Ривоксар таблетки 2.5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – ривароксабан (микронизированный) 15 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ 102), лактозы моногидрат (SD), натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза Е5), полоксамер 188, магния стеарат, Состав оболочки: Готовая пленочная оболочка Опадрай® 04F250008 красный (Opadry® 04F250008 Red) (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ 4000), железа оксид красный Е172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с оттиском «R3» с одной стороны.

- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака. - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

5.1.1 Механизм действия Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор Ха фактора, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое тесно коррелирует с концентрациями в плазме, если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Протромбиновое время (ПВ) следует определять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) калибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки – от 13 до 20 секунд, соответственно. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – от 12 до 26 секунд. В клиническом фармакологическом исследовании обратимости фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты однократного введения (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (II, IX и X факторы) и 4-факторного КПК (II, VII, IX и X факторы). Средние значения ПВ, определенные с использованием набора Neoplastin® после введения ривароксабана у здоровых взрослых субъектов (n=22), снижаются при введении 3-факторного (II, IX и X факторы) концентрата протромбинового комплекса (КПК) приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут и приблизительно на 3,5 секунды на фоне 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) КПК. И, наоборот, 3-факторный КПК оказывает более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора. 5.1.2 Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца. 34,9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11,4% получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1,71% в год) и 241 на варфарине (2,16% в год) (отношение риска (ОР) 0,79, 95%; ДИ 0,66-0,96; P <0,001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2,12% в год) и 306 на варфарине (2,42% в год) (ОР 0.88, 95% ДИ 0,74 - 1,03, P <0,001 для гипотезы не меньшей эффективности, P = 0,117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в Таблице 3. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем 55% времени (медиана - 58%, межквартильный диапазон - от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (Период в терапевтическом диапазоне МНО 2,0 – 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0,74 (95% ДИ 0,49-1,12). Частота событий основного показателя безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. Таблицу 4). Таблица 3: Эффективность в исследовании III фазы ROCKET AF Популяция исследованных — Анализ «по намерению лечить» (ITT) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг раз в день (15 мг раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p, тест на превосходство Инсульт и системная эмболия вне ЦНС — 269 (2,12) — 306 (2,42) — 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин — 572 (4,51) — 609 (4,81) — 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 Инсульт, системная эмболия вне ЦНС, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркт миокарда — 659 (5,24) — 709 (5,65) — 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 Инсульт — 253 (1,99) — 281 (2,22) — 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 Системная эмболия вне ЦНС — 20 (0,16) — 27 (0,21) — 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Инфаркт миокарда — 130 (1,02) — 142 (1,11) — 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 Таблица 4: Безопасность в исследовании III фазы ROCKET A Популяция исследованных — Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердийa) Дозировка препарата — Ривароксабан 20 мг 1 раз в день (15 мг раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью) Частота событий (100 пациенто-лет) — Варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0) Частота событий (100 пациенто-лет) — Отношение риска (95% ДИ) значение p Большие или клинически значимые небольшие кровотечения — 1 475 (14,91) — 1 449 (14,52) — 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Большие кровотечения — 395 (3,60) — 386 (3,45) — 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Смертельные кровотечения* — 27 (0,24) — 55 (0,48) — 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Кровотечения в жизненно важный орган* — 91 (0,82) — 133 (1,18) — 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 Внутричерепные кровоизлияния* — 55 (0,49) — 84 (0,74) — 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Падение уровня гемоглобина* — 305 (2,77) — 254 (2,26) — 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 Переливание 2 и более единиц эритроцитарной массы или цельной крови* — 183 (1,65) — 149 (1,32) — 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Клинически значимые небольшие кровотечения — 1 185 (11,80) — 1 151 (11,37) — 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Смертность от всех причин — 208 (1,87) — 250 (2,21) — 0,85 (0,70 - 1,02) 0,073 Популяция оценки безопасности, получавшая лечение *Номинально значимое В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6 785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкалам CHADS2 и HAS-BLED были по 2,0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF, соответственно. Частота больших кровотечений составила 2,1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0,2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0,8 на 100 пациентов-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания. Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии X-VERT - многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1-5 дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трех-недельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 ​​(1,0%) пациентов в группе АВК (n = 492), отноcительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0,6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n = 988) и у 4 (0,8%) в группе приема АВК (n = 499); относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,21-2,67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с имплантацией стента Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования. Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг один раз в день (10 мг один раз в день у пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2,5 мг два раза в день плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрель 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов] плюс ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30 - 49 мл/мин) один раз в день плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе. Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15,7%), 117 (16,6%) и 167 (24,0%) пациентов в группах 1, 2 и 3, соответственно (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; р <0,001 и ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; р <0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5,9%), 36 (5,1%) и 36 (5,2%) пациентов в группе 1, 2 и 3, соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий после ЧКВ с установкой стента. Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Более 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice); кроме того, был проведен сводный анализ данных, полученных в исследованиях Einstein DVT и Einstein PE. Общая совокупная продолжительность лечения во всех исследованиях была до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT приняли участие 3 449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА (пациенты с симптомами ТЭЛА были исключены из данного исследования). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В течение первых трех недель лечения острого ТГВ пациенты принимали ривароксабан 15 мг два раза в день, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В исследовании Einstein PE были изучены 4 832 пациента с острой ТЭЛА для лечения ТЭЛА и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность терапии составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В начале терапии острой ТЭЛА пациенты принимали 15 мг ривароксабана два раза в день в течение трех недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день. В обоих исследованиях Einstein DVT и Einstein PE ривароксабан сравнивался со стандартной последовательной терапией эноксапарином, как минимум 5 дней, в комбинации с антагонистом витамина K до тех пор, пока ПВ/МНО не входили в терапевтический диапазон (≥ 2,0). Лечение продолжалось антагонистом витамина K в подобранной дозе с целевыми значениями ПВ/МНО в пределах терапевтического диапазона (от 2,0 до 3,0). В исследовании Einstein Extension 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА принимали ривароксабан 20 мг 1 раз в день либо плацебо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6-12 месяцев к уже ранее полученному по поводу венозной тромбоэмболии лечению в течение 6-12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователя. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовались заданные заранее одинаковые первичная и вторичная конечные точки эффективности. Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. Вторичная конечная точка эффективности была определена как комбинация рецидива ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин. В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, которые прошли антикоагулянтное лечение в течение 6-12 месяцев, получали ривароксабан 20 мг один раз в день и ривароксабан 10 мг один раз в день в сравнении с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг один раз в день для профилактики фатальной ТЭЛА или нефатального рецидива ТГВ или ТЭЛА. Пациенты, нуждающиеся в продолжении антикоагулянтной терапии по показаниям, были исключены из исследования. Продолжительность терапии составила до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Первичная конечная точка эффективности представляла собой симптомный рецидив ТГВ, который определялся как комбинация рецидива ТГВ или фатальная либо нефатальная ТЭЛА. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 5) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p<0,0001 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042; p=0,076 (для гипотезы превосходства). Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,67; 95% ДИ 0,47–0,95, номинальное значение p=0,027. Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 60,3% от средней продолжительности лечения в 189 дней и в 55,4%, 60,1% и 62,8% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,932 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР применения ривароксабана по сравнению с варфарином составил 0,69; 95% ДИ 0,35–1,35. Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения), а также вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была сопоставимой в обеих группах сравнения. Таблица 5: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein DVT Исследуемая популяция — 3 449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен Дозировка и продолжительность лечения — ривароксабана 3, 6 или 12 месяцев N=1 731 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=1 718 Симптомный рецидив ВТЭ* — 36 (2,1 %) — 51 (3,0 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 20 (1,2 %) — 18 (1,0 %) Симптомный рецидив ТГВ — 14 (0,8 %) — 28 (1,6 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 1 (0,1 %) — 0 Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 4 (0,2 %) — 6 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 139 (8,1 %) — 138 (8,1 %) Большие кровотечения — 14 (0,8 %) — 20 (1,2 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность с заданным ОР 2,0); ОР 0,680; 95% ДИ 0,443–1,042, p=0,076 (для гипотезы превосходства) В исследовании Einstein PE (см. таблицу 6) ривароксабан не уступал комбинации эноксапарина/АВК по первичному показателю эффективности (p=0,0026 (тестирование гипотезы не меньшей эффективности); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684. Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) ривароксабана превосходила комбинацию эноксапарина/АВК: ОР 0,849; ((95% ДИ 0,633–1,139, номинальное значение p=0,275). Значения МНО были в терапевтическом диапазоне в среднем 63% от средней продолжительности лечения в 215 дней и в 57%, 62% и 65% времени для групп с продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев, соответственно. В группе приема эноксапарином/АВК не было четкой взаимосвязи между уровнем среднего от центра ПТД (периода времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне от 2,0 до 3,0) в терцилях одинакового размера и частотой развития рецидива ТГВ (P=0,082 для взаимодействия). В самом верхнем терциле от центра ОР ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642; 95% ДИ 0,277–1,484. Частота возникновения событий первичных конечных точек безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) была немного ниже в группе приема ривароксабана (10,3% (249/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (11,4 % (274/2405)). Частота событий вторичных конечных точек безопасности (большие кровотечения) была статистически значимо ниже в группе приема ривароксабана (1,1% (26/2412)), чем в группе приема эноксапарина/АВК (2,2% (52/2405)), ОР 0,493; 95 % ДИ 0,308–0,789. Таблица 6: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein PE Исследуемая популяция — 4 832 пациента с острой симптомной ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=2 419 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=2 413 Симптомный рецидив ВТЭ* — 50 (2,1 %) — 44 (1,8 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 23 (1,0 %) — 20 (0,8 %) Симптомный рецидив ТГВ — 18 (0,7 %) — 17 (0,7 %) Симптомные ТЭЛА и ТГВ — 0 — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 11 (0,5 %) — 7 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 249 (10,3 %) — 274 (11,4 %) Большие кровотечения — 26 (1,1 %) — 52 (2,2%) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0026 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 2,0); ОР 1,123; 95% ДИ 0,749–1,684 Выполнен предварительно заданный сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 7). Таблица 7: Эффективность и безопасность в сводном анализе исследований фазы III Einstein DVT и Einstein PE. Исследуемая популяция — 8 281 пациента с острым симптомным ТГВ или ТЭЛА Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 3, 6 или 12 месяцев N=4 150 — Эноксапарин/АВКb) 3, 6 или 12 месяцев N=4 131 Симптомный рецидив ВТЭ* — 86 (2,1 %) — 95 (2,3 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 43 (1,0 %) — 38 (0,9 %) Симптомный рецидив ТГВ — 32 (0,8 %) — 45 (1,1 %) Симптомный ТЭЛА и ТГВ — 1 (<0,1 %) — 2 (<0,1 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 15 (0,4 %) — 13 (0,3 %) Большое или клинически значимое небольшое кровотечение — 388 (9,4 %) — 412 (10,0 %) Большие кровотечения — 40 (1,0 %) — 72 (1,7 %) • Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение трех недель, затем 20 мг один раз в сутки • Эноксапарин как минимум 5 дней с частичным перекрытием и последующим приемом АВК *p <0,0001 (не меньшая эффективность по сравнению с заданным ОР 1,75); ОР 0,886; 95% ДИ 0,661–1,186. Чистая клиническая выгода (события первичной конечной точки эффективности плюс большие кровотечения) в сводном анализе составила: ОР 0,849; 95% ДИ 0,614–0,967, номинальное значение p=0,0244. В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 8) ривароксабан превзошел плацебо по первичной и вторичной конечным точкам эффективности. При анализе первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг наблюдалось статистически незначимо больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. При анализе вторичной конечной точки безопасности (большие или клинически значимые небольшие кровотечения) в группе приема ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в день наблюдалась больше событий конечной точки по сравнению с группой плацебо. Таблица 8: Эффективность и безопасность в исследовании фазы III Einstein Extension Исследуемая популяция — 1 197 пациентов продолживших лечение и профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабанa) 6 или 12 месяцев N=602 — Плацебо 6 или 12 месяцев N=594 Симптомный рецидив ВТЭ* — 8 — 42 (1,3 %) — (7,1 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 2 — 13 (0,3 %) — (2,2%) Симптомный рецидив ТГВ — 5 — 31 (0,8 %) — (5,2 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 1 (0,2 %) — 1 (0,2 %) Большие кровотечения — 4 — 0 (0,7 %) — (0,0%) Клинически значимое небольшое кровотечение — 32 (5,4 %) — 7 (1,2 %) a)Ривароксабан 20 мг один раз в день *p <0,0001 (для тестировании гипотезы превосходства), ОР= 0,185; 95 ДИ 0,087–0,393 В исследовании Einstein Choice (см. таблицу 9) оба режима приема ривароксабана в дозе 20 мг и 10 мг превзошли прием 100 мг ацетилсалициловой кислоты по первичным конечным точкам эффективности. Частота событий основной конечной точки безопасности (большие кровотечения) были сопоставимыми у пациентов, принимавших ривароксабан 20 мг и 10 мг один раз в сутки и у пациентов, принимавших 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Таблица 9: Эффективность и безопасность в исследовании III фазы Einstein Choice Исследуемая популяция — 3 396 пациентов продолжили профилактику рецидивов венозной тромбоэмболии Дозировка и продолжительность лечения — Ривароксабан 20 мг 1 р/сут. N=1 107 — Ривароксабан 10 мг 1 р/сут. N=1 127 — АСК 100 мг 1 р/сут. N=1 131 Средняя продолжительность лечения (интерквартильный диапазон) — 349 [189-362] дней — 353 [190-362] дня — 350 [186-362] дней Симптомный рецидив ВТЭ* — 17 (1,5%)* — 13 (1,2%)** — 50 (4,4 %) Симптомный рецидив ТЭЛА — 6 (0,5 %) — 6 (0,5 %) — 19 (1,7 %) Симптомный рецидив ТГВ — 9 (0,8 %) — 8 (0,7 %) — 30 (2,7 %) Фатальная ТЭЛА/смерть в случае, когда нельзя исключить ТЭЛА — 2 (0,2 %) — 0 — 2 (0,2 %) Симптомный рецидив ВТЭ, ИМ, инсульта или системная эмболия вне-ЦНС — 19 (1,7 %) — 18 (1,6 %) — 56 (5,0 %) Большие кровотечения — 6 (0,5 %) — 5 (0,4 %) — 3 (0,3 %) Клинически значимое небольшое кровотечение — 30 (2,7) — 22 (2,0) — 20 (1,8) Симптомный рецидив ВТЭ или массивное кровотечение (чистая клиническая выгода) — 23 (2,1%)+ — 17 (1,5%)++ — 53 (4,7 %) * p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,34; 95% ДИ 0,20–0,59 ** p <0,001 (тестирование гипотезы превосходства) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,26; 95% ДИ 0,14–0,47 + Ривароксабан 20 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР (HR)=0,44; 95% ДИ 0,27–0,71, p=0,0009 (номинальный) ++ Ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР(HR)=0,32; 95% 0,18–0,55, p<0,0001 (номинальный) В дополнение к программе исследования фазы III EINSTEIN также проводилось проспективное наблюдательное открытое когортное исследование (XALIA) с оценкой основных исходов, включая рецидивы ВТЭ, массивные кровотечения и смертельные исходы. 5 142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагуляционной терапией, в условиях реальной клинической практике. Частота больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин в группе приема ривароксабана, составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Отмечались отличия в базовых характеристиках пациентов, такие как разница в возрасте, наличие онкологических заболеваний и нарушение функции почек. Предварительно заданный стратифицированный анализ методом псевдорандомизации использовался для устранения систематических различий между сравниваемыми группами, однако остаточное влияние вмешивающихся переменных (конфаундеров) могло повлиять на результаты. Скорректированное Отношение риска для сравнения терапии ривароксабаном со стандартом лечения в отношении больших кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составили 0,77 (95% ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24–1,07), соответственно. Результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному ранее профилю безопасности для данного показания. Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов) В инициированном исследователем, рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, с ослеплением, ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при наличии положительных результатов всех трех антифосфолипидных тестов: волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину-1). Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в исследование из-за повышения риска тромбоэмболических осложнений у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мл/мин) и 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2,0-3,0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре случая ишемического инсульта и три случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано тромбоэмболических осложнений. Большие кровотечения развились у четырех пациентов (7%) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3%) в группе варфарина. 5.1.3 Детский возраст Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий ривароксабана в одной и более подгруппах детей. Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий ривароксабана у всех групп детей.

Режим дозирования Профилактика инсульта и системной эмболии Рекомендуемая и максимальная дозы препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения. Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять препарат Ривоксар и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых Рекомендованная доза препарата Ривоксар для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Ривоксар 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА. Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ривоксар в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата Ривоксар 20 мг один раз в сутки. Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ривоксар Для пациентов, нахоящихся на лечении инсульта и на профилактике системной эмболии прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤3.0 следует начать лечение препаратом Ривоксар. У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤2.5 следует начать лечение Ривоксар. При переходе пациентов с АВК, после приема препарата Ривоксар значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ривоксар, и поэтому не должно использоваться с этой целью. Переход с препарата Ривоксара на антагонисты витамина К (АВК) Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Ривоксар может способствовать повышению МНО. При переходе с препарата Ривоксар на АВК, препарат Ривоксар следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема препарата Ривоксар и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы препарата Ривоксар. После прекращения применения препарата Ривоксар достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата. Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ривоксар Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, препарат Ривоксар следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с препарата Ривоксар на парентеральные антикоагулянты Следует отменить препарат Ривоксар и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза препарата Ривоксар. Метод и путь введения Для приема внутрь Препарат Ривоксар следует принимать во время приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку препарата Ривоксар можно измельчить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально, после чего следует сразу принять пищу. Измельченную таблетку препарата Ривоксар можно вводить через желудочный зонд. Перед применением препарата Ривоксар следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После приема измельченной таблетки препарата Ривоксар 15 мг или 20 мг, следует немедленно ввести дозу энтерального питания. Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения Длительность — Режим дозирования — Общая суточная доза Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — С 1 по 21 день — 15 мг два раза в сутки — 30 мг С 22 дня и далее — 20 мг один раз в сутки — 20 мг Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА — После завершения терапии ТГВ или ТЭЛА длительностью как минимум 6 месяцев — 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки — 10 мг или 20 мг Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат Ривоксар для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата Ривоксар в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять препарат Ривоксар и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Ограниченные данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) указывают на то, что концентрации ривароксабана в плазме значительно увеличиваются. В этой связи препарат Ривоксар следует назначать таким пациентам с осторожностью. Применение препарата Ривоксар не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл / мин. У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30 - 49 мл / мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин) нарушением функции почек применяются следующие рекомендации по дозировке: - для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в день; - для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА: пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. После того, как рекомендуемая доза составит 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть возможность снижения дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки, если оцененный риск кровотечения у пациента превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинической практике при данном состоянии. Когда рекомендуемая доза составит 10 мг один раз в сутки, коррекции рекомендуемой дозы не требуется. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) коррекция дозы не требуется Печеночная недостаточность Применение ривароксабана противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью. Пожилые пациенты Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента. Масса тела Не требуется коррекции дозы. Пол Не требуется коррекции дозы. Дети и подростки Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому препарат Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Пациенты, перенесшие кардиоверсию Препарат Ривоксар назначают или продолжают терапию у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. Для чреспищеводной эхокардиограммы (TEE) управляемой кардиоверсии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Ривоксар следует начинать, по крайней мере, за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию. Для всех пациентов подтверждение должно быть получено до начала лечения кардиоверсии, что пациент принял Ривоксар, как это предписано. Решения о начале и продолжительности лечения должны учитывать установленные рекомендации по антикоагулянтному лечению пациентов, перенесших кардиоверсию. Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием Существует ограниченный опыт снижения дозы ривароксабана 15 мг один раз в день (или ривароксабана 10 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30–49 мл / мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с не клапанной фибрилляцией предсердий, которым требуется пероральная антикоагуляция и которые подвергаются ЧКВ со стентированием. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению данного препарата, проконсультируйтесь с врачом.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата - активное клинически значимое кровотечение - нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга - сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера - заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью. - беременность и период лактации - лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто - анемия (включая соответствующие лабораторные параметры) Нечасто - тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)А - тромбоцитопения Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто - аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек Очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок Нарушения со стороны нервной системы Часто - головокружение, головная боль Нечасто - внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок Нарушения со стороны органа зрения Часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Часто - артериальная гипотензия, гематома Нечасто - тахикардия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто - носовое кровотечение, кровохарканье Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто - десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА Нечасто - сухость во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто - повышение уровня трансаминаз Нечасто - нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТА) в крови Редко - желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него), холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто - зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния Нечасто - крапивница Очень редко - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами) Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Часто - боли в конечностяхА Нечасто - гемартроз Редко - кровоизлияние в мышцы Неизвестно: - компартмент-синдром вследствие кровотечения Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто - кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия B), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)А Неизвестно: - почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто - лихорадкаА, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению) Нечасто - плохое самочувствие, в том числе недомогание Редко - локальный отекА Лабораторные и инструментальные данные Нечасто - повышение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ)А, липазыА, амилазыА Травмы, отравления и осложнения процедур Часто - кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныА Редко - сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при профилактике атеротромботических событий у пациентов после острого коронарного синдрома (после чрезкожного вмешательства на коронарных сосудах)) А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет Описание некоторых побочных реакций Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия. При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов (электронное сообщение, почтовое отправление и(или) другое). РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше. Лечение: Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа). В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Тактика при кровотечениях Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Повторное введение рФVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога. Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии. • Риск кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать препарат Ривоксар с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривоксара должен быть прекращен. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения. Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения. Несмотря на то, что лечение ривароксабана не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным. Почечная недостаточность У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять препарат Ривоксар при лечении больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение препарата Ривоксар не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Необходимо с осторожностью применять препарат Ривоксар пациентам с почечной недостаточностью одновременно с приемом других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию ривароксабана в плазме. Специальные предупреждения Информация о вспомогательных веществах Препарат Ривоксар содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо - галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Ривоксар имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Беременность Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ривоксар. Лактация Препарат Ривоксар противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Ривоксар пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Пациенты, получающие лечение препаратом Ривоксар в сочетании с АСК или препарат Ривоксар и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ривароксабан, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как: • врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями • неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония • другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс) • сосудистая ретинопатия • бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе Пациенты с искусственным клапаном сердца Ривароксабан не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривоксар у таких пациентов. • Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС). • Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1). • Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ со стентированием • Клинические данные доступны из интервенционного исследования с целью оценки безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Данные о пациентах с инсультом / транзиторной ишемической атакой (ТИА) отсутствуют. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена. Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич. Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Данные клинического опыта применения ривароксабана в дозе 15 мг отсутствуют. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точные сроки достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестны. Извлечение эпидурального катетера и на основании общих характеристик ФК, должно пройти не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и через 26 часов у пожилых пациентов, после назначения последней дозы ривароксабана. Препарат Ривоксар не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение препарат Ривоксар следует отложить на 24 часа. Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ривоксар 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства. Прием препарата Ривоксар следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз. Пожилые пациенты С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения. Кожные реакции Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому препарат Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней Смакс ривароксабана в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение препарата Ривоксар не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и Смакс. ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1.8 раз и Смакс. в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2.0 раза и Смакс в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности. Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью). Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривоксара совместно с другими антикоагулянтами. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ривоксар. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы CYP3A4 Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому не следует назначать ривароксабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза. Другое сопутствующее лечение Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!