Механизм действия
Серетид Эвохалер – комбинированный препарат, который содержит сальметерол и флутиказона пропионат, обладающих разными механизмами действия и обеспечивающих наиболее удобный режим применения -агонистов и ингаляционных кортикостероидов. Сальметерол предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает функцию внешнего дыхания и предотвращает обострение состояния.
Сальметерол
Сальметерол – селективный агонист 2-адренорецепторов с продолжительным действием (12 ч). Молекула сальметерола имеет длинную боковую цепь, которая связывается с внешним участком рецептора. Сальметерол эффективен в предупреждении гистамин-индуцированного бронхоспазма, вызывает бронходилатацию, уменьшает гиперреактивность бронхов. Длительно тормозит высвобождение в тканях легких медиаторов тучных клеток, таких как гистамин, лейкотриены и простагландин D2.
Подавляет раннюю и позднюю стадии реакции на вдыхаемые аллергены. После введения одной дозы подавление поздней стадии длится до 30 ч. Однократный прием сальметерола ослабляет бронхиальный гиперответ, что говорит о дополнительном, небронходилатирующем свойстве сальметерола, но клиническое значение данного свойства неизвестно. Данный механизм отличается от противовоспалительного эффекта кортикостероидов.
Флутиказона пропионат
Флутиказона пропионат относится к группе ГКС местного действия и при ингаляционном введении в рекомендуемых дозах оказывает противовоспалительный эффект в легких, что приводит к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений астмы. Действие флутиказона пропионата не сопровождается побочными реакциями, характерными для ГКС системного действия.
При длительном применении флутиказона пропионата в максимальных дозах в виде ингаляций, суточная секреция гормонов коры надпочечников остается в пределах нормы у взрослых и детей. После перевода пациентов, получающих другие ингаляционные ГКС, на прием флутиказона пропионата суточная секреция гормонов коры надпочечников постепенно восстанавливается до нормы, несмотря на предшествующий прием ГКС внутрь. Это указывает на восстановление функции надпочечников на фоне ингаляционного применения флутиказона пропионата. При длительном применении флутиказона пропионата резервная функция коры надпочечников также остается в пределах нормы, что подтверждается результатами стимуляционного теста. Однако необходимо учитывать, что остаточное снижение резервной функции надпочечников может сохраняться в течение длительного времени после проводимой терапии.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования эффективности серетида для контроля астмы
Двенадцатимесячное исследование (получение оптимального контроля астмы, GOAL) с участием 3416 взрослых и подростковых пациентов с персистирующей астмой в сравнении с безопасностью и эффективностью серетида и ингаляционных кортикостероидов (пропионат флутиказона) для определения достижения целей контроля астмы. Лечение проводилось поэтапно каждые 12 недель до достижения ** полного контроля или до достижения наивысшей дозы исследуемого препарата. Результаты GOAL показали достижение контроля над астмой у большего числа пациентов, принимавших серетид, в отличии от пациентов, принимавших только ингаляционный кортикостероид (ИГКС), и данный контроль был достигнут при более низкой дозе кортикостероида.
*Надлежащий контроль астмы достигался более быстро с применением серетида, в отличии от применения только ИГКС. Период лечения 50% субъектов исследования до достижения надлежащего контроля в течение недели у первого пациента составил 16 дней в отношении серетида в сравнении с 37 днями в отношении группы ИГКС. В подгруппе астматиков, не получавших лечение с использованием стероида, период лечения до достижения надлежащего контроля в течение недели у первого пациента составил 16 дней в отношении лечения с применением серетида в сравнении с 23 днями в отношении лечения с применением ИГКС.
Общие результаты исследования показали:
Процент пациентов, которые достигают *надлежащего контроля (НК) и **полного контроля (ПК) астмы в течение 12 месяцев
Предварительное лечение в рамках исследования — Сальметерол/ФП — ФП
НК — ПК — НК — ПК
Без ИГКС (только KДБА) — 78% — 50% — 70% — 40%
Низкие дозы ИГКС (≤500 микрограмм БДП или эквивалент/день) — 75% — 44% — 60% — 28%
Средние дозы ИГКС (> 500 до 1000 микрограмм БДП или эквивалент/день) — 62% — 29% — 47% — 16%
Объединенные результаты по 3 уровням лечения — 71% — 41% — 59% — 28%
*Надлежащий контроль астмы; менее или 2 дня с оценкой симптомов более 1 (оценка симптомов 1 определяется в качестве «симптомов в течение одного короткого периода на протяжении дня»), использование KДБА в течение менее или 2 дней и менее или 4 раз/неделю, предполагаемый утренний пиковый поток экспирации превышает или равен 80%, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и нежелательных воздействий, вынуждающих изменить средство для лечения.
**Полный контроль астмы; отсутствие симптомов, KДБА не используется, предполагаемый утренний пиковый поток экспирации превышает или равен 80%, отсутствие ночных пробуждений, отсутствие обострений и нежелательных воздействий, вынуждающих изменить средство для лечения.
Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что 50/100 микрограмм серетида могут рассматриваться в качестве начальной поддерживающей терапии для пациентов с умеренной персистирующей астмой, в отношении которых быстрый контроль астмы рассматривается в качестве необходимого (см. раздел 4.2).
В двойном слепом, рандомизированном, исследовании с участием параллельных групп, включающих 318 пациентов с персистирующей астмой в возрасте ≥18 лет, оценивались безопасность и переносимость введения два раза в день (двойная доза) двух ингаляций серетида в течение двух недель. Результаты исследования показали, что удвоение ингаляций каждой дозировки серетида до 14 дней привело к незначительному увеличению нежелательных явлений, связанных с β агонистом (тремор; 1 пациент [1%] в сравнении с 0, учащенное сердцебиение; 6 [3%] в сравнении с 1 [ <1%], мышечные судороги; 6 [3%] в сравнении с 1 [<1%]) и аналогичная частота возникновения нежелательных явлений, связанных с ингаляцией кортикостероида (например, кандидоз слизистой оболочки рта; 6 [6%] в сравнении с16 [8%], хриплость голоса; 2 [2%] в сравнении с 4 [2%]) в сравнении с одной ингаляцией два раза в день. Незначительное увеличение нежелательных явлений, связанных с β агонистом, следует принимать во внимание, если врач рассматривает удвоение дозы серетида в отношении взрослых пациентов, нуждающихся в дополнительной краткосрочной (до 14 дней) терапии с ингаляцией кортикостероида.
Астма
Многоцентровое научное исследование эффективности сальметерола для контроля астмы (SMART)
Многоцентровое научное исследование эффективности сальметерола для контроля астмы (SMART) являлось 28-недельным исследованием, проводимым в США, в котором оценивалась безопасность сальметерола в сравнении с плацебо в дополнение к традиционной терапии для взрослых и подростковых участников исследования. Несмотря на то, что существенные отличия в первичной конечной точке совокупного количества смертных случаев, связанных с респираторным заболеванием, и угрожающими жизни процессами, связанными с респираторным заболеванием, отсутствуют, результаты исследования показали значительное увеличение количества смертных случаев, связанных с астмой, в отношении пациентов, принимавших сальметерол (13 смертных случаев из 13 176 пациентов, получавших лечение с применением сальметерола, в сравнении с 3 смертными случаями из 13 179 пациентов, получавших плацебо). Исследование не было разработано для оценки воздействия с единовременным применением ингалируемого кортикостероида, и только в отношении 47% субъектов исследования зарегистрировано использование ИГКС на изначальном уровне.
Безопасность и эффективность использования сальметерола-ФП в сравнении с только ФП для контроля астмы
Два многоцентровых 26-ти недельных исследования проводились для сравнения эффективности и безопасности использования сальметерола- ФП в сравнении с только ФП, одно - с участием взрослых и подростковых субъектов исследования (исследование AUSTRI), а другое - с участием педиатрических субъектов исследования в возрасте 4-11 лет (исследование VESTRI). Для проведения обоих исследований распределенные субъекты имели в анамнезе умеренную - тяжелую степень персистирующей астмы, госпитализацию, связанную с астмой, или обострение астмы в предшествующем году. Основная цель каждого исследования состояла в определении не меньшей эффективности лечения при добавлении LABA к терапии с применением ИГКС (сальметерол-ФП) в сравнении с терапией с применением только ИГКС (ФП) с точки зрения риска возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с астмой (госпитализация, связанная с астмой, эндотрахеальная интубация и смерть). Вторичная цель эффективности данных исследований состояла в оценке превосходства ИГКС/LABA (сальметерол-ФП) над терапией с применением только ИГКС (ФП) с точки зрения тяжелого обострения астмы (определяется в качестве ухудшения состояния здоровья при астме, требующего применения системных кортикостероидов в течение, по меньшей мере, 3 дней или госпитализацию в стационар или выезд в отделение неотложной помощи вследствие астмы, которая требует применения системных кортикостероидов).
В общей сложности, 11 679 и 6 208 субъектов исследования были рандомизированы и получали лечение в исследованиях AUSTRI и VESTRI соответственно. В отношении первичной конечной точки безопасности не меньшая эффективность была достигнута в обоих испытаний (см. таблицу ниже).
Серьезные нежелательные явления, связанные с астмой, возникшие при проведении 26-ти недельных исследований AUSTRI и VESTRI
AUSTRI — VESTRI
Сальметерол-ФП (n = 5 834) — Только ФП (n = 5 845) — Сальметерол-ФП (n = 3 107) — Только ФП (n = 3 101)
Комбинированная конечная точка (госпитализация, связанная с астмой, эндотрахеальная интубация и смерть). — 34 (0,6%) — 33 (0,6%) — 27 (0,9%) — 21 (0,7%)
Коэффициент риска, связанного с применением сальметерол-ФП /ФП (95% CI) — 1,029 (0,638-1,662)a — 1,285 (0,726-2,272)b
Смертный случай — 0 — 0 — 0 — 0
Госпитализация, связанная с астмой — 34 — 33 — 27 — 21
Эндотрахеальная интубация — 0 — 2 — 0 — 0
aЕсли итоговая верхняя оценка 95% CI в отношении относительного риска не превышала 2,0, не меньшая эффективность подтверждалась.
bЕсли итоговая верхняя оценка 95% CI в отношении относительного риска не превышала 2,675, не меньшая эффективность подтверждалась.
В отношении вторичной конечной точки эффективности, уменьшение времени первого обострения астмы с применением сальметерола-ФП относительно ФП наблюдалось в обоих исследованиях, тем не менее, только AUSTRI соответствовало статистической значимости:
AUSTRI — VESTRI
Сальметерол-ФП (n = 5 834) — Только ФП (n = 5 845) — Сальметерол-ФП (n = 3 107) — Только ФП (n = 3 101)
Количество субъектов исследования с обострением астмы — 480 (8%) — 597 (10%) — 265 (9%) — 309 (10%)
Коэффициент риска, связанного с применением сальметерол-ФП /ФП (95% CI) — 0,787 (0,698, 0,888) — 0,859 (0,729, 1,012)
Детская популяция:
В исследовании SAM101667 с участием 158 детей в возрасте от 6 до 16 лет с симптомами астмы сочетанное применение сальметерола/флутиказона пропионата в равной степени является эффективным для удвоения дозы флутиказона пропионата относительно контроля симптомов и функции легких. Данное исследование не было разработано для исследования воздействия на обострения.
В испытании, при проведении которого были рандомизированы дети в возрасте от 4 до 11 лет [количество = 428], пропионат сальметерола/флутиказона Diskus (50/100 микрограмм, одна ингаляция два раза в день) сравнивался с пропионатом сальметерола/флутиказона MDI (25/50 микрограмм, две ингаляции два раза в день) на протяжении периода лечения, составляющего 12 недель. Скорректированное среднее отклонение от исходного уровня среднего утреннего пика потока экспирации на протяжении 1-12 недели составило 37,7 л/мин в группе Diskus и 38,6 л/мин в группе MDI. Улучшения также наблюдались в обеих группах лечения в дни и ночи с оказанием экстренной помощи и в бессимптомные дни и ночи.
Многоцентровое 8-ми недельное двойное слепое исследование проводилось с целью оценки безопасности и эффективности ингалятора, дозирующего сальметерол-ФП (25/50 микрограмм, 1 или 2 ингаляции два раза в день), в сравнении с монотерапией с применением ФП (50 микрограмм, 1 или 2 ингаляции два раза в день) с участием японских педиатрических (от 6 месяцев до 4 лет) пациентов с начальной стадией бронхиальной астмы. Девяносто девять процентов (148/150) и девяносто пять процентов (142/150) пациентов, рандомизированных для получения терапии с применением сальметерол-ФП или монотерапии с применением ФП , соответственно, завершили двойное слепое исследование. Безопасность длительного лечения с использованием ингалятора, дозирующего сальметерол-ФП (25/50 мкг, 1 или 2 ингаляции два раза в день) оценивалась на протяжении 16-ти недельного периода открытого дополнительного исследования. Девяносто три процента (268/288) завершили дополнительное исследование. Результаты исследования не соответствовали основной конечной точке эффективности среднего отклонения от исходного уровня в отношении общей оценки симптомов астмы (двойное слепое исследования). Статистически значимое превосходство в пользу сальметерол-ФП в сравнении с ФП не подтверждено (95% Cl [-2,47; 0,54], p=0,206). Очевидные отличия в профиле безопасности терапии с применением сальметерол-ФП и монотерапии с применением ФП (8-ми недельное двойное слепое исследование) отсутствовали; более того, новые сигналы по безопасности не идентифицированы при введении сальметерол-ФП при проведении 16-ти недельного открытого дополнительного исследования. Тем не менее, данные об эффективности и безопасности терапии с применением сальметерол-ФП являются недостаточными для установления баланса «риск/польза» в отношении терапии с применением сальметерол-ФП у детей в возрасте до 4 лет.
Лекарственные препараты, содержащие пропионат флутиказона, для лечения астмы в период беременности
Обсервационное ретроспективное эпидемиологическое исследование когорты с использованием электронных медицинских карт Соединенного Королевства проводилось для оценки риска MCMS после воздействия в первом триместре беременности монотерапии с применением ингаляционных ФП и сальметерол-ФП относительно не-ФП, содержащих ИГКС. Плацебо компараторы не были включены в данное исследование.
В когорте с астмой, включающей 5 362 беременных женщин, которые подвергались воздействию ИГКС в первом триместре беременности, были идентифицированы 131 диагностированные MCM; 1612 (30%) подвергались воздействию ФП или сальметерол-ФП , у 42 из которых были идентифицированы MCM. Скорректированное отношение шансов в отношении MCM, диагностированных в течение 1 года, составило 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) в отношении женщин, подвергнутых воздействию ФП в сравнении с женщинами, подвергнутыми воздействию не-ФП ИГКС, с умеренной степенью астмы и 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) в отношении женщин со значительной - тяжелой степенью бронхиальной астмы. Отличие в риске MCMS не выявлено после воздействия в первом триместре беременности монотерапии с применением ФП в сравнении с терапией с применением сальметерола-ФП. Абсолютные риски MCM всех степеней тяжести астмы находились в диапазоне от 2,0 до 2,9 на 100 беременных женщин, подвергнутых воздействию ФП , что сопоставимо с результатами, полученным при исследовании 15 840 беременных женщин, не подвергнутых терапии для контроля астмы, в Научно-исследовательской базе данных общей практики (2,8 событий MCM на 100 беременностей).