Ингибиторы CYP3A4 или P-gp
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность побочных эффектов, связанных с дозой (например, тошнота, головокружение), также может увеличиваться с увеличением концентрации в плазме. Сопутствующее лечение кетоконазолом 200 мг два раза в день увеличивало AUC ранолазина в 3–3,9 раза во время лечения ранолазином. Сочетание ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном) противопоказано. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором CYP3A4.
Дилтиазем (180–360 мг один раз в сутки), умеренно мощный ингибитор CYP3A4, вызывает дозозависимое повышение средних стационарных концентраций ранолазина в 1,5–2,4 раза. Тщательное титрование дозы ранолазина, рекомендуется пациентам, принимающим дилтиазем и другие умеренно сильные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол). Может потребоваться понижающее титрование ранолазина. Ранолазин является субстратом для P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг 3 раза в день) увеличивает стационарную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Пациентам, принимающим ингибиторы P-gp, рекомендуется осторожное титрование дозы ранолазина. Может потребоваться понижающее титрование ранолазина.
Индукторы CYP3A4
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает стационарные концентрации ранолазина примерно на 95%. Следует избегать начала лечения препаратом ранолазин во время приема индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, зверобоя).
Ингибиторы CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6. Таким образом, ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг один раз в сутки увеличивал стационарные концентрации ранолазина 1000 мг два раза в сутки в плазме в среднем в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. При уровне дозы 500 мг два раза в день совместное введение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина примерно на 62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные препараты
Ранолазин является сильнодействующим ингибитором P-gp и умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать плазменные концентрации субстратов P-gp или CYP3A4. Тканевое распределение препаратов, которые переносятся P-gp, может увеличиваться.
Может потребоваться корректировка дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку ранолазин, может повышать концентрации этих препаратов в плазме. Имеющиеся данные позволяют предположить, что ранолазин является мягким ингибитором CYP2D6. Ранолазин 750 мг два раза в сутки повышал концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза. Следовательно, воздействие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков) может быть увеличено при одновременном применении с ранолазином, и могут потребоваться более низкие дозы этих лекарственных средств.
Потенциал ингибирования CYP2B6 не оценивался. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид).
Дигоксин. Сообщалось об увеличении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при совместном применении ранолазина и дигоксина. Следовательно, следует контролировать уровень дигоксина после начала и прекращения терапии ранолазином.
Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина сильно зависят от CYP3A4. Ранолазин 1000 мг два раза в день увеличивал плазменную концентрацию лактона симвастатина и кислоты симвастатина примерно в 2 раза. В постмаркетинговом опыте рабдомиолиз был связан с приемом высоких доз симвастатина, и случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших ранолазин и симвастатин. Ограничьте дозу симвастатина до 20 мг один раз в сутки для пациентов, принимающих любую дозу ранолазина.
Аторвастатин. Ранолазин 1000 мг два раза в день увеличивал Cmax и AUC аторвастатина 80 мг один раз в день в 1,4 и 1,3 раза, соответственно, и изменял Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме ранолазина может рассматриваться ограничение дозы аторвастатина и соответствующий клинический мониторинг.
Ограничение дозы других статинов, метаболизируемых CYP3A4 (например, ловастатина), может рассматриваться при приеме ранолазина. Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. У пациентов после приема ранолазина наблюдались повышенные плазменные концентрации такролимуса, субстрата CYP3A4. Рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови при совместном применении ранолазина и такролимуса и соответственно корректировать дозировку такролимуса. Это также рекомендуется для других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Лекарства, транспортируемые органическим транспортером катионов-2 (OCT2). Экспозиция метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме увеличивалась в 1,4 и 1,8 раза у субъектов с сахарным диабетом 2 типа при совместном применении с ранолазином 500 мг и 1000 мг два раза в сутки соответственно. Воздействие других субстратов OCT2, включая, помимо прочего, пиндолол и варениклин, может быть затронуто в аналогичной степени.
Существует теоретический риск того, что одновременное лечение ранолазином с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, может вызвать фармакодинамическое взаимодействие и увеличить возможный риск желудочковых аритмий. Примеры таких лекарств включают определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).