САКУЗАК таблетки 50 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - сакубитрил + валсартан (3Na комплекс) 53.895 мг (эквивалентно 24 мг сакубитрила и 26 мг валсартана) Одна таблетка содержит активное вещество - сакубитрил + валсартан (3Na комплекс) 107.790 мг (эквивалентно 49 мг сакубитрила и 51 мг валсартана) Одна таблетка содержит активное вещество - сакубитрил + валсартан (3Na комплекс) 215.580 мг (эквивалентно 97 мг сакубитрила и 103 мг валсартана) вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Flocel 112), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (LH-21), кросповидон (Kollidone CL), изопропиловый спирт, кремния диоксид коллоидный (200/М-5Р), магния стеарат, Insta Moist shield Aqua II A22R00896 белый** (поливиниловый спирт, триацетин, тальк, титана диоксид (Е172)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, покрытые оболочкой от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

- лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка САКУЗАК назначают в соответствующей комбинации с другими средствами лечения сердечной недостаточности (например, бета-блокаторами, диуретиками и антагонистами минералокортикоидов) вместо ингибиторов АКФ или БРА

Код ATХ C09DX04 Механизм действия Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора ангиотензиновых рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит пропрепарата сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном. Дополнительный положительный эффект препарата сакубитрил/валсартан на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НУП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НУП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации вторичного мессенджера, циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании. Фармакодинамические эффекты Фармакодинамические эффекты сакубитрила/валсартана оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрил/валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила/валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел 4.4). В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца. Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения сакубитрил/валсартана в дозе 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась по сравнению с плацебо; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно (см. раздел 5.3). Клиническая эффективность и безопасность Дозировки - 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются в некоторых источниках как 50, 100 или 200 мг. Исследование PARADIGM-HF PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное-слепое опорное исследование фазы 3 при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались сакубитрил/валсартан и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью, II-IV класс по NYHA, и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование. До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АКФ/БРА (>99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 лет. От пациентов требовалось прекратить текущую терапию ингибиторами АКФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период ввода и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрил/валсартаном по 100 мг два раза в сутки, с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел 4.8 в отношении прекращения терапии во время данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо сакубитрил/валсартан по 200 мг, либо эналаприл по 10 мг два раза в сутки [сакубитрил/валсартан (n=4209); эналаприл (n=4233)]. Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II класс по NYHA, 24% пациентов - III класс и 0,7% - IV класс. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11,4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%. В группе сакубитрил/валсартан 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе - 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг). Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом более значительно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (см. Таблицу 2). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования (см. рис. 1). Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе сакубитрил/валсартан снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе сакубитрил/валсартан снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338). Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса ЛЖ, почечную функцию, наличие в анамнезе диабета или гипертензии, терапию сердечной недостаточности и предсердную фибрилляцию. Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (сакубитрил/валсартан, 17%, эналаприл, 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. таблицу 2). Таблица 2. Эффект терапии для первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и смертности от всех причин на протяжении средней продолжительности наблюдения 27 месяцев Сакубитрил/валсартан N=4187# n (%) — Эналаприл N=4212# n (%) — Отношение рисков (95% Cl) — Относите льное снижение риска — p-значение *** Комбинированная конечная точка смерти от сердечно- сосудистой патологии и госпитализациив связис сердечной недостаточностью* — 914 (21.83) — 1117 (26.52) — 0.80(0.73, 0.87) — 20% — 0.0000002 Отдельные компоненты первичной комбинированной конечной точки Смерть от сердечно- сосудистой патологии** — 558 (13.33) — 693 (16.45) — 0.80 (0.71, 0.89) — 20% — 0.00004 Первая госпитализация от сердечной недостаточности — 537 (12.83) — 658 (15.62) — 0.79 (0.71, 0.89) — 21% — 0.00004 Вторичные конечные точки Общая смертность — 711 (16.98) — 835(19.82) — 0.84 (0.76, 0.93) 0.0005 — 16% — 0.0005 *первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти от сердечно-сосудистойпатологииигоспитализации по причинесердечной недостаточности. ** Термин «смерть от сердечно-сосудистой патологии» охватывает всех пациентов, которые умерли до даты сбора данных вне зависимости от предыдущей госпитализации. ***одностороннее p-значение #Полный пакет анализов Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера (КМ) для первичной комбинированной конечной точки и компонента смерти от сердечно-сосудистой патологии Надписи на рисунках: Время до первого летального исхода от сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью в PARADIGM-HF Время до летального исхода от сердечно-сосудистой патологии в PARADIGM-HF Совокупная оценка показателей неудач КМ Время с момента рандомизации (дни) Исследование TITRARION TITRATION – это 12 недельное исследование оценки безопасности и переносимости у 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II—IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка <35%), которые ранее не получали ингибиторы АКФ или БРА или принимали ингибиторы АКФ или БРА в различных дозах перед включением пациентов в исследование. Пациенты сначала получали сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в сутки, затем доза была увеличена до 100 мг два раза в сутки, затем до целевой дозы - 200 мг два раза в сутки на протяжении 3- или 6-недельного режима. Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АКФ или БРА или получали низко-дозированную терапию (эквивалентно <10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования сакубитрил/валсартан в 200 мг и оставались на данном уровне к моменту, когда дозировка увеличивалась на протяжении 6 недель (84.8%) по сравнению с 3 неделями (73.6%). В общем, 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе сакубитрила/валсартан - 200 мг два раза в сутки без перерыва в лечении или понижения дозы в течение 12 недель.

Режим дозирования Рекомендуемая начальная доза препарата САКУЗАК – по одной таблетке 100 мг два раза в сутки. Начальная доза 50 мг два раза в день рекомендуется пациентам, которые в настоящее время не получают лечение ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), и должна рассматриваться у пациентов, ранее получавших лечение низкими дозами этих препаратов. Дозу препарата следует удваивать каждые 2–4 недели в зависимости от переносимости до целевой дозы 200 мг два раза в день. Целевая поддерживающая доза САКУЗАК составляет 200 мг два раза в день. Препарат САКУЗАК не должен применяться с ингибитором АКФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором АКФ, препарат не должен применяться, если с момента отмены ингибитора АКФ не прошло как минимум 36 часов. САКУЗАК не следует использовать с БРА из-за его эффекта блокирования рецепторов ангиотензина II. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) <100 мм рт. ст. не изучались, поэтому у таких пациентов САКУЗАК следует применять с осторожностью. Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек), рекомендуется коррекция сопутствующих препаратов, временное снижение дозы или прекращение приема САКУЗАК. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность препарата САКУЗАК у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени При назначении препарата САКУЗАК пациентам с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) рекомендуется начальная доза 50 мг два раза в день. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (классификация С по Чайлд-Пью) не проводились. Поэтому применение препарата САКУЗАК у таких пациентов не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с легкой формой (рСКФ 60–90 мл/мин/1,73 м2) до умеренной (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточности, коррекция дозы не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) сакубитрил/валсартан рекомендуется начальная доза 50 мг два раза в день. Следует соблюдать осторожность при применении препарата САКУЗАК у данной группы пациентов. САКУЗАК противопоказан пациентам с рСКФ <10 мл / мин / 1,73 м2. Метод и путь введения Перорально. САКУЗАК можно принимать независимо от приема пищи. Не рекомендуется раскалывать или измельчать таблетки. Длительность лечения Определяется лечащим врачом Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае если пациент пропустил прием препарата, следующая доза принимается в назначенное время. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении вопросов касательно способа применения лекарственного препарата необходимо обратиться к лечащему врачу.

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ - одновременное применение с ингибиторами АКФ. Препарат САКУЗАК нельзя назначать ранее, чем через 36 часов после прекращения терапии ингибитором АКФ - наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АКФ или БРА - наследственный или идиопатический ангионевротический отек - тяжелая почечная недостаточность с рСКФ <10 мл / мин /1,73 м2 - одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2) - нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз - беременность

Очень часто - гиперкалиемия* - гипотензия* - нарушение функции почек* Часто - анемия - гипокалиемия - гипогликемия - головокружение - головная боль - обморок (синкопе) - вертиго - ортостатическая гипотензия - кашель - диарея - тошнота - гастрит - почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность) - утомляемость - астения Нечасто - гиперчувствительность - гипонатриемия - постуральное головокружение - зуд - сыпь - ангионевротический отек* Редко - галлюцинации** - нарушения сна Очень редко - паранойя *см. описание отдельных нежелательных явлений **в том числе слуховые и зрительные галлюцинации Описание отдельных нежелательных явлений Ангионевротический отек Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат сакубитрил/валсартан, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат сакубитрил/валсартан, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших препарат сакубитрил/валсартан (2.4%) и эналаприл (0.5%). Гиперкалиемия и сывороточный калий Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших препарат сакубитрил/валсартан и 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Артериальное давление Во время исследования PARADIGM-HF, гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших препарат сакубитрил/валсартан, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл, соответственно. Нарушение функции почек Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших препарат сакубитрил/валсартан и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Данных о передозировке препаратом сакубитрил/валсартана у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 583 мг сакубитрила / 617 мг валсартана и многократное в дозе 437 мг сакубитрила / 463 мг валсартана (14 дней) у здоровых добровольцев в исследовании сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является гипотензия, обусловленная антигипертензивным действием сакубитрил/валсартана. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Комбинация сакубитрил/валсартан с ингибиторами АКФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Сакубитрил/валсартан нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АКФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии сакубитрил/валсартаном, прием ингибиторов АКФ не должен начинаться раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрил/валсартана. Не рекомендуется одновременно применять сакубитрил/валсартан с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация сакубитрил/валсартана с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Препарат САКУЗАК содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими лекарственными препаратами, содержащими БРА. Гипотензия Лечение следует начинать, если САД составляет ≥100 мм рт.ст. Пациенты с САД ниже этих значений не исследовались. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали сакубитрил/валсартан во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы сакубитрил/валсартана артериальное давление должно контролироваться в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию сакубитрил/валсартаном. Стоит учитывать необходимость в корректировке дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемию). Вероятность возникновения симптоматической гипотензии, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты. Пониженное содержание уровня натрия в крови и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) должно быть устранено до начала терапии сакубитрил/валсартаном, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК. Нарушение функции почек Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в более значительной степени подвержены риску развития гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития гипотензии. Опыт применения сакубитрил/валсартана у пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в данном случае не рекомендуется. Ухудшение функции почек Применение сакубитрил/валсартана может привести к ухудшению функции почек. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата. Гиперкалиемия Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л. Терапия препаратом сакубитрил/валсартан может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если уровень сывороточного калия >5,4 ммоль/л. Ангионевротический отек На фоне применения сакубитрил/валсартана отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат сакубитрил/валсартан следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не должен приниматься повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0,3 - 0,5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены более высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать сакубитрил/валсартан данной категории пациентов с большой осторожностью. Сакубитрил/валсартан противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек на фоне применения ингибитора АКФ или БРА или наследственный, или идиопатический ангионевротический отек. Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека. Пациенты со стенозом почечной артерии Сакубитрил/валсартан может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек. Пациенты класса IV по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) Необходимо соблюдать осторожность при применении сакубитрил/валсартана у пациентов с функциональным классом IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у данной категории пациентов ограничены. Натрийуретический пептид В-типа (BNP) BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали сакубитрил/валсартан, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина. Пациенты с нарушением функции печени Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат данным пациентам. Сакубитрил/валсартан противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (класс С по Чайлд-Пью). Нарушения психики Психиатрические явления, такие как галлюцинации, паранойя и нарушения сна, в контексте психотических событий были связаны с применением препарата сакубитрил/валсартан. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом сакубитрил/валсартан. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Сакубитрил/валсартан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Не рекомендуется применять сакубитрил/валсартан во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности. Валсартан Эпидемиологические свидетельства в отношении риска тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; тем не менее, нельзя исключать незначительное повышение риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных в отношении риска тератогенности, связанного с БРА, похожие риски могут существовать для данного класса лекарственных препаратов. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности, и, если необходимо, назначается альтернативная терапия. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если воздействие БРА произошло со второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояние костей черепа плода. Младенцев, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет гипотензии. Сакубитрил Данные о применении сакубитрила у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Сакубитрил/валсартан Данные о применении сакубитрил/валсартана у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных с применением сакубитрил/валсартана выявили репродуктивную токсичность. Неизвестно, выделяется ли сакубитрил/валсартан с грудным молоком или нет. Компоненты препарата - сакубитрил и валсартан - выделялись с молоком у лактирующих крыс. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей и младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время кормления грудью. Решение об отказе от грудного вскармливания или прекращении применения сакубитрил/валсартана на период грудного вскармливания принимается с учетом степени необходимости применения сакубитрил/валсартана для матери. Репродуктивная функция Данные о влиянии сакубитрил/валсартана на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Противопоказанные лекарственные взаимодействия Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) Одновременное применение сакубитрил/валсартана с ингибиторами АКФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АКФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию сакубитрил/валсартаном необходимо начинать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы приема ингибитора АКФ. Терапия ингибитором АКФ должна начинаться не раньше, чем через 36 часов после последней дозы сакубитрил/валсартана. Алискирен Одновременное применение таблеток сакубитрил/валсартана с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация сакубитрил/валсартана и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется. Комбинация сакубитрил/валсартана и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность). Взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению Препарат содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА. Взаимодействия, в отношении которых следует соблюдать меры предосторожности Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, препарат может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение сакубитрил/валсартана увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении сакубитрил/валсартана со статинами. При одновременном назначении симвастатина и сакубитрил/валсартана не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил У пациентов с выраженным повышением АД, получающих таблетки сакубитрил/валсартан (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением сакубитрил/валсартана в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих сакубитрил/валсартан, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью. Калий Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих сакубитрил/валсартан одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики), или пациентов с нарушением почечной функции, одновременное применение сакубитрил/валсартана и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек. У пациентов, получающих сакубитрил/валсартан одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек. Препараты лития Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АКФ или антагонистов рецептора ангиотензина II, включая сакубитрил/валсартан. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать. Фуросемид Одновременное применение сакубитрил/валсартана и фуросемида не влияет на фармакокинетику сакубитрил/валсартана, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно. В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после сочетанного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших сакубитрил/валсартан. Нитраты, например, нитроглицерин Лекарственного взаимодействия между сакубитрил/валсартаном и нитроглицерином, вводимым внутривенно для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и сакубитрил/валсартана сопровождалось разницей в частоте сердечных сокращений в 5 ударов в минуту по сравнению с применением нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений может иметь место в случаях, когда сакубитрил/валсартан принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется. Транспортеры ОATP и MRP2 Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение сакубитрил/валсартана с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения сакубитрил/валсартана и данной группы препаратов. Метформин Одновременное применение сакубитрил/валсартана и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения сакубитрил/валсартаном у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние. Незначительные взаимодействия Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения сакубитрил/валсартана и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или с комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте!