Перед началом лечения необходимо надлежащим образом оценить исходный уровень функционального состояния почек (как минимум, следует 2 раза определить рСКФ).
Специальные предупреждения
Медицинское наблюдение
Препарат Сикора должен назначаться врачом, который имеет опыт проведения иммуносупрессивной терапии и может обеспечить надлежащее наблюдение за пациентом, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение артериального давления и мониторинг необходимых лабораторных показателей. У пациентов, перенесших трансплантацию, терапию препаратом следует проводить в учреждениях, которые обеспечены соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за проведение поддерживающей терапии, должен получать полную информацию при наблюдении за пациентом.
Лимфомы и другие злокачественные новообразования
Как и при применении других иммуносупрессантов, при использовании циклоспорина риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи, повышается. Этот риск, по всей видимости, в большей степени связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного препарата.
При использовании схем лечения, включающих комбинации иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует соблюдать осторожность, поскольку при этом могут возникать лимфопролиферативные заболевания и солидные опухоли (сообщалось о случаях с летальным исходом).
В связи с потенциальным риском развития злокачественных новообразований кожи пациенты, получающие терапию препаратом Сикора, особенно для лечения псориаза или атопического дерматита, должны быть проинформированы, что им следует избегать длительного воздействия прямых солнечных лучей на кожу. У таких пациентов не следует одновременно проводить облучение ультрафиолетом В или ПУВА (препарат, содержащий псорален + облучение ультрафиолетом А) фотохимиотерапию.
Инфекции
Как и при применении других иммуносупрессантов, при использовании циклоспорина у пациентов отмечается предрасположенность к различным бактериальным, грибковым, паразитарным и вирусным инфекциям, возникновение которых часто обусловлено условно-патогенными возбудителями. Сообщалось, что у пациентов, получающих терапию циклоспорином, происходит активация латентных полиомавирусных инфекций, в результате чего могут возникать полиомавирус-ассоциированная нефропатия, особенно нефропатия, вызванная полиомавирусом ВК, или прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызванная полиомавирусом JC. Эти состояния обусловлены высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой. Риск развития таких состояний следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Отмечались тяжелые случаи подобных инфекций, в том числе с летальным исходом. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.
Нефротоксичность
Во время терапии циклоспорином могут повышаться уровни креатинина и мочевины в сыворотке крови (частые и потенциально тяжелые нежелательные реакции). Вышеуказанные функциональные изменения зависят от дозы и первоначально, как правило, носят обратимый характер при снижении дозы. При длительном применении лекарственного средства у некоторых пациентов могут возникать структурные изменения в почках (например, интерстициальный фиброз); подобные изменения у пациентов после трансплантации почек следует дифференцировать с изменениями, связанными с хроническим процессом отторжения трансплантата. Поэтому у таких пациентов необходимо часто контролировать функцию почек в соответствии с утвержденными национальными клиническими протоколами.
Гепатотоксичность
Во время лечения циклоспорином может отмечаться дозозависимое обратимое повышение уровней билирубина и ферментов печени в сыворотке крови. Зарегистрированы спонтанные сообщения о гепатотоксическом действии и повреждении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших терапию циклоспорином. В большинстве подобных случаев пациенты имели значимые сопутствующие заболевания или состояния и другие предрасполагающие факторы (в том числе инфекционные осложнения и одновременный прием лекарственных средств, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием). В некоторых случаях, преимущественно среди пациентов, перенесших трансплантацию, отмечались летальные исходы. Необходимо тщательно контролировать показатели функции печени, при нарушениях со стороны вышеуказанных показателей может возникать необходимость в снижении дозы препарата.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста следует тщательно контролировать функцию почек.
Мониторинг концентрации циклоспорина в крови
У пациентов, перенесших трансплантацию и получающих терапию препаратом Сикора, рутинный мониторинг концентрации циклоспорина в крови является важной мерой безопасности. Для определения концентрации циклоспорина в крови предпочтительно использовать специфические моноклональные антитела (измерение количества неизмененного лекарственного средства); можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, который также позволяет измерить концентрацию неизмененного лекарственного средства в крови. При определении уровня циклоспорина в плазме или сыворотке крови следует использовать стандартную (время и температура) методику разделения. С целью подтверждения того, что выбранная доза лекарственного средства обеспечивает надлежащую иммуносуппресию, на начальном этапе мониторинга уровня циклоспорина в крови у пациентов, перенесших трансплантацию печени, следует использовать метод с определением количества специфических моноклональных антител либо параллельно использовать методы измерения количества специфических и неспецифических моноклональных антител.
У пациентов, которые получают терапию препаратом Сикора по показаниям, не связанным с трансплантацией, в некоторых случаях рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, в том числе при комбинированном использовании с лекарственными средствами, которые могут оказывать влияние на фармакокинетику препарата или при необычном клиническом ответе на лечение (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата Сикора, включая нарушения функции почек).
Следует принимать во внимание, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови является только одним из многих факторов, определяющих клиническое состояние пациента. Поэтому при выборе режима дозирования лекарственного средства результаты вышеуказанных измерений должны учитываться в совокупности с другими клиническими и лабораторными показателями.
Артериальная гипертензия
При применении циклоспорина необходимо регулярно контролировать артериальное давление. При развитии артериальной гипертензии следует проводить соответствующую антигипертензивную терапию, предпочтительно использовать гипотензивные средства, которые не оказывают влияния на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипин.
Повышение уровня липидов в крови
Поскольку при терапии циклоспорином отмечалось незначительное обратимое повышение уровня липидов в крови, рекомендуется определять уровень липидов в крови перед началом лечения и через месяц после использования лекарственного средства. При повышении уровня липидов в крови следует рассматривать вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и о снижении дозы препарата при необходимости.
Гиперкалиемия
При использовании циклоспорина повышается риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушениями функции почек. При применении препарата Сикора у пациентов, которые одновременно получают калийсодержащие или калийсберегающие лекарственные средства (калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)) или потребляют с пищей большое количество калия, также следует соблюдать осторожность. В подобных ситуациях следует контролировать уровень калия в крови.
Гипомагниемия
При применении циклоспорина клиренс магния повышается, в результате чего может развиваться симптоматическая гипомагниемия, особенно в перитрансплантационном периоде. Рекомендуется контролировать уровень магния в крови в перитрансплантационном периоде, особенно при наличии у пациента неврологических признаков/симптомов; при необходимости следует использовать препараты, содержащие магний.
Гиперурикемия
Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Сикора у пациентов с гиперурикемией.
Применение живых аттенуированных вакцин
Во время лечения циклоспорином эффективность вакцинации может снижаться. При использовании препарата Сикора следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.
Лекарственные взаимодействия
При комбинированном применении препарата Сикора с лекарственными средствами, которые в значительной степени повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет уменьшения или повышения активности CYP3A4 и/или Р-гп, следует соблюдать осторожность.
Следует контролировать нефротоксическое действие на начальном этапе совместного применения циклоспорина и лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина в крови или оказывающих синергическое нефротоксическое действие. Необходимо проводить тщательный мониторинг клинического состояния пациентов. Может возникать необходимость в мониторинге концентрации циклоспорина в крови и коррекции дозы препарата.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса.
Циклоспорин ингибирует CYP3A4, Р-гп и ОАТР, поэтому при его совместном использовании с лекарственными средствами, которые являются субстратами вышеуказанного фермента и/или переносчиков, концентрации последних в плазме крови могут повышаться. Следует избегать использования подобных комбинаций или при их применении следует соблюдать осторожность. При совместном использовании с циклоспорином концентрации ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)) в крови повышаются. При одновременном применении с препаратом Сикора дозы статинов необходимо снижать, также следует избегать совместного использования препарата Сикора с некоторыми статинами согласно рекомендациям, указанным в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Следует временно приостановить или прекратить прием статинов у пациентов с признаками и симптомами миопатии или с факторами риска, предрасполагающими к тяжелому повреждению почек, в том числе с почечной недостаточностью, которая возникла на фоне рабдомиолиза.
Совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и повышение общего количества циклоспорина в системном кровотоке (повышение площади под фармакокинетической кривой) на 21%.Следует избегать одновременного приема вышеуказанных лекарственных средств. При применении циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как общее количество циклоспорина в системном кровотоке (площадь под фармакокинетической кривой) повысилось на 27%. При комбинированном применении вышеуказанных лекарственных средств следует соблюдать осторожность, интервал между их приемами должен составлять не менее 3 часов.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата по показаниям, не связанным с трансплантацией
Не следует использовать циклоспорин у пациентов с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью нарушений функции почек), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекционными заболеваниями и любыми видами злокачественных новообразований.
Перед началом лечения необходимо надлежащим образом оценить исходный уровень функционального состояния почек (как минимум, следует 2 раза определить рСКФ). При терапии циклоспорином следует часто контролировать функцию почек, чтобы при необходимости надлежащим образом скорректировать дозу лекарственного средства.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата при эндогенном увеите
Препарат Сикора следует использовать с осторожностью у пациентов с болезнью Бехчета с неврологическим синдромом; у таких пациентов необходимо тщательно контролировать неврологический статус.
Опыт применения препарата при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата при нефротическом синдроме
У пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек на начальном этапе лечения препарат Сикора следует использовать в дозе 2,5 мг/кг/сут; необходимо обеспечить тщательное наблюдение за такими пациентами.
Поскольку изменения почечной функции характерны для самого нефротического синдрома, в некоторых случаях могут возникать затруднения при выявлении нарушений функции почек у пациентов, обусловленных приемом лекарственного средства. Это обстоятельство объясняет тот факт, что в редких случаях структурные изменения почек, связанные с приемом лекарственного средства, отмечались в отсутствие повышения уровня креатинина в сыворотке крови. У пациентов со стероидзависимой нефропатией минимальных изменений, которые получают поддерживающую терапию препаратом Сикора более 1 года, следует рассматривать вопрос о проведении биопсии почек.
У пациентов с нефротическим синдромом, принимавших иммуносупрессанты, включая циклоспорин, редко отмечались случаи возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы Ходжкина.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата при ревматоидном артрите
После 6 месяцев терапии препаратом Сикора следует контролировать функцию почек каждые 4-8 недель с учетом стабильности течения основного заболевания, одновременного применения других лекарственных средств и сопутствующих заболеваний. Более частый мониторинг функции почек необходимо проводить при повышении дозы препарата или в случаях назначения сопутствующей терапии НПВП, в том числе при повышении их дозы.
Если во время лечения препаратом Сикора развивается артериальная гипертензия, которая не контролируется соответствующей антигипертензивной терапией, может возникать необходимость в прекращении приема препарата.
Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, при использовании препарата Сикора следует принимать во внимание повышенный риск возникновения лимфопролиферативных заболеваний. Особую осторожность следует соблюдать при использовании препарата в комбинации с метотрексатом в связи с синергическим нефротоксическим действием.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата при псориазе
Если во время лечения препаратом Сикора возникает артериальная гипертензия, которая не контролируется соответствующей антигипертензивной терапией, рекомендуется прекратить прием препарата.
Лекарственное средство следует использовать у пациентов пожилого возраста только при инвалидизирующих формах псориаза, при этом необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Опыт применения препарата при лечении псориаза у детей ограничен.
У пациентов с псориазом, получавших терапию циклоспорином, как и в случае использования стандартной иммуносупрессивной терапии, отмечались случаи возникновения злокачественных новообразований, особенно кожи. До начала лечения препаратом Сикора необходимо провести биопсию имеющихся нетипичных для псориаза поражений кожи, которые предположительно могут относиться к злокачественным новообразованиям или предраковыми состояниям. Лекарственное средство у пациентов со злокачественными новообразованиями или предраковыми заболеваниями кожи следует использовать только после их надлежащего лечения и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.
У некоторых пациентов с псориазом, получавших терапию циклоспорином, регистрировались случаи возникновения лимфопролиферативных заболеваний, в подобных ситуациях при быстром прекращении приема лекарственного средства они регрессировали.
У пациентов, получающих лечение препаратом Сикора, не следует одновременно проводить облучение ультрафиолетом В или ПУВА фотохимиотерапию.
Дополнительные меры предосторожности при использовании препарата при атопическом дерматите
Если во время лечения препаратом Сикора возникает артериальная гипертензия, которая не контролируется соответствующей антигипертензивной терапией, рекомендуется прекратить прием препарата.
Опыт применения циклоспорина при лечении атопического дерматита у детей ограничен.
Лекарственное средство следует использовать у пациентов пожилого возраста только при инвалидизирующих формах атопического дерматита, при этом необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Доброкачественная лимфоаденопатия, которая, как правило, связана с обострениями атопического дерматита, исчезает спонтанно или на фоне общего улучшения течения заболевания.
Следует регулярно проводить мониторинг пациентов с лимфоаденопатией, которая возникла на фоне лечения циклоспорином.
При лимфоаденопатии, сохраняющейся на фоне улучшения течения заболевания, в качестве меры предосторожности необходимо проводить биопсию для исключения лимфомы.
До начала использования препарата Сикора следует исключить наличие активных форм герпетической инфекции (Herpes simplex), если активация герпетической инфекции отмечается после начала терапии лекарственным средством, то это обстоятельство не является обязательной причиной прекращения лечения, за исключением тяжелых случаев.
Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для применения препарата Сикора, однако их необходимо контролировать, используя соответствующие антибактериальные средства. Следует избегать случаев одновременного использования препарата с эритромицином для перорального применения, поскольку последний повышает концентрацию циклоспорина в крови; тем не менее, в случае отсутствия альтернативной терапии рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и функцию почек, а также проводить мониторинг пациентов с целью выявления нежелательных реакций лекарственного средства.
У пациентов, получающих лечение препаратом Сикора, не следует одновременно проводить облучение ультрафиолетом В или ПУВА фотохимиотерапию.
Применение препарата у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией
Надлежащий опыт применения лекарственного средства у детей по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома, отсутствует. Препарат не рекомендуется использовать у детей в возрасте младше 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.
Вспомогательные вещества
Препарат Сикора содержит 7,19 об.% этанола, т.е. до 100 мг на дозу (1 капсула), что соответствует 1,438 мл пива или 0,599 мл красного вина. Незначительное количество этанола, содержащееся в препарате, не будет оказывать значимого влияния.
Препарат Сикора содержит сорбитол, который является источником фруктозы, поэтому его не следует использовать у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.
При одновременном использовании препаратов или употреблении в пищу продуктов, содержащих сорбитол (или фруктозу), следует принимать во внимание аддитивный эффект. При совместном использовании пероральные препараты, содержащие сорбитол, могут оказывать влияние на биодоступность других лекарственных средств для перорального приема.
Препарат Сикора содержит макроголглицерина гидроксистеарат, который может вызывать расстройство желудка и диарею.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Циклоспорин может вызывать нарушения со стороны нервной системы и органа зрения. Циклоспорин может оказывать умеренно выраженное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или управлении механизмами.