Код ATХ J07AL02
Препарат Превенар 13 содержит 7 пневмококковых капсульных полисахаридов, которые содержатся и в препарате Превенар (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), а также 6 дополнительных полисахаридов (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), конъюгированных с белком-носителем CRM197.
Бремя заболевания
Младенцы и дети в возрасте от 6 недель до 5 лет
По результатам оценки наблюдения за серотипами в Европе, проведенной до внедрения препарата Превенар, Превенар 13 охватывает 73–100 % серотипов (в зависимости от страны), которые вызывают инвазивную пневмококковую инфекцию (ИПИ) у детей в возрасте младше 5 лет. В этой возрастной группе серотипы 1, 3, 5, 6A, 7F и 19A обусловливают от 15,6 % до 59,7 % инвазивных инфекций в зависимости от страны, исследуемого периода времени и применения препарата Превенар.
Острый средний отит (ОСО) является распространенным детским заболеванием с различной этиологией. Бактерии могут обуславливать 60–70 % клинических эпизодов ОСО. S. pneumoniae является одной из наиболее распространенных причин бактериального ОСО по всему миру.
Согласно оценкам, Превенар 13 охватывает более 90 % серотипов, вызывающих резистентную к антибактериальным препаратам ИПИ.
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет
У детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет частота пневмококковой инфекции низкая, однако, существует повышенный риск заболеваемости и смертности у лиц с сопутствующими заболеваниями.
Взрослые в возрасте ≥ 18 лет и лица пожилого возраста
Пневмония является наиболее частым клиническим проявлением пневмококковой инфекции у взрослых.
Зарегистрированная частота внебольничной пневмонии (ВБП) и ИПИ в Европе отличается в разных странах, повышается у пациентов, начиная с возраста 50 лет, и является наибольшей у лиц в возрасте ≥ 65 лет. S. pneumoniae является наиболее частой причиной ВБП и, согласно расчетам, обуславливает приблизительно 30 % всех случаев ВБП, требующих госпитализации, среди взрослого населения развитых стран.
Бактериемическая пневмония (приблизительно 80 % всех случаев ИПИ у взрослых), бактериемия без очага инфекции и менингит являются наиболее частыми проявлениями ИПИ у взрослых. Исходя из данных надзора после внедрения препарата Превенар, но до внедрения Превенар 13 в программы вакцинации детей, пневмококковые серотипы в Превенар 13 могут быть ответственными за как минимум 50–76 % (в зависимости от страны) ИПИ у взрослых.
Риск ВБП и ИПИ у взрослых также повышается при наличии хронических фоновых заболеваний, в частности анатомической или функциональной асплении, сахарного диабета, астмы, хронической сердечно-сосудистой патологии, заболевания легких, почек или печени, а наиболее высок он у пациентов с иммунодепрессией, как например, при злокачественных гематологических заболеваниях или ВИЧ-инфекции.
Клинические исследования иммуногенности препарата Превенар 13 у младенцев, детей и подростков
Защитная эффективность препарата Превенар 13 против ИПИ не изучалась. Как рекомендуется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), оценка потенциальной эффективности против ИПИ у младенцев и маленьких детей была основана на сравнении иммунных ответов на семь общих серотипов, которые входят в состав как Превенар 13, так и Превенар, для которых была доказана защитная эффективность (информацию об эффективности Превенар (7-валентной вакцины) у младенцев и детей см. ниже). Также определяли иммунные ответы на дополнительные 6 серотипов.
Иммунные ответы после применения трехдозовой серии первичной вакцинации младенцев
Клинические исследования были проведены во многих странах Европы и США с использованием разных схем вакцинации, в том числе два рандомизированных исследования для определения иммунологической эквивалентности (в Германии с применением серии первичной вакцинации в возрасте 2, 3 и 4 месяцев [006] и США с применением серии первичной вакцинации в возрасте 2, 4 и 6 месяцев [004]). В этих двух исследованиях оценивали антипневмококковые иммунные ответы с помощью набора критериев иммунологической эквивалентности, в том числе процентной доли лиц с уровнем сывороточных антиполисахаридных серотип-специфических IgG ≥ 0,35 мкг/мл через один месяц после серии первичной вакцинации и сравнения средних геометрических значений концентраций IgG (СГК методом ИФА); кроме того, сравнивали титры функционально активных антител (ОФА) у лиц, получивших Превенар 13, и у лиц, получивших Превенар. Для шести дополнительных серотипов эти значения сравнивали с наиболее низким ответом среди всех семи общих серотипов у лиц, получавших Превенар.
Результаты сравнения иммунологической эквивалентности иммунного ответа в исследовании 006, исходя из процентной доли младенцев, которые достигли концентрации антиполисахаридных IgG ≥ 0,35 мкл/мл, представлены в таблице 1. Результаты исследования 004 были аналогичными. Не меньшая эффективность препарата Превенар 13 (нижний предел 95 % ДИ для отличия в процентной доле лиц, ответивших выработкой антител в концентрации 0,35 мкг/мл, между группами составлял > –10 %) была продемонстрирована для всех 7 общих серотипов, за исключением серотипа 6B в исследовании 006 и серотипов 6B и 9V в исследовании 004, которые не дотягивали с небольшим отличием. Все семь общих серотипов отвечали заранее определенному критерию иммунологической эквивалентности для СГК IgG, определенной методом ИФА. Превенар 13 вызывал выработку сопоставимых, хотя и несколько более низких, уровней антител в сравнении с Превенар против 7 общих серотипов. Клиническая значимость этих отличий неизвестна.
Критерий иммунологической эквивалентности был достигнут для 6 дополнительных серотипов, исходя из процентной доли младенцев, у которых концентрации антител достигли уровня ≥ 0,35 мкг/мл, и сравнения СГК IgG методом ИФА в исследовании 006, а также был достигнут для 5 из 6 серотипов, за исключением серотипа 3, в исследовании 004. Для серотипа 3 процентные доли лиц, получивших Превенар 13, с концентрацией сывороточных IgG ≥ 0,35 мкг/мл составляли 98,2 % (исследование 006) и 63,5 % (исследование 004).
Таблица 1. Сравнение процентной доли лиц, которые достигли концентрации антител IgG к пневмококковым полисахаридам ≥ 0,35 мкг/мл после введения дозы 3 из серии вакцинации младенцев — исследование 006
Серотипы — Превенар 13 % (N = 282–285) — 7-валентная вакцина Превенар % (N = 277–279) — Отличие(95 % ДИ)
Серотипы 7-валентной вакцины Превенар
4 — 98,2 — 98,2 — 0,0 (–2,5, 2,6)
6B — 77,5 — 87,1 — –9,6 (–16,0, –3,3)
9V — 98,6 — 96,4 — 2,2 (–0,4, 5,2)
14 — 98,9 — 97,5 — 1,5 (–0,9, 4,1)
18C — 97,2 — 98,6 — –1,4 (–4,2, 1,2)
19F — 95,8 — 96,0 — –0,3 (–3,8, 3,3)
23F — 88,7 — 89,5 — –0,8 (–6,0, 4,5)
Дополнительные серотипы в Превенар 13
1 — 96,1 — 87,1* — 9,1 (4,5, 13,9)
3 — 98,2 — 87,1 — 11,2 (7,0, 15,8)
5 — 93,0 — 87,1 — 5,9 (0,8, 11,1)
6A — 91,9 — 87,1 — 4,8 (–0,3, 10,1)
7F — 98,6 — 87,1 — 11,5 (7,4, 16,1)
19A — 99,3 — 87,1 — 12,2 (8,3, 16,8)
* В исследовании 006 серотипом препарата Превенар с наименьшей долей частоты ответа был серотип 6B (87,1 %).
Превенар 13 вызывал выработку функциональных антител ко всем 13 серотипам вакцины в исследованиях 004 и 006. Для 7 общих серотипов отличия между группами в процентной доле лиц с титрами ОФА ≥ 1 : 8 отсутствовали. Для каждого из семи общих серотипов у > 96 % и > 90 % лиц, получивших Превенар 13, титры ОФА достигали показателя ≥ 1 : 8 через один месяц после серии первичной вакцинации в исследованиях 006 и 004 соответственно.
Для каждого из 6 дополнительных серотипов Превенар 13 вызывал выработку титров ОФА ≥ 1 : 8 у 91,4–100 % вакцинированных через один месяц после серии первичной вакцинации в исследованиях 004/006. Средние геометрические титры функциональных антител (ОФА) для серотипов 1, 3 и 5 были ниже, чем титры для каждого из других дополнительных серотипов; клиническая значимость этого наблюдения в отношении защитной эффективности неизвестна.
Иммунные ответы после двухдозовой серии первичной вакцинации
Иммуногенность была зарегистрирована в четырех исследованиях у младенцев после введения двух доз вакцины. Процентная доля младенцев, у которых концентрация IgG против пневмококковых капсульных полисахаридов достигла значения ≥ 0,35 мкг/мл через один месяц после введения второй дозы вакцины, колебалась от 79,6 % до 98,5 % для 11 из 13 серотипов. У меньшей процентной доли младенцев концентрация этих антител достигла порогового значения для серотипа 6B (27,9–57,3 %) и 23F (55,8–68,1 %) во всех исследованиях, в которых использовался 2- и 4-месячный режим, по сравнению с 58,4 % для серотипа 6B и 68,6 % для 23F в исследовании с 3- и 5-месячным режимом. После бустерной дозы для всех серотипов вакцины, в том числе серотипов 6B и 23F, наблюдались иммунные ответы, соответствующие надлежащему примированию иммунной системы двухдозовой серией первичной вакцинации. В исследовании в Великобритании ответы в виде функциональных антител (ОФА) были сопоставимыми для всех серотипов, в том числе для серотипов 6B и 23F в группах применения Превенар и Превенар 13 после серии первичной вакцинации в возрасте двух и четырех месяцев и после бустерной дозы в возрасте 12 месяцев. Среди лиц, которые получили Превенар 13, процентная доля ответивших на вакцину с титрами ОФА 1 : 8 составляла как минимум 87 % после серии вакцинации младенцев и как минимум 93 % после бустерной дозы. Средние геометрические титры ОФА для серотипов 1, 3 и 5 были ниже, чем титры для каждого из других дополнительных серотипов; клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.
Бустерные реакции после двухдозовой и трехдозовой серий первичной вакцинации младенцев
После введения бустерной дозы концентрации антител увеличивались по сравнению с предбустерным уровнем для всех 13 серотипов. Концентрации антител после бустерной дозы были более высокими для 12 серотипов, чем концентрации, полученные после серии первичной вакцинации младенцев. Эти наблюдения согласуются с надлежащим примированием (индукцией иммунологической памяти). Иммунный ответ против серотипа 3 после бустерной дозы не превышал уровни, наблюдаемые после серии вакцинации младенцев; клиническая значимость этого наблюдения в отношении индукции иммунологической памяти к серотипу 3 неизвестна.
Гуморальные ответы на бустерные дозы после двухдозовой или трехдозовой серии первичной вакцинации младенцев были сопоставимы для всех 13 вакцинных серотипов.
У детей в возрасте от 7 месяцев до 5 лет подходящие графики наверстывающей иммунизации (согласно описанию в разделе 4.2) приводят к уровням выработки IgG против капсульных полисахаридов каждого из 13 серотипов, которые как минимум сопоставимы с уровнями после трехдозовой серии первичной вакцинации младенцев.
Продолжительность наличия антител и иммунологическую память оценивали в исследовании у здоровых детей, которые получили однократную дозу препарата Превенар 13 как минимум через 2 года после предыдущей иммунизации 4 дозами вакцины Превенар, 3-дозовой серии иммунизации младенцев Превенар с последующим введением Превенар 13 в возрасте 12 месяцев или 4 доз Превенар 13.
Однократная доза препарата Превенар 13 у детей в возрасте приблизительно 3,4 года независимо от наличия в предварительном прививочном анамнезе Превенар или Превенар 13 вызывала устойчивый гуморальный ответ против 7 общих серотипов и 6 дополнительных серотипов Превенар 13.
С момента внедрения 7-валентной вакцины Превенар в 2000 г. данные надзора за пневмококковой инфекцией не продемонстрировали, что иммунитет, индуцированный препаратом Превенар в младенчестве, уменьшался бы со временем.
Недоношенные младенцы
Безопасность и иммуногенность препарата Превенар 13, который вводили в возрасте 2, 3, 4 и 12 месяцев, оценивали у приблизительно 100 недоношенных младенцев (средний предположительный срок беременности [ПСБ] — 31 неделя; диапазон: от 26 до 36 недель) и сравнивали с приблизительно 100 доношенными младенцами (средний ПСБ — 39 недель; диапазон: от 37 до 42 недель).
Иммунные ответы у недоношенных и доношенных младенцев сравнивали с помощью процентной доли лиц, у которых концентрация антител IgG, связывающих пневмококковые полисахариды, достигла значения ≥ 0,35 мкг/мл через 1 месяц после серии иммунизации младенцев, причем использованный подход для сравнения иммуногенности препарата Превенар 13 с препаратом Превенар основан на руководствах ВОЗ.
У более 85 % лиц концентрация антител IgG, связывающих пневмококковые полисахариды, достигла значения ≥ 0,35 мкг/мл через 1 месяц после серии иммунизации младенцев, за исключением серотипов 5 (71,7 %), 6A (82,7 %) и 6B (72,7 %) в группе недоношенных младенцев. Для этих 3 серотипов процентная доля ответивших на вакцину среди недоношенных младенцев была значительно меньше, чем среди доношенных детей. Приблизительно через один месяц после вакцинации детей преддошкольного возраста процентная доля лиц в каждой группе, у которых концентрация тех же антител достигла порогового значения, составляла > 97 %, за исключением серотипа 3 (71 % у недоношенных младенцев и 79 % у доношенных младенцев). Неизвестно, индуцируется ли иммунологическая память ко всем серотипам у недоношенных младенцев. В целом, показатели серотип-специфических СГК IgG были ниже у недоношенных младенцев по сравнению с доношенными.
После серии вакцинации младенцев СГТ ОФА были аналогичными у недоношенных младенцев по сравнению с доношенными, за исключением серотипа 5, показатель для которого был ниже у недоношенных младенцев. СГТ ОФА после вакцинации детей преддошкольного возраста по сравнению с СГТ ОФА после серии вакцинации младенцев были аналогичными или более низкими для 4 серотипов (4, 14, 18C и 19F) и были статистически значимо более высокими для 6 серотипов из 13 (1, 3, 5, 7F, 9V и 19A) у недоношенных младенцев по сравнению с 10 серотипами из 13 (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 18C, 19A и 23F) у доношенных младенцев.
Дети (12–59 месяцев), получившие полную вакцинацию препаратом Превенар (7-валентная вакцина)
После введения одной дозы препарата Превенар 13 детям (12–59 месяцев), которые получили полную иммунизацию препаратом Превенар (7-валентной вакциной) (по двухдозовой или по трехдозовой серии вакцинации с бустерной дозой), процентная доля лиц, у которых уровни сывороточных IgG достигли значения ≥ 0,35 мкг/мл, а титры ОФА достигли значения ≥ 1 : 8, составляла как минимум 90 %. Однако 3 из 6 дополнительных серотипов (серотипы 1, 5 и 6A) продемонстрировали более низкие значения СГК IgG и СГТ ОФА в сравнении со значениями у детей, которые ранее получили как минимум одну вакцинацию препаратом Превенар 13. Клиническая значимость более низких показателей СГК и СГТ на данный момент не установлена.
Невакцинированные дети (12–23 месяца)
Исследования у невакцинированных детей (12–23 месяца) с применением препарата Превенар (7-валентной вакцины) продемонстрировали, что для достижения концентраций сывороточных IgG для серотипов 6B и 23F, аналогичных концентрациям, вызванным трехдозовой серией вакцинации младенцев, требовалось 2 дозы.
Дети и подростки в возрасте от 5 до 17 лет
В открытом исследовании у 592 здоровых детей и подростков, в том числе с бронхиальной астмой (17,4 %), которые могут быть предрасположены к пневмококковой инфекции, Превенар 13 вызывал иммунные ответы ко всем 13 серотипам. Детям в возрасте от 5 до 10 лет, раннее вакцинированным как минимум 1 дозой вакцины Превенар, и детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет, которые никогда ранее не получали пневмококковую вакцину, вводили однократную дозу препарата Превенар 13.
Как у детей в возрасте от 5 до 10 лет, так и у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет иммунный ответ на Превенар 13 обладал не меньшей эффективностью по отношению к препарату Превенар по 7 общим серотипам и по отношению к препарату Превенар 13 для 6 дополнительных серотипов по сравнению с иммунным ответом после четвертой дозы у младенцев, вакцинированных в возрасте 2, 4, 6 и 12–15 месяцев. Иммунный ответ определяли по уровню сывороточных IgG.
Через 1 месяц после вакцинации у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет СГТ ОФА обладали не меньшей эффективностью по сравнению с СГТ ОФА в возрастной группе от 5 до 10 лет по 12 из 13 серотипов (кроме серотипа 3).
Иммунные ответы после подкожного введения
Подкожное введение препарата Превенар 13 оценивали в исследовании иммунологической эквивалентности у 185 здоровых японских младенцев и детей, которым вводили 4 дозы в возрасте 2, 4, 6 и 12–15 месяцев. Исследование продемонстрировало, что безопасность и иммуногенность в целом были сопоставимы с наблюдениями, сделанными в исследованиях с внутримышечным введением вакцины.
Эффективность препарата Превенар 13
Инвазивная пневмококковая инфекция
Данные, опубликованные Управлением здравоохранения Англии, показали, что через четыре года после внедрения препарата Превенар с применением в виде двухдозовой первичной вакцинации с введением бустерной дозы на втором году жизни и при охвате вакцинацией 94 % детей в Англии и Уэльсе наблюдалось снижение частоты возникновения инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной 7 вакцинными серотипами, на 98 % (95 % ДИ 95; 99). Впоследствии, через четыре года после перехода на Превенар 13 дополнительное снижение частоты возникновения ИПИ, вызванной 7 серотипами, входящими в состав препарата Превенар, колебалось от 76 % у детей в возрасте младше 2 лет до 91 % у детей в возрасте 5–14 лет. Снижение частоты возникновения ИПИ, вызванной конкретным серотипом, для каждого из 5 дополнительных серотипов, входящих в состав препарата Превенар 13 (не наблюдалось случаев ИПИ, вызванной серотипом 5), по возрастным группам приведено в таблице 2; оно колебалось от 68 % (серотип 3) до 100 % (серотип 6А) у детей в возрасте младше 5 лет. Значимое снижение частоты возникновения инфекции также наблюдалось в более старших возрастных группах, которые не были вакцинированы препаратом Превенар 13 (косвенный эффект).
Таблица 2. Количество случаев для конкретного серотипа и снижение частоты возникновения ИПИ в 2013/2014 гг. по сравнению с периодом с 2008/2009 гг. по 2009/2010 гг. (2008/2010 гг.) в Англии и Уэльсе с распределением по возрасту
< 5 лет — От 5 до 64 лет — ≥ 65 лет
2008–2010 гг.§ — 2013/14 г.§ — Снижение частоты возникновения, % (95 % ДИ*) — 2008–2010 гг.§ — 2013/14 г.§ — Снижение частоты возникновения, % (95 % ДИ*) — 2008–2010 гг.§ — 2013/2014 гг.§ — Снижение частоты возникновения, % (95 % ДИ*)
Дополнительные серотипы, входящие в состав Превенар 13
1 — 59 (54) — 5 (5) — 91 % (98 %; 68 %)** — 458 (382) — 77 (71) — 83 % (88 %; 74 %)** — 102 (89) — 13 (13) — 87 % (94 %; 72 %)**
3 — 26 (24) — 8 (8) — 68 % (89 %; 6 %) — 178 (148) — 73 (68) — 59 % (72 %; 38 %)** — 256 (224) — 143 (146) — 44 % (57 %; 27 %)**
6A — 10 (9) — 0 (0) — 100 % (100 %; 62 %)** — 53 (44) — 5 (5) — 90 % (97 %; 56 %)** — 94 (82) — 5 (5) — 95 % (99 %; 81 %)**
7F — 90 (82) — 8 (8) — 91 % (97 %; 74 %)** — 430 (361) — 160 (148) — 63 % (71 %; 50 %)** — 173 (152) — 75 (77) — 56 % (70 %; 37 %)**
19A — 85 (77) — 7 (7) — 91 % (97 %; 75 %)** — 225 (191) — 104 (97) — 54 % (65 %; 32 %)** — 279 (246) — 97 (99) — 65 % (75 %; 53 %)**
§С поправкой на долю серотипированных образцов, неуказанный возраст, знаменатель по сравнению с 2009/2010 г. и тенденцию в общей частоте возникновения инвазивной пневмококковой инфекции вплоть до 2009/2010 г. (после чего коррекция с учетом тенденции не применялась). *95 % ДИ завышены по сравнению с интервалом в модели Пуассона на основе избыточной дисперсии 2,1, наблюдаемой при моделировании данных по всем ИПИ за период до внедрения препарата Превенар (2000–2006 гг.). **p < 0,005 для включения 6A, где р = 0,002.
Средний отит (СО)
Согласно опубликованным результатам исследования, проведенного в Израиле, при 2-дозовой первичной вакцинации с введением бустерной дозы на втором году жизни влияние Превенар 13 на СО было зафиксировано в популяционной системе активного наблюдения посредством культурального анализа жидкости из среднего уха, полученной путем тимпаноцентеза у детей с СО в возрасте младше 2 лет.
После внедрения препарата Превенар, и впоследствии Превенар 13, отмечалось снижение частоты возникновения СО с 2,1 случая до 0,1 случая на 1000 детей (95 %) для серотипов, входящих в состав препарата Превенар, и серотипа 6А, а также снижение частоты возникновения СО с 0,9 случая до 0,1 случая на 1000 детей (89 %) для дополнительных серотипов 1, 3, 5, 7F и 19A, входящих в состав препарата Превенар 13. В период с июля 2004 г. (до внедрения препарата Превенар) по июнь 2013 г. (после внедрения препарата Превенар 13) общая ежегодная частота пневмококкового СО снизилась с 9,6 случая до 2,1 случая на 1000 детей (78 %).
Пневмония
В ходе многоцентрового наблюдательного исследования во Франции при сравнении периодов до и после перехода с Превенар на Превенар 13 наблюдалось снижение на 16 % (с 2060 до 1725 случаев) частоты всех случаев внебольничной пневмонии (ВБП) в отделениях неотложной помощи у детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Снижение составило 53 % (со 167 до 79 случаев) (р < 0,001) для случаев ВБП с плевральным выпотом и 63 % (с 64 случаев до 24 случаев) (р < 0,001) для микробиологически подтвержденных случаев пневмококковой ВБП. Во второй год после внедрения Превенар 13 общее количество случаев ВБП, вызванных 6 дополнительными серотипами, входящими в состав Превенар 13, снизилось на 74 % (с 27 до 7 изолятов).
Снижение частоты возникновения пневмонии любой причинной обусловленности было наиболее существенным в группах вакцинированных детей более младшего возраста и составило 31,8 % (с 757 до 516 случаев) и 16,6 % (с 833 до 695 случаев) в возрастных группах < 2 лет и от 2 до 5 лет соответственно. У детей более старшего возраста, преимущественно не вакцинированных (> 5 лет), частота возникновения пневмонии любой причинной обусловленности за время проведения исследования не изменилась.
В существующей на данный момент системе наблюдения (с 2004 г. по 2013 г.), предназначенной для подтверждения влияния препарата Превенар, и впоследствии Превенар 13, на частоту возникновения ВБП у детей в возрасте младше 5 лет в южном Израиле при применении двухдозовой первичной вакцинации с введением бустерной дозы на втором году жизни, после внедрения препарата Превенар 13 по сравнению с периодом до внедрения Превенар наблюдалось снижение числа амбулаторных визитов на 68 % (95 % ДИ: 73; 61) и числа госпитализаций по поводу альвеолярной ВБП на 32 % (95 % ДИ: 39; 22).
Влияние на носоглоточное носительство
В мониторинговом исследовании во Франции у детей с наличием острого среднего отита оценивали изменения носоглоточного носительства пневмококковых серотипов после внедрения препарата Превенар (7-валентной вакцины), а в дальнейшем и Превенар 13. Превенар 13 значительно снизил носоглоточное носительство 6 дополнительных серотипов в совокупности (и серотипа 6C) и серотипов 6C, 7F, 19A по отдельности в сравнении с препаратом Превенар. Снижение носительства также наблюдалось для серотипа 3 (2,5 % по сравнению с 1,1 %; p = 0,1). Носительства серотипов 1 и 5 не наблюдалось.
Влияние вакцинации пневмококковой конъюгированной вакциной на носоглоточное носительство изучалось в рандомизированном двойном слепом исследовании у младенцев в Израиле, получавших Превенар 13 или Превенар (7-валентную вакцину) в возрасте 2, 4, 6 и 12 месяцев. Превенар 13 значительно снижал частоту новых случаев колонизации носоглотки 6 дополнительными серотипами в совокупности (и серотипом 6C) и серотипами 1, 6A, 6C, 7F, 19A по отдельности в сравнении с препаратом Превенар. Снижения носительства для серотипа 3 не наблюдалось, а для серотипа 5 случаи колонизации были слишком редкими, чтобы можно было оценить влияние. Для 6 из остальных 7 общих серотипов аналогичные показатели частоты колонизации носоглотки наблюдались в обеих группах вакцинации, а для серотипа 19F наблюдалось значительное снижение.
В данном исследовании было задокументировано снижение для серотипов S. pneumoniae 19A, 19F и 6A, невосприимчивых к ряду антибиотиков. Снижение варьировалось в диапазоне от 34 % до 62 % в зависимости от серотипа и антибиотика.
Защитная эффективность препарата Превенар (7-валентной вакцины) у младенцев и детей
Эффективность 7-валентной вакцины Превенар оценивалась в двух крупных исследованиях: исследовании ассоциации Kaiser Permanente в Северной Калифорнии (Northern California Kaiser Permanente — NCKP) и исследовании среднего отита в Финляндии (Finnish Otitis Media ⸺ FinOM). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми исследованиями с активным контролем, в которых младенцы в порядке рандомизации получали либо Превенар, либо контрольную вакцину (NCKP — конъюгированная с белком CRM менингококковая вакцина к серологической группе C (MnCC); FinOM — вакцина против гепатита В) в виде четырехдозовой серии в возрасте 2, 4, 6 и 12–15 месяцев. Результаты оценки эффективности вакцинации в этих исследованиях (для инвазивной пневмококковой инфекции, пневмонии и острого среднего отита) представлены ниже (таблица 3).
Таблица 3. Обзор результатов оценки эффективности 7-валентной вакцины Превенар1
Тест — Кол-во — ЭВ2 — 95 % ДИ
Исследование NCKP: ИПИ, вызванная вакцинным серотипом3 — 30 258 — 97 % — 85, 100
Исследование NCKP: клиническая пневмония с изменениями в легких по данным рентгенографии органов грудной клетки — 23 746 — 35 % — 4, 56
Исследование NCKP: острый средний отит (ОСО)4 — 23 746
Всего эпизодов — 7 % — 4, 10
Рецидивирующий ОСО (3 случая за 6 месяцев, или 4 случая за 1 год) — 9 % — 3, 15
Рецидивирующий ОСО (5 случаев за 6 месяцев, или 6 случаев за 1 год) — 23 % — 7, 36
Установка тимпаностомической трубки — 20 % — 2, 35
Исследование FinOM: ОСО — 1662
Всего эпизодов — 6 % — –4, 16
Все пневмококковые ОСО — 34 % — 21, 45
ОСО, вызванный вакцинным серотипом — 57 % — 44, 67
1 В соответствии с протоколом. 2 Эффективность вакцины. 3 С октября 1995 г. по 20 апреля 1999 г. 4 С октября 1995 г. по 30 апреля 1998 г.
Эффективность препарата Превенар (7-валентная вакцина)
Эффективность (прямой и косвенный эффекты) 7-валентной вакцины Превенара против пневмококковой инфекции оценивали в трехдозовой и двухдозовой сериях первичной вакцинации младенцев в программах иммунизации, каждая из которых включала бустерные дозы (таблица 4). После широкого использования препарата Превенар частота ИПИ неуклонно и существенно снижается.
Оценки серотип-специфической эффективности с помощью скринингового метода для 2 доз в возрасте до 1 года в Великобритании составляли 66 % (–29, 91 %) и 100 % (25, 100 %) для серотипов 6B и 23F соответственно.
Таблица 4. Резюме данных по эффективности 7-валентной вакцины Превенар против инвазивной пневмококковой инфекции
Страна (год внедрения) — Рекомендованный график вакцинации — Снижение заболеваемости, % — 95 % ДИ
Великобритания (Англия и Уэльс)1 (2006 г.) — 2, 4, + 13 месяцев — Серотипы вакцины: Две дозы в возрасте до 1 года: 85 % — 49, 95 %
США (2000 г.) Дети < 5 лет2 Лица ≥ 65 лет3 — 2, 4, 6 + 12–15 месяцев — Серотипы вакцины: 98 % Все серотипы: 77 % Серотипы вакцины: 76 % Все серотипы: 38 % — 97, 99 % 73, 79 % Н/П Н/П
Канада (Квебек)4 (2004 г.) — 2, 4, + 12 месяцев — Все серотипы: 73 % Серотипы вакцины: Двухдозовая серия вакцинации младенцев: 99 % Полный график: 100 % — Н/П 92, 100 % 82, 100 %
1 Дети в возрасте < 2 лет. Эффективность вакцины, рассчитанная по данным на июнь 2008 г. (метод Брума). 2 Данные 2005 г. 3 Данные 2004 г. 4 Дети в возрасте < 5 лет. С января 2005 г. до декабря 2007 г. Полные оценки эффективности стандартного графика вакцинации 2+1 на данный момент еще недоступны.
Острый средний отит
Эффективность графика применения препарата Превенар 3 + 1 в отношении острого среднего отита и пневмонии также наблюдалась с момента его появления в национальной программе иммунизации. В ретроспективной оценке большой базы данных страховых компаний США количество посещений по поводу ОСО снизилось на 42,7 % (95 % ДИ, 42,4–43,1 %), а количество выписываемых препаратов для лечения ОСО снизилось на 41,9 % у детей в возрасте младше 2 лет по сравнению с предрегистрационным исходным уровнем (2004 г. по сравнению с 1997–99 гг.). В аналогичном анализе количество госпитализаций и амбулаторных визитов по поводу пневмонии любой причинной обусловленности снизилось на 52,4 % и 41,1 % соответственно. Для явлений, точно идентифицированных как пневмококковая пневмония, наблюдаемое снижение количества госпитализаций и амбулаторных визитов составляло 57,6 % и 46,9 % соответственно у детей в возрасте младше 2 лет по сравнению с предрегистрационным исходным уровнем (2004 г. по сравнению с 1997–1999 гг.). В то время как невозможно установить прямую причинно-следственную связь, исходя из эмпирического анализа этого типа, эти результаты свидетельствуют, что Превенар играет важную роль в снижении бремени пневмококковой инфекции слизистых оболочек (ОСО и пневмонии) в целевой популяции.
Исследование эффективности у взрослых в возрасте 65 лет и старше
Эффективность против пневмококковой ВБП, вызванной вакцинным серотипом (ВС), и ИПИ оценивалась в крупномасштабном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании иммунизации взрослого населения против внебольничной пневмонии (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults — CAPiTA) в Нидерландах. 84 496 лиц в возрасте 65 лет и старше однократно получили Превенар 13 или плацебо (рандомизация в соотношении 1 : 1).
В исследовании CAPiTA участвовали добровольцы в возрасте ≥ 65 лет, демографические характеристики и показатели здоровья которых могут отличаться от таковых у лиц, которые нуждаются в вакцинации.
Первый эпизод пневмонии, подтвержденной с помощью рентгенографии органов грудной клетки и потребовавший госпитализации, был выявлен приблизительно у 2 % лиц (n = 1814 лиц), при этом 329 случаев представляли собой подтвержденную пневмококковую ВБП и 182 случая представляли собой ВБП, вызванную ВС, в протокольной выборке и модифицированной выборке «пациенты, которым назначено лечение».
Эффективность была продемонстрирована для двух вторичных конечных точек в протокольной выборке (таблица 5).
Таблица 5. Эффективность вакцины (ЭВ) в отношении первичной и вторичной конечных точек исследования CAPiTA (протокольная выборка)
Конечная точка оценки эффективности — Количество случаев — ЭВ (%) (95,2 % ДИ) — p-значение
Всего — Группа Превенар 13 — Группа плацебо
Первичная конечная точка
Первый эпизод ВБП, вызванной пневмококковым ВС — 139 — 49 — 90 — 45,56 (21,82, 62,49) — 0,0006
Вторичная конечная точка
Первый эпизод НБ/НИ1, вызванной пневмококковым ВС — 93 — 33 — 60 — 45,00 (14,21, 65,31) — 0,0067
Первый эпизод ВС-ИПИ2 — 35 — 7 — 28 — 75,00 (41,06, 90,87) — 0,0005
1 НБ/НИ — небактериемическая/неинвазивная 2 ВС-ИПИ — инвазивная пневмококковая инфекция, вызванная ВС
Эффективность вакцины в отношении возникновения первого эпизода пневмококковой ВБП, вызванной ВС, НБ/НИ пневмококковой ВБП, вызванной ВС, и ИПИ, вызванной ВС, сохранялась в течение 4-летнего периода исследования.
Дизайн исследования не предусматривал демонстрацию эффективности в подгруппах, и количество лиц в возрасте ≥ 85 лет было недостаточным для демонстрации эффективности в этой возрастной группе.
Для оценки следующих результатов мероприятий общественного здравоохранения в отношении симптоматической ВБП (как определено в исследовании CAPiTA и основано на клинических данных независимо от наличия подтвержденного рентгенологически инфильтрата или этиологического подтверждения): эффективность вакцины (ЭВ), снижение частоты возникновения (СЧВ) и количество лиц, которым требуется вакцинация (КТВ), проводился апостериорный анализ (таблица 6).
СЧВ, также называемое заболеваемостью, которую может предотвратить вакцинация, представляет собой количество случаев заболевания, предупреждаемого с помощью вакцинации, на 100 000 человеко-лет наблюдения.
В таблице 6 СЧВ — это показатель, который количественно определяет количество лиц, которых требуется вакцинировать, чтобы предотвратить один клинический случай ВБП.
Таблица 6. Эффективность вакцины (ЭВ) в отношении симптоматической ВБП*
Количество эпизодов — Эффективность вакцины1, % (95 % ДИ) (1-сторонее p-значение) — Заболеваемость на 100 000 человеко-лет наблюдения (ЧЛН) — Снижение коэффи-циента заболевае-мости2 (95 % ДИ) — Количе-ство лиц, которым требуется вакцина-ция3
Превенар 13 — Плацебо — Превенар 13 — Плацебо
Анализ всех эпизодов — 1375 — 1495 — 8,1 (–0,6, 16,1) (0,034) — 819,1 — 891,2 — 72,2 (–5,3, 149,6) — 277
Анализ первого эпизода — 1126 — 1214 — 7,3 (–0,4, 14,4) (0,031) — 670,7 — 723,7 — 53,0 (–2,7, 108,7) — 378
* Лица, у которых наблюдается не менее 2 из следующих состояний: кашель; гнойная мокрота, температура > 38 °C или < 36,1 °C; пневмония (результаты аускультации); лейкоцитоз; уровень С-реактивного белка, превышающий верхний предел нормы > 3 раза; гипоксемия с парциальным давлением кислорода < 60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом. 1 Для расчета ЭВ использовалась модель регрессии Пуассона со случайными эффектами. 2 На 100 000 человеко-лет наблюдения. СЧВ рассчитывается как заболеваемость в группе плацебо за вычетом заболеваемости в группе вакцины, и это значение математически эквивалентно ЭВ × заболеваемость в группе плацебо. 3 При 5-летней продолжительности защиты. КТВ не является показателем, а вместо этого указывает количество предотвращенных случаев для данного числа вакцинированных лиц. КТВ также включает продолжительность испытания или продолжительность защиты и рассчитывается как 1, разделенная на произведение СЧВ и продолжительности защиты (или продолжительности тестирования) (= 1 / (СЧВ × продолжительность).
Исследования иммуногенности у взрослых в возрасте ≥ 18 лет и лиц пожилого возраста
У взрослых на исходном уровне не определяли пороговый уровень концентрации серотип-специфических антител класса IgG, связывающих пневмококковые полисахариды, которые имеют отношение к защите. Во всех опорных клинических исследованиях серотип-специфическую опсонофагоцитарную активность (ОФА) использовали в качестве идентификатора для оценки потенциальной эффективности против инвазивной пневмококковой инфекции и пневмонии. Были рассчитаны средние геометрические титры (СГТ) ОФА, которые измеряли через 1 месяц после каждой вакцинации. Титры ОФА выражены в виде обратной величины наибольшего разведения сыворотки, которое снижает выживаемость пневмококков как минимум на 50 %.
Опорные исследования препарата Превенар 13 были спланированы таким образом, чтобы продемонстрировать, что гуморальные ответы в виде функциональных ОФА против 13 серотипов не уступают, а для некоторых серотипов и превосходят ответ против 12 общих серотипов зарегистрированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F) через один месяц после вакцинации. Ответ на серотип 6A, который входит в состав только препарата Превенар 13, оценивали путем демонстрации 4-кратного увеличения специфических титров ОФА по сравнению с предиммунизационными уровнями.
Пять клинических исследований были проведены в Европе и США, в которых оценивали иммуногенность препарата Превенар 13 в разных возрастных группах лиц в возрасте от 18 до 95 лет. Клинические исследования препарата Превенар 13 в настоящее время предоставляют данные по иммуногенности у взрослых в возрасте 18 лет и старше, в том числе у взрослых в возрасте 65 лет и старше, которые ранее были вакцинированы одной или несколькими дозами 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины за 5 лет до включения в исследование. Каждое исследование включало здоровых взрослых и взрослых с нормальной функцией иммунной системы со стабильными фоновыми заболеваниями, которые, как известно, предрасполагают к развитию пневмококковой инфекции (например, хроническое сердечно-сосудистое заболевание, хроническое заболевание легких, в том числе бронхиальная астма, нарушения со стороны почек, сахарный диабет, хроническое заболевание печени, в том числе алкогольная болезнь печени), и взрослых с факторами риска, такими как курение и злоупотребление алкоголем.
Иммуногенность и безопасность препарата Превенар 13 были продемонстрированы у взрослых в возрасте 18 лет и старше, включая ранее вакцинированных пневмококковой полисахаридной вакциной.
Взрослые, ранее не получавшие вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной
В прямом сравнительном исследовании, которое проводилось у взрослых в возрасте 60–64 лет, испытуемые получали одну дозу препарата Превенар 13 или 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины. В том же самом исследовании другая группа взрослых в возрасте 50–59 лет и другая группа взрослых в возрасте 18–49 лет получали одну дозу препарата Превенар 13.
В таблице 7 приводится сравнение СГТ ОФА через 1 месяц после применения препарата у лиц в возрасте 60–64 лет, получавших однократную дозу препарата Превенар 13 или 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, и у лиц в возрасте 50–59 лет, получавших однократные дозы Превенар 13.
Таблица 7. СГТ ОФА у взрослых в возрасте 60–64 лет, получавших Превенар 13 или 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину (PPSV23), и у взрослых в возрасте 50–59 лет, получавших Превенар 13a, б, в
Превенар 13 — Превенар 13 — PPSV23 — Превенар 13 50–59 лет в сравнении с 60–64 годами — Превенар 13 в сравнении с PPSV23, 60–64 года
50–59 лет N = 350–384 — 60–64 года N = 359–404 — 60–64 года N = 367–402
Серотип — СГТ — СГТ — СГТ — ССГЗ — (95 % ДИ) — ССГЗ — (95 % ДИ)
1 — 200 — 146 — 104 — 1,4 — (1,08, 1,73) — 1,4 — (1,10, 1,78)
3 — 91 — 93 — 85 — 1,0 — (0,81, 1,19) — 1,1 — (0,90, 1,32)
4 — 2833 — 2062 — 1295 — 1,4 — (1,07, 1,77) — 1,6 — (1,19, 2,13)
5 — 269 — 199 — 162 — 1,4 — (1,01, 1,80) — 1,2 — (0,93, 1,62)
6A† — 4328 — 2593 — 213 — 1,7 — (1,30, 2,15) — 12,1 — (8,63, 17,08)
6B — 3212 — 1984 — 788 — 1,6 — (1,24, 2,12) — 2,5 — (1,82, 3,48)
7F — 1520 — 1120 — 405 — 1,4 — (1,03, 1,79) — 2,8 — (1,98, 3,87)
9V — 1726 — 1164 — 407 — 1,5 — (1,11, 1,98) — 2,9 — (2,00, 4,08)
14 — 957 — 612 — 692 — 1,6 — (1,16, 2,12) — 0,9 — (0,64, 1,21)
18C — 1939 — 1726 — 925 — 1,1 — (0,86, 1,47) — 1,9 — (1,39, 2,51)
19A — 956 — 682 — 352 — 1,4 — (1,16, 1,69) — 1,9 — (1,56, 2,41)
19F — 599 — 517 — 539 — 1,2 — (0,87, 1,54) — 1,0 — (0,72, 1,28)
23F — 494 — 375 — 72 — 1,3 — (0,94, 1,84) — 5,2 — (3,67, 7,33)
a Неменьшая эффективность определялась как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 0,5. б Статистически значимо более сильный ответ определялся как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 1. в Для серотипа 6A†, который является уникальным для препарата Превенар 13, статистически значимо более сильный ответ определялся как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 2.
У взрослых в возрасте 60–64 лет СГТ ОФА на Превенар 13 не уступали СГТ ОФА, вызванным применением 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, для двенадцати общих серотипов для обеих вакцин. Для 9 серотипов было показано, что титры ОФА статистически значимо выше у лиц, получавших Превенар 13.
У взрослых в возрасте 50–59 лет СГТ ОФА на все 13 серотипов, входящих в состав препарата Превенар 13, не уступали по эффективности ответам на применение Превенар 13 у взрослых в возрасте 60–64 лет. Для 9 серотипов иммунные ответы зависели от возраста, причем в группе взрослых в возрасте 50–59 лет наблюдались статистически значимо более сильные ответы, чем у взрослых в возрасте 60–64 лет.
У взрослых в возрасте ≥ 50 лет, которые получали однократную дозу препарата Превенар 13, титры ОФА на серотип 6A были значительно выше, чем у взрослых в возрасте ≥ 60 лет, которые получали однократную дозу 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины.
Через год после вакцинации препаратом Превенар 13 титры ОФА снизились по сравнению с периодом через один месяц после вакцинации, однако титры ОФА для всех серотипов оставались более высокими, чем на исходном уровне:
Уровни СГТ ОФА на исходном уровне — Уровни СГТ ОФА через один год после применения препарата Превенар 13
Взрослые в возрасте 50–59 лет, ранее не получавшие вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной — От 5 до 45 — От 20 до 1234
Взрослые в возрасте 60–64 лет, ранее не получавшие вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной — От 5 до 37 — От 19 до 733
В таблице 8 приведены СГТ ОФА через 1 месяц после применения одной дозы препарата Превенар 13 у лиц в возрасте 18–49 лет в сравнении с лицами в возрасте 60–64 лет.
Таблица 8. СГТ ОФА у взрослых в возрасте 18–49 лет и 60–64 лет, получавших Превенар 13а, б
18–49 лет N = 836–866 — 60–64 года N = 359–404 — 18–49 лет в сравнении с 60–64 годами
Серотип — СГТб — СГТб — ССГЗ — (95 % ДИв)
1 — 353 — 146 — 2,4 — (2,03, 2,87)
3 — 91 — 93 — 1,0 — (0,84, 1,13)
4 — 4747 — 2062 — 2,3 — (1,92, 2,76)
5 — 386 — 199 — 1,9 — (1,55, 2,42)
6A — 5746 — 2593 — 2,2 — (1,84, 2,67)
6B — 9813 — 1984 — 4,9 — (4,13, 5,93)
7F — 3249 — 1120 — 2,9 — (2,41, 3,49)
9V — 3339 — 1164 — 2,9 — (2,34, 3,52)
14 — 2983 — 612 — 4,9 — (4,01, 5,93)
18C — 3989 — 1726 — 2,3 — (1,91, 2,79)
19A — 1580 — 682 — 2,3 — (2,02, 2,66)
19F — 1533 — 517 — 3,0 — (2,44, 3,60)
23F — 1570 — 375 — 4,2 — (3,31, 5,31)
a Неменьшая эффективность определялась как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 0,5. б Статистически значимо более сильный ответ определялся как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 1. в Доверительные интервалы (ДИ) для соотношения представляют собой обратные преобразования доверительного интервала, основанные на распределении критерия Стьюдента для среднего значения разницы логарифмов измерений.
У взрослых в возрасте 18–49 лет СГТ ОФА на все 13 серотипов, входящих в состав препарата Превенар 13, не уступали таковым при применении Превенар 13 у взрослых в возрасте 60–64 лет.
Через год после вакцинации препаратом Превенар 13 титры ОФА снизились по сравнению с периодом через один месяц после вакцинации, однако титры ОФА для всех серотипов оставались более высокими, чем на исходном уровне.
Уровни СГТ ОФА на исходном уровне — Уровни СГТ ОФА через один год после применения препарата Превенар 13
Взрослые в возрасте 18–49 лет, ранее не получавшие вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной — От 5 до 186 — От 23 до 2948
Взрослые, ранее получавшие вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной
Иммунные ответы на Превенар 13 и 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину сравнивались в прямом сравнительном исследовании у взрослых в возрасте ≥ 70 лет, которые получили однократную дозу пневмококковой полисахаридной вакцины как минимум за 5 лет до исследуемой вакцинации.
В таблице 9 приводится сравнение СГТ ОФА через 1 месяц после применения препарата у взрослых, вакцинированных пневмококковой полисахаридной вакциной, в возрасте ≥ 70 лет, получавших однократную дозу препарата Превенар 13 или 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины.
Таблица 9. СГТ ОФА у взрослых, вакцинированных пневмококковой полисахаридной вакциной, в возрасте ≥ 70 лет, получавших Превенар 13 или 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину (PPSV23)а, б, в
Превенар 13 N = 400–426 — PPSV23 N = 395–445 — СГТ ОФА препарата Превенар в сравнении с PPSV23
Серотип — СГТ ОФА — СГТ ОФА — ССГЗ — (95 % ДИ)
1 — 81 — 55 — 1,5 — (1,17, 1,88)
3 — 55 — 49 — 1,1 — (0,91, 1,35)
4 — 545 — 203 — 2,7 — (1,93, 3,74)
5 — 72 — 36 — 2,0 — (1,55, 2,63)
6A† — 903 — 94 — 9,6 — (7,00, 13,26)
6B — 1261 — 417 — 3,0 — (2,21, 4,13)
7F — 245 — 160 — 1,5 — (1,07, 2,18)
9V — 181 — 90 — 2,0 — (1,36, 2,97)
14 — 280 — 285 — 1,0 — (0,73, 1,33)
18C — 907 — 481 — 1,9 — (1,42, 2,50)
19A — 354 — 200 — 1,8 — (1,43, 2,20)
19F — 333 — 214 — 1,6 — (1,17, 2,06)
23F — 158 — 43 — 3,7 — (2,69, 5,09)
a Неменьшая эффективность определялась как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 0,5. б Статистически значимо более сильный ответ определялся как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 1. в Для серотипа 6A†, который уникален для препарата Превенар 13, статистически значимо более сильный ответ определялся как нижняя граница двустороннего 95 % ДИ для ССГЗ, превышавшая 2.
У взрослых, вакцинированных пневмококковой полисахаридной вакциной как минимум за 5 лет до проведения клинического исследования, СГТ ОФА после применения препарата Превенар 13 не уступали таковым после применения 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины для 12 общих серотипов. Более того, в этом исследовании статистически значимо более высокие СГТ ОФА демонстрировались для 10 из 12 общих серотипов. Иммунные ответы на серотип 6A были статистически значительно более сильными после вакцинации препаратом Превенар 13, чем после вакцинации 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной.
Через один год после вакцинации препаратом Превенар 13 у взрослых в возрасте 70 лет и старше, которые прошли вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной как минимум за 5 лет до включения в исследование, титры ОФА снизились по сравнению с таковыми через один месяц после вакцинации, тем не менее, титры ОФА для всех серотипов оставались выше, чем на исходном уровне:
Уровни СГТ ОФА на исходном уровне — Уровни СГТ ОФА через один год после применения препарата Превенар 13
Взрослые в возрасте ≥ 70 лет, вакцинированные 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной как минимум 5 годами ранее — От 9 до 122 — От 18 до 381
Иммунный ответ в особых группах пациентов
Пациенты с описанными ниже заболеваниями подвержены повышенному риску пневмококковой инфекции. Клиническая значимость уровней антител, индуцированных введением Превенар 13 этих особых группах, неизвестна.
Серповидноклеточная анемия
Открытое несравнительное исследование во Франции, Италии, Великобритании, США, Ливане, Египте и Саудовской Аравии с использованием 2 доз Превенар 13, которые вводились с промежутком в 6 месяцев, проводилось у 158 детей и подростков в возрасте ≥6 и <18 лет с серповидноклеточной анемией, ранее вакцинированных одной или более дозами ППВ23 как минимум за 6 месяцев до включения в исследование. Введение первой дозы Превенар 13 приводило к образованию антител, определяемых как по IgG СГК, так и по ОФА СГТ, которые были статистически значимо выше по сравнению с уровнями до вакцинации. После введения второй дозы иммунный ответ был сопоставим с таковыми после первой дозы препарата. Через один год после получения второй дозы препарата уровни антител, определенные по IgG СГК и по ОФА СГТ, были выше, чем до введения первой дозы Превенар 13, за исключением IgG СГК к серотипам 3 и 5, которые были в численном отношении аналогичными.
Дополнительные данные по иммуногенности Превенар (7-валентной вакцины): дети с серповидноклеточной анемией
Иммуногенность Превенар была изучена в открытом, многоцентровом исследовании у 49 младенцев с серповидноклеточной анемией. Дети получали вакцинацию Превенар (3 дозы с промежутком в один месяц с возраста 2 месяца), и 46 из этих детей также получали 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину в возрасте 15-18 месяцев. После первичной иммунизации у 95,6% пациентов определялись уровни антител как минимум 0,35 мкг/мл для всех семи серотипов, входящих в состав Превенар. После вакцинации полисахаридами наблюдалось значимое повышение концентраций антител против семи серотипов, свидетельствуя о формировании иммунной памяти.
ВИЧ-инфекция
Дети и взрослые, ранее не вакцинированные пневмококковой вакциной
ВИЧ-инфицированные дети и взрослые с количеством CD4≥200 клеток/мкл (в среднем 717,0 клеток/мкл), вирусной нагрузкой <50 000 копий/мл (в среднем 2090,0 копий/мл), с отсутствием активных СПИД-ассоциированных заболеваний и ранее не получавшие вакцинации пневмококковой вакциной, получали 3 дозы Превенар 13. В соответствии с общими рекомендациями, следующим этапом вводилась разовая доза 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины. Вакцины вводили с интервалами в 1 месяц. Иммунные ответы оценивали у 259–270 поддающихся оценке лиц приблизительно через 1 месяц после введения каждой дозы вакцины. Введение первой дозы препарата Превенар 13 приводило к выработке антител, определяемых как по СГК IgG, так и по СГТ ОФА, на уровнях, которые были статистически значимо выше по сравнению с уровнями до вакцинации. После второй и третьей инъекций препарата Превенар 13 иммунные ответы были аналогичными или более сильными, чем наблюдаемые после введения первой дозы вакцины.
Взрослые, ранее вакцинированные 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной
ВИЧ-инфицированные взрослые в возрасте ≥ 18 лет с количеством CD4 ≥ 200 клеток/мкл (в среднем 609,1 клеток/мкл) и вирусной нагрузкой < 50 000 копий/мл (в среднем 330,6 копий/мл), у которых отсутствовали активные связанные со СПИДом заболевания и которые ранее получали вакцинацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной как минимум за 6 месяцев до включения в исследование, получали 3 дозы препарата Превенар 13 — во время включения в исследование, через 6 месяцев и через 12 месяцев после получения первой дозы препарата Превенар 13. Иммунные ответы оценивались у 231–255 поддающихся оценке лиц приблизительно через 1 месяц после каждой дозы препарата Превенар 13. Введение первой дозы препарата Превенар 13 приводило к выработке антител, определяемых как по СГК IgG, так и по СГТ ОФА, на уровнях, которые были статистически значимо выше по сравнению с уровнями до вакцинации. После второй и третьей инъекций препарата Превенар 13 иммунные ответы были сопоставимы или сильнее, чем наблюдаемые после введения первой дозы вакцины. В исследовании 162 лица получили одну предыдущую дозу 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, 143 лица — 2 предыдущие дозы вакцины, и 26 лиц — более 2 предыдущих доз 23-валентной полисахаридной вакцины. Лица, которые получили две или более предыдущих доз 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, демонстрировали аналогичный иммунный ответ в сравнении с лицами, которые получили однократную предыдущую дозу.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Дети и взрослые, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), в возрасте ≥2 лет с полной гематологической ремиссией основного заболевания или с весьма удовлетворительной частичной ремиссией в случае лимфомы и миеломы, получали три дозы препарата Превенар 13 с интервалом не менее 1 месяца между дозами. Первую дозу препарата вводили через 3-6 месяцев после ТГСК. Четвертую (бустерную) дозу препарата Превенар 13 вводили через 6 месяцев после третьей дозы. В соответствии с общими рекомендациями, разовую дозу 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины вводили через 1 месяц после четвертой дозы препарата Превенар 13. Иммунные ответы, которые определяли по СГК IgG, оценивались у 168–211 поддающихся оценке лиц приблизительно через 1 месяц после вакцинации. Введение препарата Превенар 13 вызывало повышение уровней антител после каждой инъекции препарата Превенар 13. Иммунные ответы после введения четвертой дозы препарата Превенар 13 были значительно более сильными в отношении всех серотипов, чем после третьей дозы. Титры функционально активных антител (ОФА СГТ) в этом исследовании не определялись.