Ривароксабан-Тева таблетки 10 мг

1 таблетка содержит активное вещество – 20 мг ривароксабана вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F25401 красный (поливиниловый спирт, частично гидролизованный (Е1203), макрогол-3350, тальк (Е553b), железа оксид красный (E172). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с гравировкой «Т» на одной стороне и «7R» на другой стороне.

- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых - лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ у детей и подростков младше 18 лет с массой тела более 50 кг по истечению по меньшей мере 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии.

Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме (значение r равно 0,98), если для анализа используется реагент Неопластин. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд. В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Неопластин после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора (см. раздел 5.2). Детская популяция ПВ (Неопластин), АЧТВ и анализ анти-Ха (с калибровочным количественным анализом) демонстрируют тесную корреляцию с концентрациями в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные несоответствия с более высокими или низкими значениям анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. На протяжении стандартного клинического лечения ривароксабаном мониторинг показателей свертываемости крови не требуется. Однако при наличии клинических показаний, концентрацию ривароксабана можно измерить калиброванным количественным исследованием анти-Ха фактора в мкг/л (диапазоны наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей см. в таблице 8, раздел 5.2). Нижний предел количественной оценки необходимо учитывать, когда исследование анти-Ха используется для количественного определения концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые значения для явлений эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца. 34,9% пациентов получали АСК, а 11,4% получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16% в год) (отношение риска (ОР) 0,79, 95% ДИ 0,66-0,96; P <0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0.88, 95% ДИ 0,74 - 1,03, P <0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, P = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в Таблице 4. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана - 58%, межквартильный диапазон - от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (Период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0 – 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95% ДИ 0,49 – 1,12). Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. Таблицу 5). Таблица 4: Эффективность в исследовании III фазы ROCKET AF Популяция исследованных — Анализ «по намерению лечить» (ITT) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p, тест на превосходство Инсульт и системная эмболия вне ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 Системная эмболия вне ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 Таблица 5: Безопасность в исследовании III фазы ROCKET A Популяция исследованных — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa) Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг 1 раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p Большие или клинически значимые небольшие кровотечения — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Большие кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Смертельные кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Кровотечения в жизненно важный орган* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 Внутричерепные кровоизлияния* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 Переливание 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Клинически значимые небольшие кровотечения — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 а) Популяция оценки безопасности, получавшая лечение *Номинально значимое В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средний балл по шкале CHADS2 составил 1,9, средний балл по шкале HAS-BLED был равен 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациентов-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 162 000 пациентов из четырех стран с неклапанной фибрилляцией предсердий получали ривароксабан с целью профилактики инсульта и системной эмболии. Частота ишемического инсульта составила 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,43 (95% ДИ 0,31–0,59) для внутричерепных кровотечений, 1,04 (95% ДИ 0,65–1,66) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,41 (95% ДИ 0,31–0,53) ) для урогенитальных кровотечений и 0,40 (95% ДИ 0,25–0,65) для других кровотечений. Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии X-VERT - многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (как ранее не получавших, так и получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1-5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трехнедельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 ​​(1,0%) пациентов в группе АВК (n = 492), отноcительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n = 988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n = 499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21-2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования. Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов] плюс АСК в низкой дозе) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) один раз в день плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе. Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; р <0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; р <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3, соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента. Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT приняли участие 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с АВK до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥ 2,0). Лечение АВК продолжалось в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0). В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с АСК в дозе 100 мг один раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47–0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35–1,35. Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения. Таблица 6: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein DVT Исследуемая популяция — 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 Симптомный рецидив ВТЭ* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %) Симптомный рецидив ТГВ — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0 Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %) Большие кровотечения — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства) В исследовании Einstein PE (см. таблицу 7) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684. Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; ((95% ДИ 0,633–1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277–1,484. Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)), ОР 0,493; 95 % ДИ 0,308–0,789. Таблица 7: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein PE Исследуемая популяция — 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2 413 Симптомный рецидив ВТЭ* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %) Симптомный рецидив ТГВ — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %) Большие кровотечения — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684 Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8). Таблица 8: Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE Исследуемая популяция — 8 281 пациента с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4 131 Симптомный рецидив ВТЭ* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %) Симптомный рецидив ТГВ — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %) Симптомный ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %) Большие кровотечения — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95% ДИ 0,661–1,186. Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,771; 95% ДИ 0,614–0,967, номинальное значение p=0,0244. В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. Таблица 9: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension Исследуемая популяция — 1 197 пациентов, продолживших лечение и профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 Симптомный рецидив ВТЭ* — 8 (1,3 %) — 42 (7,1 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 2 (0,3 %) — 13 (2,2%) Симптомный рецидив ТГВ — 5 (0,8 %) — 31 (5,2 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %) Большие кровотечения — 4 (0,7 %) — 0 (0,0%) Клинически значимое небольшое кровотечение — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг один раз в день *p <0,0001 (для тестировании гипотезы превосходства), ОР= 0,185; 95 ДИ 0,087–0,393 В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 10) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг АСК по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки и у пациентов, принимавших 100 мг АСК. Таблица 10: Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice Исследуемая популяция — 3 396 пациентов продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабан 20 мг 1 р/сут. N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/сут. N=1 127 — АСК 100 мг 1 р/сут. N=1 131 Средняя продолжительность лечения (интерквартильный диапазон) — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дня — 350 [186-362] дней Симптомный рецидив ВТЭ* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %) Симптомный рецидив ТГВ — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 2 (0,2 %) — 0 (0,0 %) — 2 (0,2 %) Симптомный рецидив ВТЭ, ИМ, инсульта или системная эмболия вне ЦНС — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %) Большие кровотечения — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %) Клинически значимое небольшое кровотечение — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомный рецидив ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая выгода) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %) * p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) 20 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20–0,59 ** p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) 10 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14–0,47 + 20 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27–0,71, p=0,0009 (номинальный) ++ 10 мг ривароксабана один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p<0,0001 (номинальный) В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практики. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24–1,07), соответственно. Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания. В пострегистрационном неинтервенционном исследовании более 40 000 пациентов из четырех стран без онкологических заболеваний в анамнезе получали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических осложнений, приводящих к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приводящие к госпитализации, возникали со следующей частотой на 100 пациенто-лет: 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для урогенитальных кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений. Дети Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ у детей В 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях были исследованы 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан. Дозирование, скорректированное по массе тела, у пациентов от рождения до 18 лет привело к воздействию ривароксабана, аналогичному тому, которое наблюдалось у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день, что было подтверждено в исследовании фазы III (см. раздел 5.2). В рандомизированном, активно контролируемом, открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы III EINSTEIN Junior приняли участие 500 детей и подростков (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ. Участвовало 276 детей в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок в возрасте от 6 до <12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до <6 лет и 54 ребенка в возрасте <2 лет. ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другая ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ в подгруппе детей в возрасте от 12 до <18 лет была не-ЦВК-ВТЭ у 211 пациентов (76,4 %); у детей в возрасте от 6 до <12 лет и в возрасте от 2 до <6 лет - ТЦВС у 48 (47,5 %) и 35 (50,7 %) пациентов соответственно; а у детей в возрасте <2 лет ЦВК-ВТЭ у 37 (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС наблюдалась инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87,6 %) детей. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения продолжительностью в 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения был проведен визуализационный анализ относительно исходного уровня, который повторяли, если это было клинически осуществимо. На данном этапе исследуемое лечение можно было прекратить или, по усмотрению исследователя, продолжить до 12 месяцев (для детей <2 лет с ЦВК- ВТЭ до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичная конечная точка безопасности была комбинированной и включала частоту большого и клинически значимого небольшого кровотечения. Все показатели эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, не имевшим данных о распределении пациентов по группам лечения. Результаты по эффективности и безопасности показаны в таблицах 11 и 12 ниже. Рецидив ВТЭ был обнаружен у 4 пациентов из 335 в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе препарата сравнения. Комбинация большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения наблюдалась у 10 из 329 пациентов (3 %), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9 %), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) была отмечена в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе препарата сравнения у 7 из 165 пациентов. Реканализация тромба при повторной визуализации произошла у 128 из 335 пациентов, получавших ривароксабан, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2 %) детей с кровотечением, возникшим в результате лечения; в группе препарата сравнения - 45 (27,8 %) Таблица 11: Показатели эффективности в конце основного периода лечения Явление — Ривароксабан N=335* — Препарат сравнения N=165* Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 5 (3,0%, 95% ДИ 1,2%-6,6%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации — 5 (1,5%, 95% ДИ 0,6%-3,4%) — 6 (3,6%, 95% ДИ 1,6%-7,6%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации — 21 (6,3%, 95% ДИ 4,0%-9,2%) — 19 (11,5%, 95% ДИ 7,3%-17,4%) Реканализация при повторной визуализации — 128 (38,2%, 95% ДИ 33,0%-43,5%) — 43 (26,1%, 95% ДИ 19,8%-33,0%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода) — 4 (1,2%, 95% ДИ 0,4%-3,0%) — 7 (4,2%, 95% ДИ 2,0%-8,4%) Тромбоэмболия легочной артерии со смертельным или несмертельным исходом — 1 (0,3%, 95% ДИ 0,0%-1,6%) — 1 (0,6%, 95% ДИ 0,0%-3,1%) *полная выборка пациентов для анализа, т.е, все рандомизированные дети Таблица 12: Результаты по безопасности в конце основного периода лечения Явление — Ривароксабан N=329* — Препарат сравнения N=162* Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности) — 10 (3,0%, 95% ДИ 1,6%-5,5%) — 3 (1,9%, 95% ДИ 0,5%-5,3%) Большое кровотечение — 0 (0,0%, 95% ДИ 0,0%-1,1%) — 2 (1,2%, 95% ДИ 0,2%-4,3%) Любые кровотечения, возникшие во время лечения — 119 (36,2%) — 45 (27,8%) *популяция для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в целом сопоставимым у детской популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение субъектов с любым кровотечением была выше в детской популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов) В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина. Детский возраст Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабана у всех групп детей (см. раздел 4.2 для информации по применению у детей).

Режим дозирования Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, которая также является максимальной рекомендуемой дозой. Лечение препаратом Ривароксабан-Тева следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ривароксабан-Тева и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсирования пропущенной ранее дозы. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная доза Ривароксабан-Тева для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ривароксабан-Тева 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ривароксабан-Тева в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ривароксабан-Тева 20 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения и выбор дозы определяются индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения Таблица 1. Период — Схема приема — Суммарная суточная доза Лечение и профи- лактика рецидивов ТГВ или ТЭЛА — От 1 до 21 дня — 15 мг** два раза в день — 30 мг С 22 дня и далее — 20 мг*** один раз в день — 20 мг Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА — После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА — 10 мг* один раз в день или 20 мг*** один раз в день — 10 мг или 20 мг * в случае необходимости приема препарата в дозе 10 мг следует применять препарат. ** в случае необходимости приема препарата в дозе 15 мг следует применять препарат РИ- Ривароксабан-Тева, выпускаемый в соответствующей дозировке. *** в случае необходимости приема препарата в дозе 20 мг следует применять препарат Ривароксабан-Тева, выпускаемый в соответствующей дозировке. Максимальная суточная доза составляет 30 мг (по 15 мг два раза в день) в течение первых 3 недель лечения и максимум 20 мг при дальнейшем приеме препарата. Действия при пропуске приема дозы Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (дни лечения 1-21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан-Тева для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжать регулярный прием препарата 15 мг два раза в день, в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ривароксабан-Тева и на следующий день продолжать регулярный прием препарата, в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу в один день для компенсации пропущенной дозы. Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков Лечение препаратом Ривароксабан-Тева у детей и подростков в возрасте до 18 лет должно быть начато после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Дозу препарата Ривароксабан-Тева для детей и подростков рассчитывают в зависимости от массы тела: •масса тела от 30 кг до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; •масса тела 50 кг или более: рекомендованная доза 20 мг ривароксабана один раз в день, что является максимальной суточной дозой; На регулярной основе необходимо контролировать вес ребенка и пересматривать дозу. Это необходимо для обеспечения оптимальной терапевтической дозы. Увеличение дозы должно происходить только на основании изменения массы тела. Продолжительность терапии Терапия препаратом Ривароксабан-Тева у детей и подростков должна продолжаться по крайней мере в течение 3 месяцев. Длительность лечения может быть увеличена до 12 месяцев в случае клинической необходимости. Данные в пользу снижения дозы у детей после 6 месяцев терапии отсутствуют. Соотношение «польза – риск» при длительности терапии свыше 3 месяцев должно оцениваться индивидуально, принимая во внимание риск рецидива тромбоза и потенциальный риск кровотечения. Действия при пропуске приема дозы Пропущенную дозу необходимо принять сразу, как только факт пропуска дозы будет установлен, но только если это произошло в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить эту дозу и продолжить прием на следующий день, в соответствии с предписанием врача. Пациент не должен принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Переход с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ривароксабан-Тева При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан-Тева при величине МНО ≤ 3,0. При лечении ТГВ и ТЭЛА, и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, а также при лечении ВТЭ и профилактике рецидивов ВТЭ у детей следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ривароксабан-Тева при величине МНО ≤ 2,5. При переходе пациентов с АВК на препарат Ривароксабан-Тева после приема препарата Ривароксабан-Тева значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривароксабан-Тева, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с препарата Ривароксабан-Тева на лечение антагонистами витамина К (АВК) Существует вероятность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с препарата Ривароксабан-Тева на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода с препарата Ривароксабан-Тева на альтернативный антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривароксабан-Тева может способствовать повышению МНО. Взрослым пациентам, переходящим с препарата Ривароксабан-Тева на АВК, следует одновременно принимать АВК, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода должна применяться стандартная начальная доза АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. Во время одновременного применения препарата Ривароксабан-Тева и АВК, значение МНО должно определяться не ранее, чем через 24 часа после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Ривароксабан-Тева. После прекращения применения препарата Ривароксабан-Тева значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы. Детям, переходящим с препарата Ривароксабан-Тева на АВК, необходимо продолжать прием препарата Ривароксабан-Тева в течение 48 часов после приема первой дозы АВК. После двух дней совместного применения следует измерить величину МНО до приема следующей запланированной дозы препарата Ривароксабан-Тева. Совместное применение препарата Ривароксабан-Тева и АВК рекомендуется продолжать, пока МНО не достигнет ≥ 2,0. После прекращения применения препарата Ривароксабан-Тева значение МНО может быть достоверно определено через 24 часа после приема последней дозы. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривароксабан-Тева У взрослых и детей, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ривароксабан-Тева следует начинать за 0–2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата Ривароксабан-Тева на парентеральные антикоагулянты Следует отменить препарат Ривароксабан-Тева и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу препарата Ривароксабан-Тева. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Взрослые Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15–29 мл/мин). Для этой категории пациентов препарат Ривароксабан-Тева следует применять с осторожностью. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КК <15мл/мин. При назначении препарата Ривароксабан-Тева пациентам со средней (КК 30–49 мл/мин) или тяжелой (КК 15–29 мл/мин) степенью нарушения функции почек необходимо следовать рекомендациям ниже: - при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день; - при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА рекомендованная доза препарата Ривароксабан-Тева составляет 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ривароксабан-Тева составит 20 мг один раз в день, возможно предусмотреть снижение дозы до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ривароксабан-Тева в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и не изучались в клинических исследованиях. Если рекомендуемая доза составляет 10 мг в день, коррекции дозы не требуется. При назначении препарата Ривароксабан-Тева пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Дети У детей и подростков с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется на основании данных исследований во взрослой популяции и ограниченного количества данных в детской популяции. Препарат Ривароксабан-Тева не рекомендуется к применению у детей со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации ˂ 50 мл/мин/1,73 м2) в связи с отсутствием клинических данных. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Ривароксабан-Тева противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе с циррозом печени и нарушением функции печени класса В и С по классификации Чайлд- Пью. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Масса тела Коррекции дозы у взрослых в зависимости от массы тела не требуется. Доза у детей определяется в зависимости от массы тела. Пол Коррекция дозы не требуется. Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии Лечение препаратом Ривароксабан-Тева может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение препаратом Ривароксабан-Тева должно начинаться по меньшей мере за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов перед кардиоверсией должно быть получено подтверждение о том, что пациент принял препарат Ривароксабан-Тева, в соответствии с назначением врача. При принятии решений о начале и продолжительности лечения следует принимать во внимание действующие руководства и рекомендации по антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающимся кардиоверсии. Профилактика инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием Решение о выборе дозы препарата Ривароксабан-Тева 20 мг или 15 мг 1 раз в день (15 мг или 10 мг при КК 30–49 мл/мин соответственно) принимается лечащим врачом. Имеются ограниченные данные об опыте применения ривароксабана в уменьшенной дозе 15 мг 1 раз в день (или 10 мг 1 раз в день для пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30–49 мл/мин)) в комбинации с ингибитором рецептора P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым необходим прием пероральных антикоагулянтов и перенесших ЧКВ со стентированием. Метод и путь введения Внутрь. Взрослые Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ривароксабан-Тева может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки препарата Ривароксабан-Тева необходимо незамедлительно осуществить прием пищи. Измельченная таблетка препарата Ривароксабан-Тева может быть введена через назогастральный или желудочный зонд для кормления после подтверждения положения зонда в желудке. Дети и подростки с массой тела более 50 кг Для приема внутрь. Пациенту следует предложить проглотить таблетку, запивая жидкостью. Ривароксабан-Тева следует принимать во время еды. Таблетки следует принимать с интервалом примерно в 24 часа. В случае, если у пациента возникает рвота немедленно или в течение 30 минут после приема таблетки, следует принять новую дозу. Однако, если у пациента возникает рвота более чем через 30 минут после приема таблетки, не следует повторно принимать препарат, следует принять следующую дозу в соответствии с графиком. Таблетки Ривароксабан-Тева не следует делить с целью приема сниженной дозы. Длительность лечения Данные в зависимости от показания приведены в подразделе Режим дозирования.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. • клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения). • заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, злокачественное новообразование с высоким риском развития кровотечений, недавно полученные черепно-мозговая травма или травма спинного мозга, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозная мальформация, сосудистая аневризма или значимая патология сосудов спинного или головного мозга. • сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера. • заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (класс В и С по классификации Чайлд- Пью). • период беременности и кормление грудью. • лица с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Часто • анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) • головокружение, головная боль • кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) • артериальная гипотензия, гематома • эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание • кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА. • повышение уровня трансаминаз • зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния • боль в конечностях А • кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины) • лихорадка (повышение температуры)А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению) • кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныA Нечасто • тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов) А, тромбоцитопения • аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек • внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок • тахикардия • сухость во рту • нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)А в крови • крапивница • гемартроз • ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) • повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазы А, повышенный уровень амилазыА Редко • желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение) • кровоизлияние в мышцы • местный отекА • сосудистая псевдоаневризмаС Очень редко • анафилактические реакции, включая анафилактический шок • эозинофильная пневмония • синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром С неизвестной частотой • компартмент- синдром вследствие кровотечения • почечная недостаточность/ • острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии, антикоагулянт-ассоциированная нефропатия А: регистрировались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств). Описание некоторых нежелательных реакций Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия. При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. Дети Лечение ВТЭ и профилактика рецидива ВТЭ Оценка безопасности у детей и подростков основана на данных по безопасности из двух исследований фазы II и одного открытого активно контролируемого исследования фазы III у пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. Результаты по безопасности ривароксабана и препарата сравнения в разных возрастных группах детей были сопоставимыми. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был аналогичен профилю безопасности, наблюдаемому у взрослых пациентов, и соответствовал во всех возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов. У пациентов детского возраста по сравнению со взрослыми пациентами чаще регистрировались: головная боль (очень часто, 16,7%), лихорадка (очень часто, 11,7%), носовые кровотечения (очень часто, 11,2%), рвота (очень часто, 10,7%), тахикардия (часто, 1,5%), повышение уровня билирубина (часто, 1,5%) и конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7%). В соответствии с данными по взрослой популяции, меноррагия наблюдалась у 6,6% (часто) девочек-подростков после наступления менархе. Тромбоцитопения, наблюдаемая в пострегистрационном периоде во взрослой популяции, регистрировалась часто (4,6%) в педиатрических клинических исследованиях. Неблагоприятные побочные реакции у педиатрических пациентов были в основном легкой или средней степени тяжести. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы У взрослых пациентов были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. У взрослых существует специфический антидот (андексанат альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана, однако он не разрешен к примененю у детей. Данные о случаях передозировки у детей ограничены. Данные о дозах, превышающих терапевтические, у детей отсутствуют. Лечение передозировки В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа. Лечение кровотечений Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Т½ ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть подобрано индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости может быть проведено соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитарной массы. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфический прокоагулянтный препарат, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и титрование дозы следует рассматривать в зависимости от снижения активности кровотечения. При обширных кровотечениях следует рассмотреть возможность консультации гематолога. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая высокий уровень связывания с белками плазмы крови, ривароксабан не выводится с помощью диализа. Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

В течение всего периода лечения рекомендуется клиническое наблюдение, в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов. Специальные предупреждения Риск кровотечения Как и при приеме других антикоагулянтов необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ривароксабан-Тева, для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Ривароксабан-Тева должен быть прекращен. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек: кровотечение из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение, и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытых кровотечений и количественной оценки клинической значимости явных кровотечений, которые будут сочтены допустимыми. Некоторые подгруппы пациентов, указанные ниже, подвержены повышенному риску кровотечения. Необходимо тщательно наблюдать таких пациентов после начала лечения на признаки и симптомы осложнений в виде кровотечений и анемии. Для пациентов, получающих препарат Ривароксабан-Тева для профилактики ВТЭ после большой ортопедической операции, это может быть осуществлено путем проведения регулярных физикальных обследований, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения уровня гемоглобина. При любом необъяснимом снижении гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Ха активности, может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки или экстренного хирургического вмешательства. Дети и подростки Имеются ограниченные данные о детях с тромбозом церебральных вен и синусов, у которых имеется инфекция ЦНС. Следует тщательно оценивать риск развития кровотечения до и во время терапии ривароксабаном. Нарушение функции почек У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-Тева при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривароксабан-Тева не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять Ривароксабан-Тева при лечении больных с почечной недостаточностью, получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови. Применение препарата Ривароксабан-Тева не рекомендуется у детей и подростков с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <50 мл/мин/1.73 м2), поскольку клинические данные отсутствуют. Одновременное применение других лекарственных средств Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ- протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). У пациентов с риском развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение. Другие факторы повышенного риска развития кровотечения Как и другие антитромботические препараты, Ривароксабан-Тева не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: •врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями •неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония •другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) •сосудистая ретинопатия •бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты со злокачественными новообразованиями Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано. Пациенты с искусственным клапаном сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения ривароксабана не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной популяции пациентов. Лечение таких пациентов препаратом Ривароксабан-Тева не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС) Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий, в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК). Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесшие ЧКВ со стентированием Имеются данные международного клинического исследования, первичной целью которого являлась оценка профиля безопасности у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные по эффективности у данной популяции ограничены. Данные по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе отсутствуют. Пациенты с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлена. Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция При выполнении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий может повышаться при постоперационном применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинальной пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 20 мг в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или спинномозговую пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно и должно оцениваться, в сравнении со срочностью диагностической процедуры. Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного периода полувыведения, т. е. не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана для молодых взрослых пациентов и не ранее чем через 26 часов для пожилых пациентов. После извлечения эпидурального катетера должно пройти как минимум 6 часов до приема следующей дозы ривароксабана. В случае травматичной пункции прием ривароксабана следует отложить на 24 часа. Данные по времени установки или удаления нейроаксиального катетера у детей, принимающих ривароксабан, отсутствуют. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть парентеральный антикоагулянт короткого действия. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривароксабан-Тева 20 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием Ривароксабан-Тева следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пациенты пожилого возраста Риск кровотечения может увеличиваться с возрастом. Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, на фоне применения ривароксабана. Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии каких-либо других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию ривароксабаном. Вспомогательные вещества Препарат Ривароксабан-Тева содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть, по сути, не содержит натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность Ривароксабан-Тева 10 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривароксабан-Тева 10 мг не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности. Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном. Лактация Сведения о проникновении ривароксабана в грудное молоко человека отсутствуют. Фармакодинамические данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении ривароксабана в грудное молоко. Препарат Ривароксабан-Тева противопоказан в период грудного вскармливания. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Ривароксабан-Тева. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ривароксабан практически не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении ривароксабана отмечались случаи обмороков (с частотой: нечасто) и головокружения (с частотой: часто), которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациентам, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не следует управлять транспортными средствами или другими механизмами.

В инструкции не указано.

Степень межлекарственных взаимодействий ривароксабана с сопутствующей терапией у детей неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе «Особые указания» должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции. Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp) Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в день) или ритонавиром (600 мг два раза в день) приводило к увеличению среднего показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в 2,6 раза или 2,5 раза соответственно и увеличению средней максимальной концентрации (Сmах) ривароксабана в плазме крови в 1,7 раза или 1,6 раза соответственно, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата, что может повышать риск развития кровотечения. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти препараты являются мощными ингибиторами и изофермента CYP3A4, и P-gp. Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или изоферментом CYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг два раза в день), который считается мощным ингибитором изофермента CYP3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Сmах в плазме крови в 1,4 раза. Вероятно, что взаимодействие с кларитромицином будет клинически незначимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует изофермент CYP3А4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Вероятно, что взаимодействие с эритромицином будет клинически незначимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов группы высокого риска. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раз и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором изофермента CYP3А4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Вероятно, что взаимодействие с флуконазолом будет клинически не значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с ривароксабаном (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность анти-фактора Xа без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышением риска развития кровотечения следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают другие антикоагулянты. Нестероидные противовоспалительные препараты НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов Клинически значимого увеличения показателя времени кровотечения после одновременного приема ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена не отмечалось. Однако у некоторых пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ. Не отмечались клинически значимые фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия при приеме ривароксабана одновременно с 500 мг АСК. Клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако отмечалось существенное увеличение показателя времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa-рецептора. Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно применяют НПВП (в том числе АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку данные лекарственные препараты, как правило, повышают риск развития кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с СИОЗС или СИОЗСН, поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при одновременном применении этих препаратов. Варфарин Переход пациентов с терапии АВК – варфарином (МНО = от 2,0 до 3,0) на терапию ривароксабаном (20 мг) или с терапии ривароксабаном (20 мг) на терапию варфарином (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал показатели протромбинового времени/МНО (Неопластин) больше, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Xa и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Xa, протромбиназо-индуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начиная с 4 дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе протромбиновое время, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана. Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Cпромежут ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий. Индукторы изофермента CYP3А4 Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором изофермента CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения ривароксабана с мощными индукторами CYP3A4, если только пациент не находится под тщательным медицинским наблюдением на предмет выявления симптомов тромбоза. Одновременное применение с другими лекарственными препаратами Не отмечалось клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат изофермента CYP3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4 и P-gp) либо омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует основные изоформы цитохрома (например, изофермент CYP3A4) и не индуцирует их. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия с пищей. Лабораторные параметры Учитываямеханизмдействия,ривароксабаноказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, НерTest).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!