РИВАКСА таблетки 20 мг

Одна таблетка 15 мг содержит активное вещество - ривароксабан 15 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910 5сП, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. состав пленочной оболочки: опадрай серый 04F575002, гипромеллоза 2910 5сП, макрогол (ПЭГ), титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172) Одна таблетка 20 мг содержит активное вещество - ривароксабан 20 мг вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910 5сП, натрия лаурилсульфат, магния стеарат. состав пленочной оболочки: опадрай серый 04F575000, гипромеллоза 2910 5сП, макрогол (ПЭГ), титана диоксид (Е171), железа оксид черный (Е172), железа оксид желтый (Е172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой серого цвета, с выдавленной надписью "R22" на одной стороне и "H" на другой стороне (для дозировки 15 мг). Двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой светло-серого цвета, с выдавленной надписью "R23" на одной стороне и "H" на другой стороне (для дозировки 20 мг).

- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым была сделана обширная ортопедическая операция, 5/95-процентили для ПВ (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьировались от 13 до 25 с (базовые значения до операции - 12–15 с). В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin® после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел 5.2). Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца. 34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11,4% получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16% в год) (отношение риска (ОР) 0,79, 95%; ДИ 0,66-0,96; P <0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения осложнения первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0.88, 95% ДИ 0,74 - 1,03, P <0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, P = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в Таблице 4. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана - 58%, межквартильный диапазон - от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (Период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0 – 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95% ДИ 0,49-1,12). Частота осложнений основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. таблицу 5). Таблица 4: Эффективность в исследовании III фазы ROCKET AF Популяция исследованных — Анализ «по намерению лечить» (ITT) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг раз в день (15 мг раз в день у пациентов с средней почечной недостаточностью) Частота осложнений (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота осложнений (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p, тест на превосходство Инсульт и системная эмболия вне ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 Системная эмболия вне ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 Таблица 5: Безопасность в исследовании III фазы ROCKET A Популяция исследованных — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa) Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг раз в день у пациентов с средней почечной недостаточностью) Частота осложнений (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота осложнений (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p Большие или клинически значимые небольшие кровотечения — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Большие кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Смертельные кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Кровотечения в жизненно важный орган* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 Внутричерепные кровоизлияния* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 Переливание 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Клинически значимые небольшие кровотечения — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 Популяция оценки безопасности, получавшая лечение *Номинально значимое В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациентов-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания. Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии X-VERT - многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1-5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трехнедельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 ​​(1,0%) пациентов в группе АВК (n = 492), отноcительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n = 988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n = 499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21-2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования. Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов] плюс ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) один раз в день плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе. Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; р <0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; р <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3, соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента. Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА, и профилактики рецидивов. Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT приняли участие 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина K до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥ 2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0). В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47–0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35–1,35. Частота возникновения осложнений первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения. Таблица 6: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein DVT Исследуемая популяция — 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 Симптомный рецидив ВТЭ* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %) Симптомный рецидив ТГВ — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0 Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %) Большие кровотечения — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства) В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684. Чистая клиническая выгода (осложненийия первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; ((95% ДИ 0,633–1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277–1,484. Частота возникновения осложненийий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405)). Частота осложненийий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)), ОР 0,493; 95 % ДИ 0,308–0,789. Таблица 7: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein PE Исследуемая популяция — 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2 413 Симптомный рецидив ВТЭ* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %) Симптомный рецидив ТГВ — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %) Большие кровотечения — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684 Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8). Таблица 8: Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE. Исследуемая популяция — 8 281 пациент с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4 131 Симптомный рецидив ВТЭ* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %) Симптомный рецидив ТГВ — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %) Симптомный ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %) Большие кровотечения — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95% ДИ 0,661–1,186. Чистая клиническая выгода (осложненийия первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,849; 95% ДИ 0,614–0,967, номинальное значение p=0,0244. В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше осложненийий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день наблюдалась больше осложненийий конечной точки по сравнению с группой плацебо. Таблица 9: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension Исследуемая популяция — 1 197 пациентов продолживших лечение и профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 Симптомный рецидив ВТЭ* — 8 — 42 (1,3 %) — (7,1 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 2 — 13 (0,3 %) — (2,2%) Симптомный рецидив ТГВ — 5 — 31 (0,8 %) — (5,2 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %) Большие кровотечения — 4 — 0 (0,7 %) — (0,0%) Клинически значимое небольшое кровотечение — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг один раз в день *p <0,0001 (для тестировании гипотезы превосходства), ОР= 0,185; 95 ДИ 0,087–0,393 В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота осложненийий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки и у пациентов, принимавших 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Таблица 10: Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice Исследуемая популяция — 3 396 пациентов продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабан 20 мг 1 р/сут. N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/сут. N=1 127 — АСК 100 мг 1 р/сут. N=1 131 Средняя продолжительность лечения (интерквартильный диапазон) — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дня — 350 [186-362] дней Симптомный рецидив ВТЭ* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %) Симптомный рецидив ТГВ — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 2 (0,2 %) — 0 — 2 (0,2 %) Симптомный рецидив ВТЭ, ИМ, инсульта или системная эмболия вне-ЦНС — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %) Большие кровотечения — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %) Клинически значимое небольшое кровотечение — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомный рецидив ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая выгода) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %) * p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20–0,59 ** p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14–0,47 + ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27–0,71, p=0,0009 (номинальный) ++ ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p<0,0001 (номинальный) В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практике. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24–1,07), соответственно. Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания. Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов) В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина. Детский возраст Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических осложнений ривароксабаном в одной и более подгруппах детей. Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических осложнений ривароксабаном у всех групп детей (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).

Режим дозирования Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава Рекомендуемая доза препарата РИВАКСА составляет 1 таблетка 20 мг 1 раз в сутки, которая также является максимальной рекомендуемой дозой. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза. Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента - После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель. - После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели. В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку РИВАКСА и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом ривароксабана 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабана в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы ривароксабана 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения Длительность — Режим дозирования — Общая суточная доза Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — С 1 по 21 дни — 15 мг два раза в сутки — 30 мг С 22 дня и далее — 20 мг один раз в сутки — 20 мг Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев — 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки — 10 мг или 20 мг Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять РИВАКСА для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки РИВАКСА в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять РИВАКСА и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на РИВАКСА У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤2,5 следует начать лечение РИВАКСА. При переходе пациентов с АВК на РИВАКСА, после приема РИВАКСА значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с РИВАКСА на антагонисты витамина К (АВК) Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с РИВАКСА на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что РИВАКСА может способствовать повышению МНО. При переходе с РИВАКСА на АВК, РИВАКСА следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема РИВАКСА и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы РИВАКСА. После прекращения применения РИВАКСА достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, ривароксабан следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза ривароксабана. Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов Пациенты с почечной недостаточностью Данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять ривароксабан в этой группе пациентов. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. - Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или почечной недостаточностью средней степени с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин). - Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин. При почечной недостаточности средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии. При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы ривароксабана. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение ривароксабана противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью. Пациенты пожилого возраста Не требуется коррекции дозы. Масса тела Не требуется коррекции дозы. Пол Не требуется коррекции дозы. Дети и подростки Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Метод и путь введения Для приема внутрь РИВАКСА можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки РИВАКСА не следует делить с целью приема сниженной дозы. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку РИВАКСА можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток РИВАКСА 15 мг или 20 мг, следует сразу же принять пищу. Раздробленную таблетку РИВАКСА можно вводить через желудочный зонд. Перед применением РИВАКСА следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ • активное клинически значимое кровотечение • нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга. • сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера • заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью • беременность и период грудного вскармливания - лица с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. - детский и подростковый возраст до 18 лет

Часто • анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) • головокружение, головная боль • кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • артериальная гипотензия, гематома • эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье • кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А • повышение уровня трансаминаз • зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния • боль в конечностях А • кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию B), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины) • лихорадка (повышение температуры) А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) • кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны A Нечасто • тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) А, тромбоцитопения • аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек • внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок • тахикардия • сухость во рту • нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) А в крови • крапивница • гемартроз • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) • повышенный уровень ЛДГ А, повышенный уровень липазы А, повышенный уровень амилазы А Редко • желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) • кровоизлияние в мышцы • местный отек А • сосудистая псевдоаневризма С Очень редко • анафилактические реакции, включая анафилактический шок • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) С неизвестной частотой • компартмент- синдром вследствие кровотечения • почечная недостаточность/ • острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии. А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия. При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Устранение кровотечения Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии. • Риск кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема РИВАКСА, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать РИВАКСА с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием РИВАКСА должен быть прекращен. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом РИВАКСА по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих РИВАКСА 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение препаратом РИВАКСА не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять РИВАКСА при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять РИВАКСА при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови. Специальные предупреждения Беременность Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения ривароксабаном (следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном). Период лактации Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения. Фертильность Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривароксабан имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

В инструкции не указано.

РИВАКСА не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назначении РИВАКСА пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Пациенты, получающие лечение РИВАКСА в сочетании с АСК или РИВКСА и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения РИВАКСА так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) • сосудистая ретинопатия • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты с онкологическими заболеваниями Пациенты с онкологическим заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственным клапаном сердца РИВАКСА не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом РИВАКСА у таких пациентов. • Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). • Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических осложнений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1). Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во время интервенционных клинических исследований с участием пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пациенты пожилого возраста С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить. Информация о вспомогательных веществах Препарат РИВАКСА содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот лекарственный препарат. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, поэтому может считаться практически свободным от натрия. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы РИВАКСА), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °С Хранить в недоступном для детей месте!