Посдизол® суспензия 40 мг/мл

1 мл суспензии содержит активное вещество - позаконазол 40 мг, вспомогательные вещества: полисорбат-80, эмульсия симетикона, натрия бензоат, натрия цитрата дигидрат, кислоты лимонной моногидрат, глицерин, ксантановая камедь, глюкоза жидкая, титана диоксид (Е 171), ароматизатор вишневый, вода очищенная Описание внешнего вида, запаха, вкуса Суспензия белого цвета с запахом вишни

Посдизол®, суспензия для приема внутрь, показана для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: - инвазивный аспергиллез у пациентов с резистентностью к амфотерицину В, итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих препаратов - фузариоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B - хромобластомикоз и мицетома у пациентов с резистентностью к итраконазолу или с непереносимостью итраконазола - кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или с непереносимостью этих препаратов - орофарингеальный кандидоз у иммунокомпромитированных пациентов и при тяжелых заболеваниях в качестве терапии первой линии, у которых ожидается недостаточная реакция на местную терапию Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней противогрибковой терапии. Профилактика инвазивных грибковых инфекций: - химиотерапия для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, которая может привести к длительной нейтропении с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций - реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций

Механизм действия Активное вещество препарата Посдизол - позаконазол, ингибирует фермент ланостерол-14-α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. Микробиология Позаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: Aspergillus (Aspergillus. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), вид Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, виды Fusarium, Rhizomucor, Mucor, Rhizopus. Позаконазол активен в отношении видов Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако в настоящее время клинические данные ограничены и не позволяют до конца оценить эффективность позаконазола относительно данных микроорганизмов. Имеются следующие данные in vitro, но их клиническая значимость неизвестна. В контрольном исследовании > 3000 клинических изолятов плесени в 2010-2018 гг 90 % грибов, отличных от Aspergillus, показали следующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) in vitro: Mucorales spp (n=81) – 2 мг/л; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 мг/л; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 мг/л; Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 мг/л. Резистентность Выявлены отдельные изоляты со сниженной чувствительностью к позаконазолу. Основным механизмом резистентности была замена в белке-мишени CYP51. Предельные эпидемиологические значения для Aspergillus spp Предельные эпидемиологические значения позаконазола, которые отличают дикие штаммы от изолятов с приобретенной резистентностью, по методике Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам EUCAST. Значения EUCAST ECOFF: Aspergillus flavus: 0.5 мг/л Aspergillus fumigatus: 0.5 мг/л Aspergillus nidulans: 0.5 мг/л Aspergillus niger: 0.5 мг/л Aspergillusterreus: 0.25 мг/л На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для Aspergillus spp. Следует отметить, что предельные эпидемиологические значения не являются эквивалентными предельным клиническим значениям. Предельные значения Предельные значения MIC для позаконазола по данным EUCAST (чувствительный — S, резистентный — R): Candida albicans: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida tropicalis: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida parapsilosis: S ≤ 0.06 мг/л, R > 0.06 мг/л Candida dubliniensis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л. На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida. Комбинация с другими противогрибковыми средствами В настоящее время нет клинических данных, подтверждающих дополнительное преимущество применения комбинированной терапии. Предполагается, что назначение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни позаконазола, ни других противогрибковых препаратов. Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Наблюдалась корреляция между суммарным воздействием лекарственного препарата, поделенным на МПК (AUC/МПК), и клиническим исходом. Критическое соотношение для пациентов с инфекциями Aspergillus составляло ~200. Особенно важно попытаться обеспечить максимальный уровень препарата в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. разделы 4.2 и 5.2 для получения информации о рекомендуемых режимах дозирования и влиянии пищи на всасывание лекарственного средства). Клиническая практика Краткий обзор исследований с применением суспензии позаконазола для приема внутрь Инвазивный аспергиллез Суспензия позаконазола для приема внутрь 800 мг/день в разделенных дозах оценивалась для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с заболеванием, резистентным к амфотерицину B (включая липосомальные препараты) или итраконазол, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнительного исследования терапии спасения (исследование 0041). Клинические результаты сравнивались с результатами в группе внешнего контроля, полученными на основе ретроспективного обзора медицинских записей. В группу внешнего контроля вошли 86 пациентов, получавших доступную терапию (как указано выше), в основном в то же время и в тех же местах, что и пациенты, получавшие позаконазол. Большинство случаев аспергиллеза считались невосприимчивыми к предшествующей терапии как в группе позаконазола (88%), так и в группе внешнего контроля (79%). Как показано в таблице 3, положительный ответ (полное или частичное устранение симптомов) по окончании лечения наблюдался у 42% пациентов, принимавших позаконазол, по сравнению с 26% пациентов из внешней группы. Тем не менее, данное исследование не было проспективным, рандомизированным, контролируемым исследованием, в связи с чем все данные, сравниваемые с данными внешней контрольной группы, следует рассматривать критично. Таблица 3.Общая эффективность суспензии позаконазола для приема внутрь по окончании лечения инвазивного аспергиллеза в сравнении с данными по внешней контрольной группе Суспензия позаконазола для приема внутрь — Внешняя контрольная группа Общий ответ — 45/107 (42 %) — 22/86 (26 %) Успех лечения по видам микроорганизмов Все подтвержденные микологическими исследованиями Виды Aspergillus — 34/76 — (45 %) — 19/74 — (26 %) A. fumigatus — 12/29 — (41 %) — 12/34 — (35 %) A. flavus — 10/19 — (53 %) — 3/16 — (19 %) A. terreus — 4/14 — (29 %) — 2/13 — (15 %) A. niger — 3/5 — (60 %) — 2/7 — (29 %) Виды Fusarium. 11 пациентов из 24 с подтвержденным или вероятным фузариозом успешно прошли лечение суспензией позаконазола для приема внутрь (800 мг/сутки), принимаемой в разделенных дозах в среднем от 124 до 212 дней. Среди 18 пациентов с непереносимостью амфотерицина В или итраконазола или с инфекциями, не поддающимися лечению указанными препаратами, 7 пациентов были классифицированы как пациенты, у которых достигнут лечебный эффект. Хромобластомикоз/мицетома 9 пациентов из 11 успешно прошли лечение суспензией позаконазола для приема внутрь (800 мг/сутки), принимаемой в разделенных дозах в среднем от 268 до 377 дней. У 5 из этих пациентов был хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а у 4 – мицетома, в большинстве случаев вызванная Madurella Кокцидиридомикоз 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (по окончании терапии наблюдалось полное или частичное устранение признаков и симптомов, наблюдавшихся в исходном состоянии) суспензией позаконазола для приема внутрь (800 мг/сутки), принимаемой в разделенных дозах в среднем от 296 до 460 дней. Лечение орофарингеального кандидоза (ОФК), чувствительного к азолам Было проведено рандомизированное контролируемое исследование у ВИЧ-инфицированных пациентов с орофарингеальным кандидозом (ОФК), чувствительным к азолам (у большинства пациентов на исходном уровне была отделена C. albicans). В качестве первичной переменной эффективности был выбран показатель клинической эффективности (определяемый как излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациенты получали суспензию позаконазола для приема внутрь или флуконазола (и позаконазол, и флуконазол назначались следующим образом: по 100 мг два раза в сутки в течение 1 дня, а затем по 100 мг один раз в сутки в течение 13 дней). Показатели клинического ответа, полученного в ходе вышеупомянутого исследования, приведены в Таблице 4 ниже. Согласно наблюдениям, позаконазол не уступал флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14-й день, а также через 4 недели после окончания лечения. Таблица 4. Показатели клинической эффективности лечения орофарингеального кандидоза Конечная точка — Позаконазол — Флуконазол Показатель клинической эффективности на 14-ый день — 91,7 % (155/169) — 92,5 % (148/160) Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения — 68,5 % (98/143) — 61,8 % (84/136) Показатель клинической эффективности определялся как количество случаев, в которых наблюдался клинический ответ (излечение или улучшение), разделенное на общее количество случаев, приемлемых для анализа. Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (Исследования 316 и 1899) Два рандомизированных контролируемых профилактических исследования были проведены среди пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций. Исследование 316 представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование эффективности суспензии позаконазола для приема внутрь (200 мг три раза в сутки) в сравнении с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в сутки) у реципиентов при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Первичной конечной точкой эффективности была частота подтвержденных/вероятных ИГИ через 16 недель после рандомизации, определенная независимой группой внешних экспертов, работающих с обезличенными данными. Ключевой вторичной конечной точкой была частота подтвержденных/вероятных ИГИ в течение периода применения исследуемого препарата (от первой до последней дозы исследуемого лекарственного препарата + 7 дней). На момент начала исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов наблюдалась острая РТПХ 2 или 3 степени или хроническая обширная РТПХ (195/600, [32,5 %]). Средняя продолжительность терапии составила 80 дней для позаконазола и 77 дней – для флуконазола. Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием для оценки эффективности суспензии позаконазола для приема внутрь (200 мг три раза в день) в сравнении с суспензией флуконазола (400 мг один раз в день) или раствором итраконазола для приема внутрь (200 мг два раза в день) у пациентов с нейтропенией, получавших цитотоксическую химиотерапию. при остром миелолейкозе или миелодиспластических синдромах. Первичной конечной точкой эффективности была частота подтвержденных/вероятных ИГИ, определенная независимой группой внешних экспертов, работающих с обезличенными данными, в течение периода применения исследуемого препарата. Ключевой вторичной конечной точкой была частота подтвержденных/вероятных ИГИ через 100 дней после рандомизации. Чаще всего первопричинным патологическим состоянием были новые случаи острого миелогенного лейкоза (435/602, [72 %]). Средняя продолжительность терапии составила 29 дней для позаконазола и 25 дней – для флуконазола/итраконазола. В рамках обоих исследований в целях профилактики наиболее распространенной прорывной инфекцией был аспергиллез. Результаты обоих исследований приведены в Таблицах 5 и 6. У пациентов, получавших профилактику позаконазолом, было меньше прорывных инфекций, вызванных Aspergillus, по сравнению с пациентами из контрольной группы. Таблица 5. Результаты клинических исследований по профилактике инвазивных грибковых инфекций Исследование — Суспензия позаконазола для приема внутрь — Контрольa — P-значение Доля (%) пациентов с подтвержденными/вероятными ИГИ Период применения исследуемого препаратаb 1899d — 7/304 (2) — 25/298 (8) — 0,0009 316e — 7/291 (2) — 22/288 (8) — 0,0038 Фиксированный период времениc 1899d — 14/304 (5) — 33/298 (11) — 0,0031 316 d — 16/301 (5) — 27/299 (9) — 0,0740 FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a:FLU/ITZ (1899); FLU (316). b:В рамках исследования 1899 это был период от момента рандомизации до момента приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата и дополнительно 7 дней; в рамках исследования 316 – период от момента приема первой дозы до момента приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата и дополнительно 7 дней. c:В рамках исследования 1899 это был период от момента рандомизации до момента истечения 100 дней после рандомизации; в рамках исследования 316 это был период от дня исходного уровня до момента истечения 111 дней после дня исходного уровня. d:Популяция всех рандомизированных пациентов e:Популяция пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата Таблица 6. Результаты клинических исследований по профилактике инвазивных грибковых инфекций Исследование — Суспензия позаконазола для приема внутрь — Контрольa Доля (%) пациентов с подтвержденным/вероятным аспергиллезом Период применения исследуемого препаратаb 1899d — 2/304 (1) — 20/298 (7) 316e — 3/291 (1) — 17/288 (6) Фиксированный период времениc 1899d — 4/304 (1) — 26/298 (9) 316 d — 7/301 (2) — 21/299 (7) FLU = флуконазол; ITZ = итраконазол; POS = позаконазол. a:FLU/ITZ (1899); FLU (316). b:В рамках исследования 1899 это был период от момента рандомизации до момента приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата и дополнительно 7 дней; в рамках исследования 316 – период от момента приема первой дозы до момента приема последней дозы исследуемого лекарственного препарата и дополнительно 7 дней. c:В рамках исследования 1899 это был период от момента рандомизации до момента истечения 100 дней после рандомизации; в рамках исследования 316 это был период от дня исходного уровня до момента истечения 111 дней после дня исходного уровня. d:Популяция всех рандомизированных пациентов e:Популяция пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение уровня смертности ото всех причин в пользу позаконазола [POS 49/304 (16 %) в сравнении с FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. По оценкам Каплана-Мейера, вероятность выживания до сотого дня после рандомизации была значительно выше у реципиентов позаконазола; это преимущество в отношении выживании было продемонстрировано, когда в рамках анализа были учтены все причины смерти (P = 0,0354), а также смерти, связанные с ИГИ (P = 0,0209). В рамках исследования 316 показатели общей смертности были схожими (POS, 25 %; FLU, 28 %); однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно ниже в группе пациентов, принимавших позаконазол (4/301), по сравнению с группой пациентов, получавших флуконазол (12/299; P = 0,0413). Пациенты детского возраста 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали суспензию позаконазола для приема внутрь (800 мг/сутки) в рамках исследования инвазивных грибковых инфекций (исследование 0041). На основании имеющихся данных у всех этих 16 педиатрических пациентов профиль безопасности, по-видимому, аналогичен пациентам в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 1317 лет получали суспензию позаконазола для приема внутрь 600 мг/сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Профиль безопасности для таких пациентов <18 лет, по-видимому, аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых. Согласно фармакокинетическим данным у 10 из этих педиатрических пациентов, фармакокинетический профиль, по-видимому, аналогичен пациентам в возрасте ≥18 лет. В исследовании (исследование 03579) 136 педиатрических пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших суспензию позаконазола для приема внутрь в дозах до 18 мг/кг/сутки, разделенных три раза в сутки, приблизительно 50% достигли предварительно определенного целевого значения (Cav на 7-й день между 500 нг/мл и 2500 нг/мл) (см. раздел 5.2). Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Оценка электрокардиограмм Многократные ЭКГ с контролируемым временем, собранные в течение 12 часов, были получены у 173 здоровых добровольцев (пол: мужской и женский, возраст: 18-85 лет) до и во время приема суспензии позаконазола для приема внутрь (400 мг два раза в сутки во время еды с высоким содержанием жиров). Никаких клинически значимых изменений среднего интервала QTc (Fridericia) по сравнению с исходным уровнем не наблюдались. • Фармакокинетические свойства Абсорбция Позаконазол всасывается со средним tmax, равным 3 и 5 часам (после приема пищи). Фармакокинетика позаконазола линейная после приема однократных и многократных доз до 800 мг. При получении пациентами и здоровыми людьми доз препарата свыше 800 мг дальнейшего повышения усвоения препарата не наблюдалось. Изменения pH не влияют на абсорбцию позаконазола. При приеме на голодный желудок значения AUC повышались меньше, чем в пропорциональном отношении к дозе, если доза была выше 200 мг. У здоровых людей при приеме на голодный желудок оказалось, что разделение общей ежедневной дозы препарата (800 мг) на 4 приема по 200 мг по сравнению с разделением на 2 приема в день по 400 мг повышает усвоение позаконазола в 2.6 раза. Влияние приема пищи на абсорбцию Абсорбция позаконазола значительно повышалась при приеме 400 мг позаконазола (1 раз/сут) во время или сразу же после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 г жира) по сравнению с приемом препарата до еды, значения Сmax и AUC увеличивались примерно на 330% и 360%, соответственно. AUC позаконазола в 4 раза больше при приеме с пищей с высоким содержанием жиров (~ 50 г жира) и примерно в 2.6 раза больше при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) по сравнению с приемом на голодный желудок. Распределение Позаконазол медленно всасывается и медленно выводится, имеет большой объем распределения (1.774 л) и активно связывается с белками плазмы (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Метаболизм Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Выведение метаболитов через почки и кишечник составляет приблизительно 17% от введенной меченой радиоизотопом дозы. Выведение Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t½ составляет 35 часов (20 - 66 часов). После введения 14C-позаконазола, препарат выводится преимущественно через кишечник (77% с радиоактивной меткой), при этом основная часть приходится на активное вещество (66% с радиоактивной меткой). Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации, примерно 14% дозы с радиоактивной меткой выводится с мочой (активное вещество составляет менее 0.2%). Стабилизация наступает после 7–10 дней многократного приема препарата. Фармакокинетика у особых категорий пациентов Дети в возрасте младше 18 лет После приема позаконазола в дозе 800 мг/сут при лечении инвазивных грибковых инфекций установлен аналогичный уровень концентрации позаконазола у 12 детей и подростков в возрасте от 8 до 17 лет (776 нг/мл) и 194 взрослых в возрасте от 18 до 64 лет (817 нг/мл). В настоящее время данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 8 лет нет. Согласно данным, средняя равновесная концентрация позаконазола (Cav) у 10 подростков в возрасте 13-17 лет была сопоставима с Cav у взрослых в возрасте старше 18 лет. В проведенном исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, получавших позаконазол, суспензию для приема внутрь, в дозировке до 18 мг/кг/сут, разделенной на три приема, примерно 50% участников достигли предварительно указанных целей (на 7 день Cavg от 500 до 2500 нг/мл). В целом, экспозиция у пациентов в старшей возрастной группе (от 7 до 18 лет) была выше, чем у пациентов младшей возрастной группы (от 2 до 7 лет). Пол Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин аналогична. Пожилые пациенты ( 65 лет) У пожилых пациентов (24 пациента в возрасте 65 лет) отмечено увеличение Сmax в плазме крови (26%) и AUC (29%) по сравнению с более молодыми пациентами (24 пациента в возрасте 18-45 лет). Однако в исследованиях клинической эффективности профиль безопасности позаконазола у молодых и пожилых пациентов был сходным. Раса После применения суспензии позаконазола для приема внутрь у представителей африканской расы было отмечено небольшое снижение (16%) AUC и Cmax по сравнению с представителями европеоидной расы. Общий профиль безопасности позаконазола у представителей обеих рас почти не различался. Масса тела Фармакокинетическое моделирование позаконазола предполагает, что клиренс позаконазола связан с весом. У пациентов > 120 кг Cav снижается на 25 %, а у пациентов < 50 кг Cav увеличивается на 19 %. При лечении пациентов с весом более 120 кг необходим более тщательный контроль эффективности лечения, в связи с возможностью распространения грибковой инфекции. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина КК 20 мл/мин/1.73 м2) однократное применение позаконазола в виде суспензии не оказывало влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК < 20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировался (коэффициент вариации 96%) по сравнению с пациентами с менее выраженной почечной недостаточностью (коэффициент вариации 40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, коррекции дозы не требуется. Позаконазол не выводится при гемодиализе. Печеночная недостаточность После однократного приема 400 мг позаконазола, суспензии для приема внутрь, у пациентов с легкой (Класс A по Чайлд-Пью), умеренной (Класс B по Чайлд-Пью) или тяжелой (Класс C по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (по 6 пациентов в группе), средняя площадь под фармакокинетической кривой была в 1.3 – 1.6 раз выше по сравнению данными соответствующих контрольных групп с нормальной функцией печени. Несвязанные концентрации определены не были, поэтому возможность увеличения воздействия несвязанного позаконазола больше, чем наблюдаемое 60%-ное увеличение общей площади под фармакокинетической кривой, ожидать не следует. В соответствующих группах период полувыведения (t½) удлинялся примерно с 27 часов до около 43 часов. Коррекция дозы для пациентов с легкой и тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется, однако следует соблюдать осторожность из-за возможности проявления более высоких концентраций в плазме.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения или профилактики грибковой инфекции у пациентов из групп высокого риска. Посдизол®, суспензия для приема внутрь, показана только для взрослых (старше 18 лет). Режим дозирования Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения или профилактики грибковой инфекции у пациентов из групп высокого риска. Таблица 1. Рекомендованная дозировка согласно показаниям Показания — Доза и продолжительность терапии резистентные инвазивные грибковые инфекции / непереносимость противогрибковых препаратов первой линии — 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. У пациентов, которые переносят обычную пищу или жидкие нутрицевтики, Посдизол® можно применять по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут во время или сразу после приема пищи или жидких нутрицевтиков. Длительность терапии зависит от тяжести течения фонового заболевания, восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. Орофарингеальный кандидоз — Начальная доза 200 мг (5 мл) 1 раз/сут в первый день приема, затем 100 мг (2.5 мл) 1 раз/сут в течение 13 дней. Каждую дозу позаконазола необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, которые не переносят пищу, для усиления орального всасывания и обеспечения достаточного воздействия препарата. Профилактика инвазивных грибковых инфекций — 200 мг (5 мл) 3 раз/сут. Каждую дозу позаконазола необходимо принимать во время или сразу же после приема пищи либо жидкого нутрицевтика для пациентов, которые не переносят пищу, для усиления орального всасывания и обеспечения достаточного воздействия препарата. Продолжительность лечения зависит от длительности нейтропении или иммуносупрессии. Для пациентов с острым миелобластным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактический прием позаконазола необходимо начинать за несколько дней до предположительного возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов свыше 500 клеток на мм3. Особые группы пациентов Применение при почечной недостаточности Не ожидается, что нарушение функции почек повлияет на изменение фармакокинетических показателей позаконазола, поэтому коррекции дозы препарата не требуется. Применение при печеночной недостаточности Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность ввиду возможного повышения уровня препарата в плазме крови. Метод и путь введения Для приема внутрь. Перед применением флакон с суспензией Посдизол® необходимо хорошо встряхнуть. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении вопросов по приему препарата Посдизол®, пожалуйста обратитесь к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ - одновременное применение с алкалоидами спорыньи - одновременное применение с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, галофантрином, пимозидом или хинидином, так как повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и очень редко к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de poіntes) -_одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы: симвастатином, ловастатином и аторвастатином - одновременное применение в начале лечения и в фазе повышения дозы Венетоклакса у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)

Очень часто - тошнота Часто - нейтропения - электролитный дисбаланс, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия - необычные сновидения, спутанное сознание, нарушение сна - парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, извращение вкуса - артериальная гипертензия - рвота, боль в животе, диарея, диспепсия,сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт - повышение функциональных показателей печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, ГГТ, билирубин) - сыпь, зуд - гипертермия (лихорадка), астения, усталость Нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки - аллергическая реакция - гипергликемия, гипогликемия - судороги, невропатия, гипестезия, тремор, нарушение речи, бессонница - расплывчатое зрение, светобоязнь, снижение остроты зрения - удлинение интервала QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия - артериальная гипотензия, васкулит - кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, боль в груди, тахипноэ - панкреатит, вздутие живота, энтерит, дискомфорт в эпигастрии, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отек полости рта - повреждение гепатоцитов, гепатит,желтуха, гепатомегалия, холестаз, токсический гепатит, нарушение функции печени - афтозные поражения слизистой оболочки полости рта, алопеция, дерматит, эритема, петехии - боль в спине, боль в области шеи, костно-мышечная боль, боль в конечностях - почечная недостаточность (в т.ч. острая), повышение уровня креатинина в крови - нарушения менструального цикла - отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарства, ощущение тревоги, воспаление слизистой оболочки - изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств, снижение уровня фосфора, рентгенологические признаки заболевания органов грудной клетки Редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения - гиперчувствительность - недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропинов, псевдоальдостеронизм - нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая невропатия, обморок - диплопия, скотома - нарушение слуха - желудочковая тахикардия (в т.ч. типа "пируэт"), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда - тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника -печеночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор) - синдром Стивенса-Джонсона, везикулярная сыпь - почечно-канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит - боль в молочной железе - отек языка, отек лица Неизвестно - психическое расстройство, депрессия Описание отдельных нежелательных реакций Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей В ходе постмаркетингового наблюдения применения позаконазола в виде суспензии для приема внутрь сообщалось о тяжелых поражениях печени с фатальным исходом. При возникновении нежелательных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

При приеме позаконазола, суспензии для приема внутрь, до 1600 мг/сут не выявлено побочных явлений, отличных от наблюдаемых при введении более низких доз. Случайная передозировка была зарегистрирована у 1 пациента, который принимал суспензию позаконазола по 1200 мг 2 раза/сут на протяжении 3 дней. Побочных реакций выявлено не было. Лечение. Позаконазол не выводится при гемодиализе. Нет специфического лечения при передозировке позаконазола. Можно рассмотреть вопрос о проведении поддерживающего лечения.

Специальные предупреждения Гиперчувствительность В настоящее время информации относительно перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми препаратами группы азолов нет. Следует соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с гиперчувствительностью к другим азолам. Печеночная недостаточность Реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях нормализацию функциональных показателей наблюдали без прекращения терапии. Очень редко возникали более тяжелые нарушения со стороны печени, завершившиеся фатальным исходом. Препарат Посдизол® следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени из-за ограниченности клинического опыта и возможности того, что уровни позаконазола в плазме у таких пациентов могут быть выше. Мониторинг функции печени Необходимо проверять функции печени перед началом и во время терапии позаконазолом. Отклонение данных тестов может быть сигналом развития более тяжелого повреждения печени, поэтому состояние пациентов с изменениями печеночных тестов необходимо регулярно контролировать. В ходе терапии необходимо проводить лабораторный анализ функций печени, включая печеночные пробы и контроль уровня билирубина. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Посдизол®, если клинические признаки и симптомы указывают на наличие заболеваний печени. Удлинение интервала QT Некоторые азолы приводили к удлинению интервала QT. Не следует применять позаконазол вместе с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Посдизол® у пациентов с высоким риском нарушения сердечного ритма, а именно: - при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT - при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью - при синусовой брадикардии - при диагностированной симптоматической аритмии - при использовании лекарственных средств, удлиняющих интервал QT Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови и, при необходимости, проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии препаратом Посдизол®. Лекарственные взаимодействия Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и должен использоваться только при определенных обстоятельствах по показаниям во время лечения другими лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Мидазолам и другие бензодиазепины В связи с риском развития длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхательного центра, совместное назначение позаконазола с бензодиазепинами, метаболизирующимися посредством цитохрома CYP3A4 (мидазолам, триазолам, алпразолам) возможно только по показаниям. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы бензодиазепинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4. Токсичность винкристина Совместное применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с винкристином, могут повлечь за собой нейротоксичность и другие серьезные нежелательные реакции, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ) и паралитическую непроходимость кишечника. Азольные фунгициды, включая позаконазол, следует применять с осторожностью пациентам, получающим алкалоид барвинка, в том числе винкристин, в случае отсутствия альтернативных вариантов противогрибкового лечения. Токсичность препарата Венетоклакс Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, включая позаконазол с субстратом CYP3A4 препаратом Венетоклакс может усилить токсичность препарата Венетоклакс, включая риск синдрома лизиса опухоли (TLS) и нейтропении. Обратитесь к информации о назначении препарата Венетоклакс для получения подробных рекомендаций. Рифампициновые антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин), некоторые противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин При совместном назначении с этими препаратами концентрация позаконазола может значительно снижаться, поэтому следует избегать совместного применения этих препаратов с позаконазолом, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) В настоящее время недостаточно данных по фармакокинетике у пациентов с нарушениями ЖКТ, включая тяжелую диарею. Поэтому состояние пациентов с диареей тяжелой степени или рвотой необходимо контролировать для выявления грибковой инфекции. Вспомогательные вещества Лекарственный препарат содержит 350 мг глюкозы на каждые 1 мл суспензии. Поэтому пациентам с синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы прием данного лекарственного препарата не рекомендован. Натрий Препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на разовую дозу, что не является клинически значимым. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения позаконазола у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Посдизол® следует назначать с осторожностью, поскольку некоторые побочные реакции (напр., головокружение, сонливость и др.), выявленные при приеме позаконазола, могут потенциально влиять на способность управлять автомобилем и механизмами.

Беременность В настоящее время информации по применению позаконазола у беременных женщин недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии. Позаконазол не должен применяться во время беременности, кроме случаев, когда польза превышает риск для плода. Лактация Выделение позаконазола в грудном молоке не изучено. При назначении лечения позаконазолом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Воздействие других лекарственных препаратов на фармакокинетику позаконазола Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Следовательно, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, некоторые спазмолитики и др.) таких путей метаболизма могут увеличивать или снижать концентрацию позаконазола в плазме, соответственно. Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина и похожих индукторов (напр., рифампицин), кроме случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента. Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 45% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. Фосампренавир Совместное применение фосампренавира с позаконазолом может привести к понижению концентрации позаконазола в плазме крови. В случае необходимости совместного применения фосампренавира с позаконазолом необходим более тщательный контроль эффективности лечения в связи с возможностью распространения грибковой инфекции. Повторное введение дозы фосампренавира (700 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) понижает Cmax и AUC позаконазола, суспензии для приема внутрь, (200 мг 1 раз/сут в день 1, 200 мг 2 раза/сут в день 2, затем 400 мг 2 раза/сут в течение 8 дней) на 21% и 23%, соответственно. Влияние позаконазола на уровни фосампренавира при совместном применении фосампренавира с ритонавиром в настоящее время не установлены. Фенитоин Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) снижал Сmax и AUC позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина и похожих индукторов (таких как, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП) Концентрации позаконазола в плазме (Сmax и AUC) сокращались на 39% при приеме позаконазола с циметидином (400 мг 2 раза/сут) вследствие снижения абсорбции, возможно, являющегося вторичным на фоне снижения выработки соляной кислоты в желудке. Необходимо избегать (если возможно) одновременного применения позаконазола и антагонистов H2-рецепторов. Подобным образом прием 400 мг позаконазола с эзомепразолом (40 мг ежедневно) снижает средние значения Сmax и AUC на 46% и 32%, соответственно, по сравнению с приемом только позаконазола в дозе 400 мг. По возможности следует избегать одновременного приема позаконазола с ингибиторами протонной помпы. Прием пищи Абсорбция позаконазола существенно снижается при приеме пищи. Воздействие позаконазола на другие лекарственные препараты Позаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременное назначение позаконазола с субстратами CYP3A4 (такролимусом, сиролимусом, атазанавиром и мидазоламом) может значительно усилить действие последних. Следует осторожно назначать позаконазол с внутривенными (в/в) субстратами CYP3A4; возможно, потребуется снижение дозы субстратов CYP3A4. При приеме позаконазола с некоторыми пероральными субстратами CYP3A4 наблюдается увеличение плазменной концентрации последних, которое может сопровождаться развитием неприемлемых побочных реакций. В таком случае необходимо обеспечить контроль плазменных концентраций субстратов CYP3A4 и/или развития побочных реакций, и при необходимости провести коррекцию дозировок лекарственного препарата. Эффект позаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько слабее, чем у здоровых, и, как ожидается, будет различаться у разных пациентов. Влияние совместного введения позаконазола на плазменные уровни субстратов CYP3A4 также может изменяться, если позаконазол не вводить строго стандартным способом с пищей, учитывая значительное взаимодействие пищи с позаконазолом. Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты CYP3A4) Совместное назначение позаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказано. Совместное введение может привести к увеличению плазменной концентрации этих лекарственных средств, что приводит к пролонгации интервала QT и в редких случаях к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт". Алкалоиды спорыньи Позаконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, первично метаболизируемые через CYP3A4 (напр., симвастатин, ловастатин и аторвастатин) Позаконазол может существенно увеличить плазменные уровни ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4. Использование этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время лечения позаконазолом следует прекратить, поскольку повышенные уровни могут привести к развитию острого рабдомиолиза. Алкалоиды барвинка Большинство алкалоидов барвинка (напр., винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Совместное применение азольных фунгицидов, включая позаконазол с винкристином, могут повлечь за собой серьезные нежелательные реакции. Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в крови, что может привести к нейротоксичности и другим серьезным нежелательным реакциям. Поэтому, следует применять с осторожностью азольные фунгициды, в том числе позаконазол, для пациентов, которые получают алкалоид барвинка, включая винкристин, в случае отсутствия альтернативных вариантов противогрибкового лечения. Рифабутин Позаконазол повышал Сmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (напр., увеита). Сиролимус У здоровых пациентов введение повторной дозы суспензии для приема внутрь позаконазол (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышал Сmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6.7 и 8.9 раз (в диапазоне 3.1-17.5 раз), соответственно. В настоящее время данных по воздействию позаконазола на сиролимус нет, хотя предполагается, что оно будет изменчивым из-за индивидуальной вариабельности экспозиции позаконазола. Совместное назначение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется и, по возможности, его следует избегать. Если такого назначения избежать нельзя, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса на момент начала терапии позаконазолом. Также необходимо регулярно контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови до, во время и после совместной терапии с позаконазолом и проводить соответствующую корректировку дозы сиролимуса. При совместном назначении с позаконазолом может меняться соотношение минимальной концентрации сиролимуса и AUC в плазме крови. В результате такого назначения минимальная концентрация сиролимуса, которая обычно находится в терапевтических пределах, может быть недостаточной для выработки терапевтического ответа. Поэтому необходимо уделить особое внимание тому, чтобы минимальная концентрация сиролимуса достигала верхней границы терапевтического предела. Необходимо контролировать клинические признаки и симптомы, лабораторные показатели и биопсию тканей. Циклоспорин У пациентов, перенесших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, суспензия для приема внутрь позаконазол в дозе 200 мг 1 раз/сут повышала концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. Имели место случаи развития серьезных побочных реакций вследствие повышения уровня циклоспорина, приводившего к нефротоксичности, и одного случая лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Перед началом применения позаконазола у пациентов, которые уже принимают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (напр., до 3/4 фактической дозы). В период лечения позаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу последнего. Такролимус Позаконазол повышал Сmax и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358%, соответственно. Известны случаи клинически значимых лекарственных взаимодействий, требовавших госпитализации и/или отмены позаконазола. Перед началом применения позаконазола у пациентов, которые уже принимают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (напр., до 1/3 фактической дозы). В период лечения позаконазолом и по его завершении следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу последнего. Ингибиторы ВИЧ-протеазы Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратом CYP3A4, ожидается, что позаконазол повысит уровень их содержания в плазме. Применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней у здоровых пациентов) повышает Сmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 2.6 и 3.7 раз (в диапазоне 1.2-26 раз), соответственно. После совместного назначения позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышается Сmax и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней), в среднем, в 1.5 и 2.5 раза (в диапазоне 0.9-4.1 раза), соответственно. Добавление позаконазола к терапии атазанавиром или атазанавир+ритонавир приводило к увеличению уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется тщательное наблюдение с целью своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций, в случае совместного применения антиретровирусных препаратов, метаболизирующихся посредством цитохромов CYP3A4, вместе с позаконазолом. Мидазолам и бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A В исследовании у здоровых добровольцев суспензия позаконазола для приема внутрь (200 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) показала увеличение экспозиции AUC вводимого внутривенно мидазолама (0.05 мг/кг) на 83%. В другом исследовании у здоровых добровольцев введение повторной дозы позаконазола (200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC вводимого внутривенно мидазолама (разовая доза - 0.4 мг), в среднем, в 1.3 и 4.6 раз (в диапазоне 1.7-6.4 раза), соответственно. Применение суспензии для приема внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней повышало Сmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 и 6.2 раз (в диапазоне 1.6-7.6 раза), соответственно. Оба режима дозирования позаконазола повышали Сmax и AUC мидазолама (разовая доза - 2 мг внутрь) в 2.2 и 4.5 раза, соответственно. При одновременном применении суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) с миадазоламом удлинялся период полувыведения мидазолама приблизительно с 3-4 ч до 8-10 ч. Рекомендуется корректировать дозу при совместном назначении позаконазола с бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (напр., мидазолам, триазолам, алпразолам) в связи с риском пролонгирования седативного эффекта. Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (напр., дилтиазем, верапамил, нифедипин, нисолдипин) При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и коррекция их дозы при необходимости. Дигоксин Введение других азолов было связано с повышением уровня дигоксина. Позаконазол может увеличить концентрацию дигоксина в плазме крови, поэтому при инициировании или прекращении терапии позаконазолом следует проверять уровни дигоксина. Производные сульфонилмочевины У некоторых здоровых добровольцев при одновременном введении позаконазола с глипизидом наблюдалось снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы у больных сахарным диабетом. Полностью трансретиноевая кислота (ПТРК) или третиноин Поскольку ПТРК метаболизируется печеночными ферментами CYP450, особенно CYP3A4, одновременное введение с позаконазолом, который является сильным ингибитором CYP3A4, может привести к повышенному воздействию третиноина, что приведет к повышению токсичности (особенно гиперкальциемии). Следует контролировать уровень кальция в сыворотке и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о соответствующей корректировке дозы третиноина во время лечения позаконазолом и в последующие дни после лечения. Венетоклакс По сравнению с применением препарата Венетоклакс в дозе 400 мг в виде монотерапии, при совместном применении 300 мг позаконазола (сильного ингибитора CYP3A) с Венетоклаксом в дозах 50 и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов отмечалось увеличение значения Cmax Венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза, AUC - 1,9 и 2,4 раза соответственно. См. инструкцию по применению препарата Венетоклакс. Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Срок хранения 3 года; период применения после вскрытия флакона – 28 дней. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!