оценке Каплана-Мейера. b 95% доверительный интервал относительно медианы времени выживания без прогрессирования. c На основе модели пропорциональных рисков Кокса, которая сравнивает функции риска, связанные с группами лечения, стратифицированными по возрасту (<75 против >75), популяция заболеваний (рефрактерная как к леналидомиду, так и к бортезомибу, или не рефрактерная к обоим активным веществам) и предшествующее количество противомиеломной терапии (=2 против >2). d Значение p основано на стратифицированном лог-ранговом тесте с теми же факторами стратификации, что и в приведенной выше модели Кокса. Окончание данных: 7 сентября 2012 г. Рисунок 2. Выживаемость без прогрессирования на основе анализа ответа IRAC по критериям IMWG (стратифицированный лог-ранговый тест) (популяция ITT) Примечание: CI - доверительный интервал; HR - коэффициент риска Окончание данных: 7 сентября 2012 г. Общая выживаемость была ключевой конечной точкой вторичного исследования. На дату окончания (7 сентября 2012 г.) были живы 226 (74,8%) пациентов в группе Pom + LD-Dex и 95 (62,1%) пациентов в группе HD-Dex. Среднее время выживаемости по оценкам Каплана-Мейера для Pom + LD-Dex не достигнуто, но ожидается, что оно составит не менее 48 недель, что является нижней границей 95% ДИ. Медианное время выживаемости в группе HD-Dex составило 34 недели (95% ДИ: 23,4, 39,9). Показатель отсутствия событий в течение 1 года составил 52,6% (± 5,72%) для группы Pom + LD-Dex и 28,4% (± 7,51%) для группы HD-Dex. Разница в общей выживаемости между двумя группами лечения была статистически значимой (p <0,001). Общая выживаемость для популяции ITT суммирована в Таблице 10. Кривая Каплана-Мейера для ОS для популяции ITT представлена ​​на рисунке 3. На основании результатов как ВБП, так и ОВ, Комитет по мониторингу данных, созданный для этого исследования, рекомендовал завершить исследование и перевести пациентов из группы HD-Dex в группу Pom + LD-Dex. Таблица 10. Общая выживаемость: популяция ITT Статистика — Pom+LD-Dex (N=302) — HD-Dex (N=153) N — 302 (100.0) — 153 (100.0) Цензурировано — n (%) — 226 (74.8) — 95 (62.1) Умер — n (%) — 76 (25.2) — 58 (37.9) Время выживания (недели) — Медиана а — NE — 34.0 Двусторонний 95% CI b — [48.1, NE] — [23.4, 39.9] Коэффициент риска (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [Двусторонний 95% CI c] — 0.53 [0.37, 0.74] Логранговый критерий. Двустороннее P-значение d. — <0.001 Примечание: CI - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке. a Медиана основана на оценке Каплана-Мейера. б 95% доверительный интервал относительно медианы общего времени выживаемости. c На основе модели пропорциональных рисков Кокса, сравнивающей функции риска, связанные с группами лечения. d Значение p основано на нестратифицированном лог-ранговом тесте. Окончание данных: 7 сентября 2012 г. Рисунок 3. Кривая общей выживаемости основана на оценке Каплана-Мейера (популяция ITT) Примечание: CI - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке; КМ- кривая общей выживаемости основана на оценке Каплана-Мейера. Итог: POM+LD-DEX=75/284 HD-DEX=56/139 Окончание данных: 7 сентября 2012 г. Дети В одногрупповом открытом исследовании І фазы при повышении дозы максимально переносимая доза (MПД) и/или рекомендуемая доза фазы ІІ (РДФ2) помалидомида у детей составляла 2,6 мг/м2/сутки при пероральном приеме с 1-го по 21-й день повторного 28-дневного цикла. Эффективность не была продемонстрирована в многоцентровом открытом исследовании в параллельных группах фазы ІІ, проведенном на 52 педиатрических пациентах в возрасте от 4 до 18 лет, которые получали помалидомид. В исследовании принимали участие дети с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени злокачественности, медуллобластомой, эпендимомой или с диффузной внутренней глиомой моста (ДИПГ) с первичной локализацией в центральной нервной системе (ЦНС). В исследовании фазы ІІ у двух пациентов из группы глиомы высокой степени злокачественности (N=19) был достигнут ответ, определенный протоколом; у одного из этих пациентов был достигнут частичный ответ (PR), а у другого пациента достигнута долгосрочная стабильная болезнь (SD), что привело к объективному ответу (OR) и долгосрочному уровню SD 10,5% (95% ДИ: 1,3, 33.1). У одного пациента в группе эпендимомы (N=9) достигнута долгосрочная стабильная болезнь (SD), что привело к объективному ответу (OR) и долгосрочному уровню SD 11,1% (95% ДИ: 0,3, 48,2). Ни у одного из подлежащих оценке пациентов ни в группе диффузной внутренней глиомы моста (ДИПГ) (N=9) ни в группе медуллобластомы (N=9) не наблюдалось подтвержденного OR или долгосрочного SD. Ни одна из 4 параллельных групп, оцененных в этом исследовании фазы ІІ не достигла первичной конечной точки объективного ответа или долгосрочной стабильной частоты заболевания. Общий профиль безопасности помалидомида у детей соответствовал известному профилю безопасности у взрослых. Фармакокинетические (ФК) параметры оценивались в рамках комплексного фармакокинетического анализа исследований фазы І и фазы ІІ, и было обнаружено, что они не имеют существенных отличий от параметров, наблюдаемых у взрослых пациентов (см. раздел 5.2).

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Применение определенной дозы продолжается или меняется на основании клинических и лабораторных результатов. Режим дозирования Комбинированная терапия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в день с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 день. Помалидомид-Виста применяют в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном (см. Таблицу 1). Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2, вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления непереносимой токсичности. Таблица 1 Рекомендованная схема дозирования препарата Помалидомид-Виста в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Циклы 18 — День (с 21-дневного цикла) 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 Помалидомид (4 мг) — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • Бортезомиб (1,3 мг/м2) — • — • — • — • Дексаметазон (20 мг)* — • — • — • — • — • — • — • — • Далее цикл 9 — День (с 21-дневного цикла) 1 — 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 — 8 — 9 — 10 — 11 — 12 — 13 — 14 — 15 — 16 — 17 — 18 — 19 — 20 — 21 Помалидомид (4 мг) — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • — • Бортезомиб (1,3 мг/м2) — • — • Дексаметазон (20 мг)* — • — • — • — • *Для пациентов >75 лет (см. «Особые группы пациентов»). Изменение дозы или отмена применения помалидомида Для начала нового цикла лечения помалидомидом, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 109/л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 109/л. Инструкции по прерыванию или уменьшению дозы при возникновении нежелательных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3. Таблица 2 Инструкция по изменению дозировки помалидомида Токсичность — Изменение дозы Нейтропения* АКН**<0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (жар ≥38,5 °С и АКН<1 х 109/л) — Прервать лечение помалидомидом до завершения цикла. Проводить еженедельно ОАК***. Восстановление уровня АКН до ≥ 1 x 109/л — Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже от предыдущей на один уровень. Для каждого следующего снижения < 0,5 x 109/л — Прервать лечение помалидомидом. Восстановление уровня АКН до ≥ 1 x 109/л — Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже от предыдущей на один уровень Тромбоцитопения Количество тромбоцитов < 25 x 109/л — Прервать лечение помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 x 109/л — Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже от предыдущей на один уровень Для каждого следующего снижения < 25 x 109/л — Прервать лечение помалидомидом. Количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 x 109/л — Возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже предыдущей на один уровень Сыпь Сыпь 23-й степени — Рассмотреть вопрос о снижении дозировки или прекращении применения помалидомида. Сыпь 4-й степени или пузыри (включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, эксфолиативную или буллезную сыпь, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) — Прервать лечение Другое Другие нежелательные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3-й степени — Прервать лечение помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, ниже от предыдущей на один уровень ( нежелательные реакции должны быть устранены или улучшены ≤ 2 уровню перед возобновлением терапии). "Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. * В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. ** АКН - абсолютное количество нейтрофилов. *** ОАК - общий анализ крови. Таблица 3 Снижение дозы помалидомида Уровень дозы — Оральная доза помалидомида Начальная доза — 4 мг Уровень дозы-1 — 3 мг Уровень дозы-2 — 2 мг Уровень дозы-3 — 1 мг Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. Если нежелательные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин, применяют вместе с помалидомидом, необходимо снизить дозу помалидомида на 50 %. Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций относительно временного прекращения терапии или уменьшения дозы бортезомиба врачи должны обратиться к общей характеристики лекарственного препарата бортезомиб. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона Инструкции относительно временного прекращения терапии или снижения дозы при возникновении нежелательных реакций связанных с низкими дозами дексаметазона, приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении приема лекарственного средства принимаются по усмотрению врача в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата. Таблица 4 Инструкция относительно изменения дозировки дексаметазона Токсичность — Изменение дозы Диспепсия 12-й степени — Поддерживать дозу и применять блокаторы H2-рецепторов или аналоги. Снизить на один уровень дозу, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥3-й степени — Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-рецепторов или аналоги и восстановить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы. Отеки ≥3-й степени — При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-го степени — Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Мышечная слабость ≥ 2-й степени — Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости станут ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Гипергликемия ≥ 3-й степени — Снизить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит — Исключить дексаметазон из схемы лечения. Другие нежелательные реакции от дексаметазона ≥ 3-й степени — Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления нежелательных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, ниже предыдущей на один уровень. Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, доза дексаметазона будет восстановлена на один уровень ниже предыдущей дозы. Таблица 5 Снижение дозы дексаметазону Уровень дозы — ≤ 75 лет Доза (циклы 18: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) — > 75 лет Доза (циклы 18: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза — 20 мг — 10 мг Уровень дозы-1 — 12 мг — 6 мг Уровень дозы-2 — 8 мг — 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте > 75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Помалидомид-Виста составляет 4 мг, применяют перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления непереносимой токсичности. Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида Инструкции относительно временного прекращения терапии или снижение дозы при нежелательных реакциях, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения нежелательных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения нежелательных, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/восстановлении приема дозы принимаются на усмотрение врача в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата. Таблица 6 Снижение дозы дексаметазона Уровень дозы — ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла — >75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза — 40 мг — 20 мг Уровень дозы-1 — 20 мг — 12 мг Уровень дозы-2 — 10 мг — 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте > 75 лет. • Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы для помалидомида не требуется Помалидомид-Виста в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Для пациентов > 75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Для циклов с 1 по 8: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и следующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • По 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не нужно корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлд-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать относительно возникновения нежелательных реакций, при необходимости уменьшить дозу или прерывать терапию помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не нужна. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Дети Лекарственное средство не применяется детям до 18 лет. Нет данных относительно применения помалидомида детям в возрасте от 0 до 17 лет при множественной миеломе. Кроме зарегистрированных показаний, помалидомид изучался у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили заключить, что польза от такого применения превышает риски. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае». Метод и путь введения • Для приема внутрь. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, тем самым снижая риск деформации или поломки капсулы. Частота применения с указанием времени приема • Твердые капсулы помалидомида следует принимать внутрь в одно и то же время каждый день. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивать водой, независимо от приема пищи. Длительность лечения Курс лечения – определяет врач. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг в виде однократной дозы для здоровых добровольцев и 10 мг в виде многократных доз один раз в сутки для пациентов с множественной миеломой, не вызывал серьезных нежелательных реакций, обусловленных передозировкой. Дозолимитирующей токсичностью была миелосупрессия. В исследованиях было обнаружено, что помалидомид выводится гемодиализом. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациентам не следует корректировать дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

• Беременность; • Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия программы по предотвращению беременности; • Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные мероприятия; • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства, указанных в разделе «Состав»; • Дети до 18 лет.

Краткое описанте профиля безопасности • Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего были выявлены нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %). Чаще всего поступали сообщения о периферической сенсорной нейропатии (48,2 %), усталости (38,8%), диарее (38,1%), запоре (38,1%) и периферическом отеке ( 36,3%). Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (28,1 %) и анемия (15,1 %). Самой распространенной серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (12,2 %). Другие серьезные нежелательные реакции, включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), легочную эмболию (3,2 %), грипп (3,6 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острое поражение почек (2,9 %). • Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о нежелательных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %). Так же наблюдались общие расстройства и осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отек (13 %). При инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической невропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии - у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %). При инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и осложнения в месте введения препарата, а именно: усталость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отек (1,3 %). Самой распространенной серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные нежелательные реакции, включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромбоэмболии (1,7 %). Нежелательные реакции обычно возникают в течение первых 2-х циклов лечения помалидомидом. Список нежелательных реакций в виде таблицы Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном а также помалидомид в сочетании с дексаметазаоном, приведенные в таблице 7 по системе органных классов (СОК), с частотой для всех нежелательных реакций и для нежелательных реакций 3-й и 4-й степени. Частота нежелательных реакций определена в соответствии с текущими рекомендациями как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных. Таблица 7 Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения. Помалидомид/бортезомиб/дексаметазон — Помалидомид/дексаметазон Системно-органный класс/предпочтительный термин — Все нежелательные реакции/частота — Нежелательные реакции 34 степени/частота — Все нежелательные реакции/частота — Нежелательные реакции 34 степени/частота Инфекции и инвазии — Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей, грипп инфекции мочевыводящих путей Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, капиллярный бронхит — Очень часто Пневмония. Часто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей Нечасто легочная инфекция — Очень часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, включая условно-патогенные инфекции) Часто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис, бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, назофарингит опоясывающий герпес Неизвестно* Реактивация гепатита В — Часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии, включая условно-патогенные инфекции) Часто Инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис, бронхопневмония, инфекции дыхательных путей Нечасто Бронхит, опоясывающий герпес Неизвестно* Реактивация гепатита В Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) — Часто Базальноклеточная карцинома — Нечасто Базальноклеточная карцинома — Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи — Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи Со стороны системы крови и лимфатической системы — Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения — Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения — Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, панцитопения* — Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения* Со стороны иммунной системы — Неизвестно* Анафилактическая реакция, отторжение трансплантата твердых органов — Неизвестно* Анафилактическая реакция — Часто* Отек Квинке, крапивница — Нечасто* Отек Квинке, крапивница Со стороны эндокринной системы — Нечасто* Гипотиреоз Нарушения обмена веществ, пищеварения и метаболизма — Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия — Часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия — Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто Синдром лизиса опухоли* — Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия* Нечасто Снижение аппетита, синдром лизиса опухоли* Со стороны психики — Очень часто Бессонница Часто Депрессия — Часто Депрессия, бессонница — Часто Спутанность сознания — Часто Спутанность сознания Со стороны нервной системы — Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, дисгевзия — Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия Нечасто головокружение, тремор — Часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, сниженный уровень сознания, внутричерепное кровоизлияние* Нечасто Нарушение мозгового кровообращения* — Часто Сниженный уровень сознания Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровоизлияние*,нарушение мозгового кровообращения* Со стороны органов зрения — Часто Катаракта — Часто Катаракта Со стороны органов слуха и лабиринта — Часто Головокружение — Часто Головокружение Со стороны сердца — Очень часто Мерцательная аритмия — Часто Мерцательная аритмия — Часто* Мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда — Часто* Мерцательная аритмия, сердечная недостаточность Нечасто Инфаркт миокарда* Со стороны сосудов — Часто Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия — Часто Гипотензия, гипертензия Нечасто Тромбоз глубоких вен — Часто Тромбоз глубоких вен — Нечасто Тромбоз глубоких вен Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения — Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия — Часто Легочная эмболия, одышка — Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких* — Часто Одышка Нечасто Легочная эмболия, кашель, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких* Со стороны желудочно-кишечного тракта — Очень часто Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор, боль в животе Часто Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота — Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Нечасто Боль в верхней части живота, стоматит, тошнота, вздутие живота — Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения — Часто Диарея, рвота, запор Нечасто Тошнота, желудочно-кишечные кровотечения Со стороны печени и желчевыводящих путей — Нечасто Гипербилирубинемия, гепатит* — Нечасто Гипербилирубинемия Со стороны кожи и подкожной клетчатки — Очень часто Сыпь — Часто Сыпь — Часто Сыпь, зуд Неизвестно Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивена-Джонсона* — Часто Сыпь Неизвестно Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивена-Джонсона* Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани — Очень часто Мышечная слабость, боль в спине, мышечные судороги Часто Боль в костях — Часто Мышечная слабость, боль в спине Нечасто Боль в костях — Очень часто Боль в костях, мышечные судороги — Часто Боль в костях Нечасто Мышечные судороги Со стороны почек и мочевыделительной системы — Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания — Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания — Часто Почечная недостаточность, задержка мочевыделения — Часто Почечная недостаточность Нечасто Задержка мочевыделения Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез — Часто Боль в области таза — Часто Боль в области таза Общие нарушения и нарушения в месте введения — Очень часто Утомляемость, жар, периферические отеки Часто Боль в груди некардиального происхождения, отеки — Часто Утомляемость, жар, боль в груди некардиального происхождения, периферические отеки, отеки — Очень часто Утомляемость, жар, периферические отеки — Часто Утомляемость, жар, периферические отеки Лабораторные и инструментальные данные — Часто Повышение уровня АЛТ, снижение массы тела — Часто Снижение массы тела, повышение уровня АЛТ. — Часто Повышение уровня АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов, повышение мочевой кислоты в крови* — Часто Повышение уровня АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества тромбоцитов Нечасто Повышение мочевой кислоты в крови* Травмы, отравления и процедурные осложнения — Часто Падения — Часто Падения * Сообщения о нежелательных реакциях, которые возникли в постмаркетинговом периоде Описание отдельных нежелательных реакций Частота нежелательных реакций взята из клинических исследований у пациентов, получающих лечение помалидомидом в комбинации либо с бортезомибом и дексаметазоном (Pom+Btz+Dex), либо с дексаметазоном (Pom+Dex). Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - известное лекарственное средство с тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять во время беременности, ожидается тератогенное влияние лекарственного средства на человека. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом (Pom+Btz+Dex) в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов (из них 47,1 % 3-й или 4-й степени). Случаи развития нейтропении привели к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7% пациентов и нечасто были серьезными. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % (Pom+Btz+Dex) и 6,7 % (Pom+Dex) пациентов, из них у 1,8 % (Pom+Btz+Dex) и у 4,0 % пациентов (Pom+Dex) считалась серьезной. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0 % (Pom+Dex) и у 39,9 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 20,7 % (Pom+Btz) и у 28,1 % (Pom+Btz+Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom+Dex) пациентов и считалась серьезной у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) и у 1,7 % (Pom+Dex) пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации либо с бортезомибом и дексаметазоном, либо с дексаметазоном. Инфекция Инфекция была самым распространенным негематологическим токсическим проявлением. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало у 55,0 % (Pom+Dex) и у 83,1 % (Pom+Btz+Dex) пациентов (из них 24,0 % (Pom+Dex) и у 34,9 % (Pom+Btz+Dex) 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Смертельные инфекции (5-й степени) случались у 2,7 % (Pom+Dex) и у 4,0 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0 % (Pom+Dex) и у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуемая антикоагуляционная терапия (если она не противопоказана). У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения встречались у 3,3% (Pom+Dex) и у 12,2 % (Pom+Btz+Dex) пациентов (из них 1,3% (Pom+Dex) и 5,8 % (Pom+Btz+Dex) 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная нежелательная реакция у 1,7% (Pom+Dex) и у 4,7 % (Pom+Btz+Dex) пациентов, летальные исходы не были зарегистрированы. Венозное тромбоэмболическое осложнение привело к прекращению терапии помалидомидом у 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени тяжести с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3-й степени; 0,7 % 4-й степени). Скорректированные по продолжительности воздействия показатели были сопоставимыми для разных групп лечения. Примерно 30 % пациентов, подвергшихся периферической нейропатии, имели в анамнезе нейропатию в начале исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида у 1,8 % и дексаметазона у 1,8 % пациентов в группе Pom+Btz+Dex и у 8,9 % пациентов в группе Btz+Dex. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3-й или 4-й степени). Серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов. Кровотечение Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с сильными высыпаниями в анамнезе, связанные с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом. Дети Нежелательные реакции, зарегистрированные у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В инструкции не указано.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Специальные предупреждения Тератогенность Помалидомид не следует принимать во время беременности, поскольку он оказывает тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид - известное лекарственное средство с тератогенным эффектом для человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза, как для крыс, так и для кроликов. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациенток с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда имеются достоверные доказательства отсутствия у пациентки детородного потенциала. Критерии для женщин, которые не имеют детородного потенциала: Пациентка или женщина - сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов: • Возраст ≥ 50 лет и длительность естественной аменореи в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает детородный возраст). • Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом. • Предварительная двусторонняя сальпингоовариектомия или гистэроектомия. • Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Женщинам, имеющим детородный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: • Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка. • Женщина осознает необходимость постоянной эффективной контрацепции, не менее чем за 4 недели до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и на протяжении 4-х недель после окончания терапии. • Даже если у женщины детородного возраста есть аменорея, необходимо следовать всем советам по эффективной контрацепции. • Женщина должна быть способной применять эффективные средства контрацепции. •Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае подозрения на наступившую беременность. • Женщина понимает необходимость незамедлительного начала лечения сразу после назначения помалидомида и получения отрицательного теста на беременность. • Женщина осознает необходимость и соглашается делать тест на беременность по крайней мере каждые 4 недели, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. • Женщина подтверждает понимание всех возможных нежелательных последствий и необходимых мер предосторожности при лечении помалидомидом. Врач, который назначает лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами с детородным потенциалом следующих условий: • Пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, включая подтверждение того, что она имеет адекватный уровень понимания Программы. • Получить согласие пациентки на соблюдение всех вышеперечисленных условий. Фармакокинетические данные при применении помалидомида пациентами мужского пола показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, с учетом особых групп населения с длительным временем элиминации, таких как почечная недостаточность, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны соответствовать следующим условиям: • Мужчина осознает ожидаемый тератогенный эффект при сексуальном контакте с беременной женщиной или с женщиной детородного потенциала. • Мужчина осознает необходимость использования презерватива при сексуальной активности с беременной женщиной или женщиной с детородным потенциалом, которая не использует эффективную контрацепцию в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это касается также и мужчин с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей детородный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов. • Он осознает, что в случае, если женщина – сексуальный партнер забеременеет, в то время, когда он принимает помалидомид или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, нужно немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, а также рекомендуется направить женщину - сексуального партнера к специализированному врачу или специалисту, имеющему опыт работы в тератологии, для дачи оценки и рекомендаций. Контрацепция Женщины с детородным потенциалом должны применять, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции в течение минимум 4-х недель до терапии, во время терапии и, как минимум, на протяжении 4-х недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания лечения. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациентку необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для подбора эффективного метода контрацепции. Примеры эффективных методов контрацепции: • Имплантат. • Внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел. • Депо-препараты медроксипрогестерона ацетата. • Стерилизация маточных труб • Половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; вазэктомия должна быть подтверждена двумя негативными анализами семенной жидкости. • Таблетки, которые ингибируют овуляцию с прогестероном (например, дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, которые принимают помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных контрацептивов не рекомендуется. Если в настоящее время пациентка применяет комбинированную оральную контрацепцию, ей необходимо перейти к одному из вышеперечисленных эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 46 недель после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность стероидных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном приеме с дексаметазоном. Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования при введении и риск спонтанных вагинальных кровотечений. В связи с этим, необходимо профилактически назначать антибиотики, в особенности пациенткам с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, которые высвобождают медь, не рекомендуется применять из-за потенциального риска инфицирования при вводе и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Диагностика беременности Согласно местной практике, женщинам с детородным потенциалом, необходимо проводить тесты на беременность под медицинским наблюдением с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл, как указано ниже. Данное требование касается также женщин с детородным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам детородного возраста должна состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства. До начала лечения Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дня до визита к врачу после того, как пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4-х недель. Результат теста должен факт отсутствия беременности у пациентки перед началом терапии помалидомидом. Наблюдение и окончание лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять как минимум каждые 4 недели, включая, по крайней мере, 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дня до посещения врача. Дополнительные меры безопасности Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя давать этот препарат другим лицам, а так же о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему врачу/фармацевту по окончанию лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время прерывания дозы) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за больными, должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. Женщинам, которые беременны или подозревают, что они беременны, не должны работать с блистером или капсулой. Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препаратаДля повышения безопасности терапии помалидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте помалидомида, рекомендации по контрацепции перед началом и во время терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предохранению от беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата. В идеале проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения по утвержденным показаниям и режиму дозирования, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Гематологические осложнения Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая нежелательная реакция 3-й или 4-й степени с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, за которой следовали анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических нежелательных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать, о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечений. Общий анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и в дальнейшем ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста. Тромбоэмболические осложнения У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в комбинации с дексаметазоном, развивались венозные тромбоэмболические осложнения (преимущественно тромбоз глубоких вен, а так же тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромбоэмболические осложнения (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, включая предварительный тромбоз, должны находиться под тщательным наблюдением врача. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательными к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентов следует проконсультировать, что в случае возникновения таких симптомов как одышка, боль в груди, отек руки или ноги они должны обратиться за медицинской помощью. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если нет противопоказаний) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки отдельных факторов риска для каждого пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. Расстройства щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо осуществить контроль сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом. Периферическая нейропатия Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам. Выраженная сердечная дисфункция Пациенты с выраженными нарушениями функции сердца (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомида. Сообщалось о нежелательных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска заболеваний сердца. Следует соблюдать соответствующую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический мониторинг признаков или симптомов сердечной недостаточности. Синдром лизиса опухолей Пациенты, которые имеют наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли - это пациенты с высокой нагрузкой на опухоль на момент начала лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска. Другие первичные злокачественные новообразования Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами перед началом и в период лечения помалидомидом, используя стандартное обследование по выявлению онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований и при необходимости начать соответствующее лечение. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Зафиксирован ангионевротический отек, анафилактические реакции и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) при применении помалидомида. Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на ССД, ТЭН и DRESS. Не следует возобновлять терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении высыпания 23-й степени следует прервать терапию помалидомидом или прекратить лечение. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека и анафилактической реакции. Головокружение и дезориентация После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять другие лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонита. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует восстановить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Нарушения со стороны печени У пациентов, получавших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем – по клиническим показаниям.Инфекции О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, которые ранее были инфицированные вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев вызвали острую печеночную недостаточность, что привело к отмене терапии помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, который имеет опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать осторожность во время лечения помалидомидом в комбинации с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ на протяжении всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая смертельные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о ПМЛ от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Случаи, как правило, регистрировались у пациентов, принимавших одновременно дексаметазон или предшествовавшее лечению другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с тестированием на JCV. Отрицательный результат ПЦР на JCV не исключает ПМЛ. Если альтернативный диагноз не может быть установлен, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата необходимо приостановить до тех пор, пока ПМЛ не будет исключен. Если ПМЛ подтверждается, прием помалидомида должен быть окончательно прекращен. Содержание натрия Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия. В состав вспомогательных веществ (оболочки капсулы дозировок 3мг и 4мг) входит индиготин FD&C Blue 2 (Е 132), эритрозин FD&C Red 3 (Е 127), применение лекарственного средства детям запрещено. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Если беременность возникает у женщины – сексуального партнера мужчины, который применяет помалидомид, рекомендуется направить ее к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, которые принимают помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время прерывания лечения и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина детородного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность Ожидается тератогенный эффект помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению во время беременности, а так же женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены. Кормление грудью Нет данных, подтверждающих проникновение лекарственного средства в грудное молоко. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс, после его введения. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери. Фертильность Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное влияние на животных. Помалидомид проник сквозь плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Помалидомид имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, подавленного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время терапии помалидомидом возникают перечисленные нежелательные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства Предполагается, что помалидомид не повлечет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал между такими лекарственными взаимодействиями, включая потенциальное воздействие помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивался. Влияние других лекарственных средств на помалидомид Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-гликопротеина. Совместное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказало клинически значимого эффекта на воздействие помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом в присутствии кетоконазола увеличивало среднее воздействие помалидомида на 107 % с доверительным интервалом 90 % [от 91 % до 124 %] по сравнению с комбинацией помалидомида с кетоконазолом. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125% [90% ДИ 98-157%] в сравнении с применением помалидомида в качестве монотерапии. Если сильные ингибиторы CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют одновременно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%. Дексаметазон Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида. Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения При температуре не выше 250С. Хранить в недоступном для детей месте!