СИНЕГРА® порошок 10 мг/мл

Один флакон содержит активное вещество – силденафила цитрат 1.570 мг; вспомогательные вещества: сорбитол Р 100 Т, кремния диоксид коллоидный безводный 200, камедь ксантановая легко диспергирующая 654, натрия бензоат, кислота лимонная безводная, титана диоксид (Е171), сукралоза, натрия цитрат дигидрат, ароматизатор клубничный. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Порошок от белого до кремового цвета с характерным запахом клубники

Взрослые: Лечение взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, отнесенной к функциональному классу II и III ВОЗ, для повышения переносимости физической нагрузки. Доказана эффективность при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани. Дети и подростки: Лечение пациентов детского возраста с легочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 года до 17 лет. Эффективность с точки зрения улучшения переносимости физической нагрузки или легочной гемодинамики была показана при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, связанной с врожденными пороками сердца.

Механизм действия Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), специфической для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (ФДЭ5), фермента, ответственного за деградацию цГМФ. Помимо присутствия этого фермента в кавернозном теле полового члена, PDE5 также присутствует в легочной сосудистой сети . Таким образом, силденафил увеличивает цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к расширению сосудов легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов большого круга кровообращения. Фармакодинамические эффекты Исследования in vitro показали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5. Его действие на ФДЭ5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Существует 10-кратная избирательность по отношению к PDE6, которая участвует в пути фототрансдукции в сетчатке. Существует 80-кратная селективность по PDE1 и более 700-кратная по PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем 4000-кратную селективность в отношении PDE5 по сравнению с PDE3, т.е. изоформа цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующая в контроле сердечной сократимости. Силденафил вызывает легкое и временное снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не приводит к клиническим эффектам. После хронического приема 80 мг препарата три раза в день пациентам с системной гипертензией среднее изменение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем составило 9,4 мм рт. Ст. И 9,1 мм рт. Ст. соответственно. После постоянного приема 80 мг препарата три раза в день у пациентов с легочной артериальной гипертензией наблюдались меньшение эффекта снижения артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. Ст.). При рекомендуемой дозе 20 мг 3 раза в день снижения систолического или диастолического давления не наблюдалось. Однократные пероральные дозы силденафила до 100 мг у здоровых добровольцев не оказывали клинически значимого воздействия на ЭКГ. После длительного приема 80 мг препарата три раза в день пациентами с легочной артериальной гипертензией на ЭКГ не было зарегистрировано клинически значимых эффектов. В исследовании гемодинамических эффектов однократного перорального приема 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (стеноз> 70% по крайней мере одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снизилось на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Среднее систолическое артериальное давление в легких снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток по стенозированным коронарным артериям. Легкие и временные нарушения опрделения цвета (синий / зеленый) были обнаружены у некоторых субъектов с использованием теста оттенков Фарнсворта-Манселла 100 через 1 час после приема дозы 100 мг, без каких-либо явных эффектов через 2 часа после приема дозы. Предполагаемый механизм нарушения связан с ингибированием PDE6, который участвует в каскаде фототрансдукции сетчатки. Силденафил не влияет на остроту зрения и контрастную чувствительность. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с задокументированной ранней возрастной дегенерацией желтого пятна (n = 9) силденафил (разовая доза, 100 мг) не продемонстрировал значительных изменений в проведенных визуальных тестах (острота зрения, сетка Амслера, смоделированная цветовая дискриминация. светофор, периметр Хамфри и фотостресс). Клиническая эффективность и безопасность Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и ЛАГ после хирургического лечения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг с приемом три раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 пациентов получили как минимум 1 дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция состояла из 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин со средним возрастом 49 лет (диапазон: 18-81 год) и исходным 6-минутным тестовым расстоянием ходьбы от 100 до 450 метров включительно (среднее значение: 344 метра). У 175 пациентов (63%) была диагностирована первичная легочная гипертензия, У 84 (30%) пациентов была диагностирована ЛАГ, связанная с заболеванием соединительной ткани, а у 18 (7%) пациентов была диагностирована ЛАГ после хирургического лечения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) со средним исходным 6-минутным шагом ходьбы 378 метров и 326 метров соответственно; меньшее количество пациентов относились к классу I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовались. 4%) или внутривенно (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовались. 4%) или внутривенно (9/277, 3%) на исходном уровне. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовались. Силденафил (или плацебо) был добавлен к фоновой терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина не разрешалось в качестве дополнительной терапии, равно как и добавление аргинина. Пациенты, которые ранее не прошли терапию бозентаном, были исключены из исследования. Первичной конечной точкой эффективности было отклонение от исходного уровня на 12 неделе при 6-минутной прогулке (6MWD). Статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось во всех трех группах, принимавших силденафила по сравнению с группами, получавшими плацебо. Увеличение 6MWD с поправкой на плацебо составило 45 метров (p <0,0001), 46 метров (p <0,0001) и 50 метров (p <0,0001) для силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно. Существенной разницы в эффекте между дозами силденафила не наблюдалось. Для пациентов с исходным значением 6MWD <325 м улучшенние эффективности наблюдалась при более высоких дозах силденафила(с поправкой на плацебо улучшение на 58 метров, 65 метров и 87 метров для доз 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно). При анализе функционального класса ВОЗ статистически значимое увеличение 6MWD наблюдалось в группе, получавшей дозу 20 мг. Для класса II и класса III наблюдалось увеличение с поправкой на плацебо на 49 метров (p = 0,0007) и 45 метров (p = 0,0031) соответственно. Улучшение 6MWD было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. Результаты в целом согласовывались в подгруппах в зависимости от этиологии (первичная и связанная с заболеванием соединительной ткани ЛАГ), функционального класса ВОЗ, пола, рассы, местоположения, PAP и PVRI. Пациенты, получавшие все дозы силденафила, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) и легочного сосудистого сопротивления (PVR) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Скорректированные на плацебо эффекты лечения с помощью mPAP составили -2,7 мм рт. Ст. (P = 0,04), -3,0 мм рт. Ст. (P = 0,01) и -5,1 мм рт. Ст. (P <0,0001) для силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Скорректированные на плацебо эффекты лечения с PVR составили -178 дин.сек / см 5 (p = 0,0051), -195 дин.сек / см 5 (p = 0,0017) и -320 дин.сек / см 5.(p <0,0001) для силденафила 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, соответственно. Процент снижения ЛСС силденафила 20, 40 и 80 мг при приеме три раза в сутки через 12 недель (11,2%, 12,9%, 23,3%) был пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (УВО) (7,2%, 5,9%, 14,4%). %). Влияние силденафила на смертность неизвестно. Больший процент пациентов, получавших каждую дозу силденафила (т.е. 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки, соответственно) продемонстрировал улучшение по крайней мере на один функциональный класс ВОЗ на неделя 12 по сравнению с плацебо (7%). Соответствующие отношения шансов составили 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) и 5,75 (p <0,0001). Данные о долгосрочной выживаемости в наивной популяции Пациенты, включенные в основное исследование, имели право участвовать в долгосрочном открытом расширенном исследовании. Через 3 года 87% пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В основном исследовании силденафилом лечили 207 пациентов, и их статус долгосрочной выживаемости оценивался как минимум в течение 3 лет. В этой популяции, по оценке Каплана-Мейера, выживаемость в течение 1, 2 и 3 лет составила 96%, 91% и 82% соответственно. Выживаемость у пациентов с функциональным классом II ВОЗ на исходном уровне через 1, 2 и 3 года составляла 99%, 91% и 84% соответственно, а для пациентов с функциональным классом III ВОЗ на исходном уровне составляла 94, 90 и 81%. соответственно. Эффективность применения у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в сочетании с эпопростенолом) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 267 пациентов с ЛАГ, стабилизированных внутривенным введением эпопростенола. Пациенты с ЛАГ включали пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (212/267, 79%) и с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (55/267, 21%). Большинство пациентов относились к функциональному классу ВОЗ II (68/267, 26%) или III (175/267, 66%); меньшее количество пациентов относились к классу I (3/267, 1%) или IV (16/267, 6%) на исходном уровне; для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс ВОЗ был неизвестен. Пациенты были рандомизированы для приема плацебо или силденафила (в фиксированной дозировке, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем по 80 мг три раза в день по мере переносимости) при использовании в комбинации с внутривенным эпопростенолом. Первичной конечной точкой эффективности было изменение исходного уровня на 16 неделе при 6-минутной прогулке. Было выявлено статистически значимое преимущество силденафила по сравнению с плацебо при 6-минутной прогулке. Среднее с поправкой на плацебо увеличение расстояния ходьбы на 26 метров наблюдалось в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Для пациентов с исходным расстоянием ходьбы ≥ 325 метров эффект лечения составил 38,4 метра в пользу силденафила; для пациентов с исходным расстоянием ходьбы <325 метров эффект лечения составил 2,3 метра в пользу плацебо. Для пациентов с первичной ЛАГ эффект лечения составил 31,1 метра по сравнению с 7,7 метра для пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Пациенты, получавшие силденафил, достигли статистически значимого снижения среднего легочного артериального давления (mPAP) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний скорректированный на плацебо лечебный эффект -3,9 мм рт. ст. наблюдался в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7, -2,1) (p = 0,00003). Время до клинического ухудшения было вторичной конечной точкой, определяемой как время от рандомизации до первого проявления клинического ухудшения (смерть, трансплантация легких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменения терапии эпопростенолом). Лечение силденафилом значительно увеличило время до клинического ухудшения ЛАГ по сравнению с плацебо (p = 0,0074). У 23 субъектов наблюдались клинические ухудшения в группе плацебо (17,6%) по сравнению с 8 субъектами в группе силденафила (6,0%). Данные о долгосрочной выживаемости в фоновом исследовании эпопростенола Пациенты, включенные в исследование дополнительной терапии эпопростенолом, имели право участвовать в долгосрочном открытом расширенном исследовании. Через 3 года 68% пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. Всего 134 пациента лечились силденафилом в первоначальном исследовании, и их статус долгосрочной выживаемости оценивался как минимум в течение 3 лет. В этой популяции оценки Каплана-Мейера 1, 2 и 3 года выживаемости составили 92%, 81% и 74% соответственно. Эффективность и безопасность у взрослых пациентов с ЛАГ (при применении в сочетании с бозентаном) Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 103 клинически стабильных пациентов с ЛАГ (ФК ВОЗ II и III), которые получали терапию бозентаном не менее трех месяцев. Пациенты с ЛАГ включали пациентов с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы на прием плацебо или силденафила (20 мг 3 раза в день) в сочетании с бозентаном (62,5-125 мг 2 раза в день). Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем на 12 неделе в 6MWD. Результаты показывают, что между силденафилом (20 мг три раза в день) и плацебо (13,62 м (95% ДИ: от -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ДИ: 95% ДИ: От -1,78 до 29,95) соответственно. Различия в 6MWD наблюдались между пациентами с первичной ЛАГ и ЛАГ, связанной с заболеванием соединительной ткани. Для субъектов с первичной ЛАГ (67 субъектов) средние отклонения от исходного уровня составили 26,39 м (95% ДИ: от 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ДИ: от -8,83 до 32,52) для групп силденафила и плацебо, соответственно. Однако для субъектов с ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 субъектов), средние отклонения от исходного уровня составили -18,32 мкм (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 мкм (95% ДИ: -9,41-44,41) для силденафила и группы плацебо соответственно. В целом, побочные эффекты в двух группах лечения были сходными (силденафил плюс бозентан против одного бозентана) и соответствовали известному профилю безопасности силденафила при его использовании в качестве монотерапии (см. разделы 4.4 и 4.5). Дети и подростки Легочная артериальная гипертензия Всего 234 пациента в возрасте от 1 до 17 лет проходили лечение в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом параллельном исследовании с диапазоном доз. Субъекты (38% мужчин и 62% женщин) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (ПРК) [33%] или ЛАГ, вторичную по отношению к врожденному пороку сердца [системный легочный шунт 37%, хирургическое вмешательство 30%]. В этом исследовании 63 из 234 (27%) пациентов были моложе 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16) и 171 из 234 (73%) пациентов были 7 лет. и старше (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; и высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство субъектов относились к функциональному классу ВОЗ I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) на исходном уровне; меньше пациентов относились к классу III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%); для нескольких пациентов (3/234, 1,3%). Пациенты не были готовы для специфической терапии ЛАГ, и использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина не было разрешено в исследовании, равно как и добавление аргинина, нитратов, альфа-блокаторов и сильнодействующих ингибиторов CYP450 3A4. Основная цель исследования заключалась в оценке эффективности 16-недельного хронического лечения пероральным силденафилом у педиатрических субъектов для улучшения переносимости физической нагрузки, измеренной с помощью сердечно-легочного теста с физической нагрузкой (CPET) у пациентов, которые были способны выполнять тест в процессе развития, n = 115). Вторичные конечные точки включали мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение фонового лечения и измерения качества жизни. Пациенты были разделены на одну из трех групп лечения силденафилом с режимом низкой (10 мг), средней (10-40 мг) или высокой (20-80 мг) дозы силденафила, вводимой три раза в день, или плацебо. Фактические дозы, вводимые внутри группы, зависели от массы тела (см. раздел 4.8). Доля субъектов, получавших вспомогательные лекарственные средства на исходном уровне (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и / или кислород), была аналогичной в группе комбинированного лечения силденафилом (47,7%) и группе лечения плацебо (41,7%). Первичной конечной точкой было скорректированное на плацебо процентное изменение пикового VO 2 от исходного уровня до 16 недели, оцененное с помощью CPET в группах комбинированных доз (таблица 2). В общей сложности 106 из 234 (45%) субъектов были оценены на предмет CPET, включая детей в возрасте ≥ 7 лет и способных по развитию выполнить тест. Дети <7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний исходный пиковый объем значения потребленного кислорода (VO 2) был сопоставим в группах лечения силденафилом (от 17,37 до 18,03 мл / кг / мин) и несколько выше для группы лечения плацебо (20,02 мл / кг / мин). Результаты основного анализа (группы комбинированных доз по сравнению с плацебо) не были статистически значимыми (p = 0,056) (см. таблицу 2). Расчетная разница между средней дозой силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72–20,94) (см. таблицу 2). Таблица 2:% изменения пикового VO 2 с поправкой на плацебо по группе активного лечения Группа лечения — Расчетная разница — 95% доверительный интервал Малая доза (n = 24) — 3,81 — -6,11, 13,73 Средняя доза (n = 26) — 11,33 — 1,72, 20,94 Высокая доза (n = 27) — 7,98 — -1,64, 17,60 Группы комбинированных доз (n = 77) — 7,71 (р = 0,056) — -0,19, 15,60 n = 29 для группы плацебо Оценки на основе ANCOVA с поправками на ковариаты, исходный пик VO 2 , этиологию и весовую группу Улучшения, связанные с дозировкой, наблюдались с индексом легочного сосудистого сопротивления (PVRI) и средним легочным артериальным давлением (mPAP). Группы со средней и высокой дозой силденафила показали снижение PVRI по сравнению с плацебо на 18% (95% ДИ: от 2% до 32%) и 27% (95% ДИ: от 14% до 39%), соответственно; в то время как группа с низкой дозой не показала значимых отличий от плацебо (разница 2%). В группах средней и высокой доз силденафила изменения mPAP по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо составили -3,5 мм рт.ст. (95% ДИ: -8,9, 1,9) и -7,3 мм рт.ст. (95% ДИ: -12,4, -2,1) соответственно; в то время как группа с низкой дозой показала небольшое отличие от плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех трех группах силденафила по сравнению с плацебо, на 10%, 4% и 15% для групп с низкой, средней и высокой дозой соответственно. Значительные улучшения функционального класса были продемонстрированы только у субъектов, получавших высокие дозы силденафила, по сравнению с плацебо. Отношение шансов для групп с низкой, средней и высокой дозой силденафила по сравнению с плацебо составляло 0,6 (95% ДИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75, 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56, 13,10), соответственно. . Данные о долгосрочном исследовании Из 234 пациентов, получавших лечение в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании, 220 приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, входившие в группу плацебо в краткосрочном исследовании, были случайным образом переведены на лечение силденафилом; субъекты с массой ≤ 20 кг входили в группы со средней или высокой дозой (1: 1), в то время как субъекты с массой тела> 20 кг входили в группы с низкой, средней или высокой дозой (1: 1: 1). Из общего числа 229 пациентов, получавших силденафил, было 55, 74 и 100 человек в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно. В краткосрочных и долгосрочных исследованиях общая продолжительность лечения с момента начала двойного слепого исследования для отдельных субъектов варьировала от 3 до 3129 дней. По группе лечения силденафилом оценки выживаемости по Каплану-Мейеру через 3 года у пациентов с исходным весом более 20 кг составили 94%, 93% и 85% в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно; для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на исходном уровне оценки выживаемости составляли 94% и 93% для пациентов в группах со средней и высокой дозой соответственно (см. разделы 4.4 и 4.8). Во время проведения исследования было зарегистрировано в общей сложности 42 смерти, как во время лечения, так и в рамках последующего наблюдения за выживаемостью. 37 смертей произошло до принятия Комитетом по мониторингу данных решения о понижении титрования субъектов до более низкой дозировки на основании наблюдаемого дисбаланса смертности при увеличении доз силденафила. Среди этих 37 смертей число (%) смертей составило 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) в группах с низкой, средней и высокой дозой силденафила, соответственно. . Впоследствии было зарегистрировано еще 5 смертей. Причины смерти были связаны с ЛАГ. Детям и подросткам с ЛАГ не следует применять дозы, превышающие рекомендуемые. (см. разделы 4.2 и 4.4). Пик VO 2 оценивали через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования. Из тех субъектов, которые лечились силденафилом, развивающиеся и способные выполнять CPET, 59/114 субъектов (52%) не показали какого-либо ухудшения пика VO 2 с начала приема силденафила. Аналогичным образом, 191 из 229 пациентов (83%), получавших силденафил, либо сохранили, либо улучшили свой функциональный класс ВОЗ при оценке в течение 1 года. Стойкая легочная гипертензия новорожденного Рандомизированное двойное слепое двухгрупповое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах было проведено с участием 59 новорожденных со стойкой легочной гипертензией новорожденных (PPHN) или гипоксической дыхательной недостаточностью (HRF) и с риском развития PPHN с индексом оксигенации. (OI)> 15 и <60. Основная цель заключалась в оценке эффективности и безопасности силденафила внутривенно при добавлении к вдыхаемому оксиду азота (iNO) по сравнению с одним iNO. Первичной конечной точкой были: частота неудач лечения, определяемая как потребность в дополнительном лечении, направленном на PPHN, потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или смерть во время исследования; и время на лечение iNO после начала внутривенного введения исследуемого препарата для пациентов без неудачного лечения. Разница в частоте неудач лечения не была статистически значимой между двумя группами лечения (27,6% и 20,0% в группе iNO + в / в силденафил и iNO + плацебо, соответственно). Для пациентов без неудач лечения среднее время лечения iNO после начала внутривенного введения исследуемого препарата было одинаковым, примерно 4,1 дня, для двух групп лечения. Возникшие за время лечения нежелательные явления и серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 22 (75,9%) и 7 (24,1%) пациентов в группе лечения iNO + внутривенно силденафил, соответственно, и у 19 (63,3%) и 2 (6,7%) пациентов в группе лечения, группа iNO + плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при лечении, были гипотензия (8 [27,6%] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1%] пациентов), анемия и синдром отмены лекарств (4 [13,8%] пациентов каждый) и брадикардия (3 [10,3%] пациентов) в группе лечения силденафилом iNO + внутривенно и пневмоторакс (4 [13,3%] пациента), анемия, отек, гипербилирубинемия, повышение С-реактивного белка и гипотония (3 [10,0%] пациента каждый) в группе iNO + плацебо, лечебная группа (см. раздел 4.2).

Режим дозирования Лечение препаратом СИНЕГРА®, порошок для приготовления пероральной суспензии, должно начинаться и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения, несмотря на лечение препаратом СИНЕГРА®, следует рассмотреть альтернативные методы лечения. Взрослые Рекомендуемая доза для взрослых составляет 20 мг 3 раза в сутки. В случае, если пациент пропустил прием дозы препарата СИНЕГРА®, ему необходимо как можно скорее принять пропущенную дозу препарата, а затем продолжить прием в обычном режиме. Пациентам не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Дети и подростки (от 1 года до 17 лет) Для педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет рекомендуемая доза для пациентов с массой тела ≤ 20 кг составляет 10 мг (1 мл суспензии) три раза в день, а для пациентов> 20 кг - 20 мг (2 мл суспензии) три раза в день. Детям с ЛАГ не следует применять дозы, превышающие рекомендованные. Пациенты, принимающие другие лекарственные препараты Как правило, корректировку дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения польза и риска. При одновременном назначении силденафила пациентам, уже получающим ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы до 20 мг два раза в день. В случае одновременного приема силденафила с более сильными ингибиторами CYP3A4 (кларитромицином, телитромицином и нефазодоном) рекомендуется снижение дозы силденафила до 20 мг один раз в сутки. При одновременном применении с индукторами CYP3A4 может потребоваться корректировка дозы силденафила. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) У пациентов пожилого возраста корректировка дозы силденафила не требуется. Клиническая эффективность, измеренная при 6-минутной ходьбе, может быть меньше у пожилых пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется, включая тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин). Снижение дозы до 20 мг дважды в день следует рассматривать после тщательной оценки соотношения польза и риск только в случае плохой переносимости терапии. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с нарушением функции печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью) корректировка начальной дозы не требуется. Снижение дозы до 20 мг два раза в день следует рассматривать после тщательной оценки соотношения пользы и риска, только если терапия плохо переносится. Силденафил противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) . Дети (дети до 1 года и новорожденные) У новорожденных со стойкой легочной гипертензией не следует применять силденафил вне разрешенных показаний, поскольку риски перевосходят преимущества. Безопасность и эффективность СИНЕГРА® при других состояниях у детей в возрасте до 1 года не установлена. Прекращение лечения Ограниченные данные позволяют предположить, что резкое прекращение приема СИНЕГРА® не связано с ухудшением состояния легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы. В период отмены препарата рекомендуется усиленный мониторинг состояния пациента. Метод и путь введения Препарат СИНЕГРА®, порошок для приготовления пероральной суспензии предназначен только для перорального применения. Готовую пероральную суспензию следует принимать с интервалами примерно 6-8 часов независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Перед применением необходимо энергично встряхнуть флакон в течение 10 секунд. Инструкция по приготовлению пероральной суспензии: Для приготовления суспензии для перорального применения следует использовать общий объем воды 90 мл (3 x 30 мл) независимо от принимаемой дозы. 1. Постучите по флакону, чтобы выпустить порошок. 2. Снимите крышку. 3. Отмерьте 30 мл воды, наполнив мерный стакан (входит в картонную коробку) до отмеченной линии, затем налейте воду во флакон. Используя мерный колпачок, отмерьте еще 30 мл воды и добавьте ее во флакон (рис. 1). 4. Закройте крышку и энергично встряхните флакон не менее, чем в течении 30 секунд (рис. 2). 5. Снимите крышку. 6. Используя мерный колпачок, отмерьте еще 30 мл воды и добавьте ее во флакон. Независимо от принимаемой дозы вы должны добавить в общей сложности 90 мл (3 x 30 мл) воды, (рис. 3). 7. Закройте крышку и энергично встряхните флакон в течении 30 секунд (рис. 4). 8. Снимите крышку. 9. Вдавите переходник для флакона в горлышко флакона (как показано на рисунке 5 ниже). Адаптер предназначен для заполнения шприца для перорального дозирования лекарством из флакона. Закройте флакон крышкой. 10. Напишите дату истечения срока годности готовой пероральной суспензии на этикетке флакона. Срок годности готовой пероральной суспензии составляет не более 30 дней с даты приготовления. По истечении этой даты, суспензию принимать нельзя. Инструкции по применению 1. Перед использованием энергично встряхните закрытый флакон с приготовленной пероральной суспензией в течении 10 секунд. Снимите крышку (рисунок 6). 2. Пока флакон находится в вертикальном положении на плоской поверхности, вставьте кончик перорального дозирующего шприца в адаптер (рис. 7). 3. Переверните флакон вверх дном, удерживая шприц для перорального дозирования на месте. Медленно отодвиньте поршень шприца для перорального дозирования до отметки, обозначающей назначенную врачом дозу (извлечение 1 мл дает дозу 10 мг, извлечение 2 мл дает дозу 20 мг). Для точного измерения дозы верхний край поршня должен быть совмещен с соответствующей градуированной меткой на шприце для перорального дозирования (рис. 8). 4. Если видны большие пузырьки, медленно вставьте поршень обратно в шприц. Это заставит лекарство вернуться во флакон. Повторите шаг 3 еще раз. 5. Верните флакон обратно в вертикальное положение, не снимая шприц для перорального приема. Выньте шприц для перорального дозирования из флакона. 6. Поместите кончик перорального дозирующего шприца в рот. Направьте кончик перорального дозирующего шприца на внутреннюю сторону щеки. МЕДЛЕННО нажмите на поршень шприца для перорального дозирования. Не распыляйте лекарство быстро. Если лекарство нужно давать ребенку, убедитесь, что ребенок сидит или держится в вертикальном положении, прежде чем давать лекарство (рис. 9). 7. Закройте флакон крышкой, оставив адаптер флакона на месте. Промойте шприц для перорального дозирования, как описано ниже. Очистка и хранение шприца: 1. Шприц следует промывать после каждого приема. Вытяните поршень из шприца и промойте обе части водой. 2. Высушите две части. Вставьте поршень обратно в шприц. Храните его в чистом безопасном месте вместе с лекарством. После приготовления пероральная суспензия должна вводиться только с помощью шприца для перорального дозирования, входящего в состав упаковки. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если вы забыли принять СИНЕГРА®, примите дозу, как только вспомните, а затем продолжайте принимать лекарство в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Указание на наличие риска симптомов отмены Внезапное прекращение лечения СИНЕГРА® может привести к ухудшению ваших симптомов. Не прекращайте принимать СИНЕГРА®, если ваш врач не говорит вам об этом. Ваш врач может посоветовать вам уменьшить дозу в течение нескольких дней, прежде чем полностью прекратить прием.

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ - совместное применение силденафила с препаратами, способствующими синтезу оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме из-за их гипотензивного действия - прием ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат. Совместное применение этих препаратов противопоказано, поскольку может потенциально привести к симптоматической гипотензии. - прием лекарства для лечения грибковых инфекций, таких как кетоконазол или итраконазол или лекарства, содержащие ритонавир (для лечения ВИЧ-инфекции). - потеря зрения, в связи с нарушением кровоснабжения зрительного нерва (передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва). -тяжелая печеночная недостаточность -недавний инсульт или инфаркт миокарда -тяжелая гипотензия (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) -при наследственной непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы, дефиците фермента сукразы-изомальтазы (из-за содержания сукралазы).

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызвать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Если вы испытываете любые из следующих побочных эффектов, вам нужно прекратить прием лекарства и нужно немедленно обратиться к лечащему врачу. - внезапное снижение или потеря зрения (частота неизвестна) - длительная эрекция более 4 часов. Продолжительная и иногда болезненная эрекция сообщалась у мужчин после приема силденафила (частота неизвестна). Взрослые Очень часто (встречаются примерно у более 10% пациентов): - головная боль - гиперемия - расстройства желудка - диарея - боль в руках и ногах Часто (встречаются у более 1%, но менее 10% пациентов): - инфекция подкожно-жировой клетчатки - гриппоподобные симптомы, воспаление носовых пазух (синусит) - снижение количества эритроцитов (анемия) - задержка жидкости - нарушение сна, беспокойство, мигрень, дрожь по телу - чувство покалывания и жжения, снижение осязания - кровотечение в глазное дно, нарушение зрения, помутнение в глазах и чувствительность к свету, нарушение цветового восприятия, раздражение глаз, покраснение глаз/налитые кровью глаза, головокружение - воспалительное заболевание бронхов, носовое кровотечение, насморк, кашель, заложенность носа - воспалительное заболевание желудка (гастрит), воспалительное заболевание желудка и тонкой кишки (гастроэнтерит), изжога, геморрой, вздутие живота, сухость во рту - выпадение волос, покраснение кожи, ночная потливость - боль в мышцах, боль в спине - повышение температуры тела Нечасто (встречаются у более 0,1%, но менее 1% пациентов): - снижение остроты зрения, двойное видение (раздвоение видимых предметов), дискомфорт в глазу - кровотечение из полового члена, наличие крови в сперме и / или моче, увеличение груди у мужчин Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно): - сыпь на коже - внезапное снижение или потеря слуха - снижение кровяного давления - неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия (NAION), окклюзия сосудов сетчатки, дефект поля зрения - приапизм, эрекция повышена Дети и подростки Очень часто (встречаются у более 1 из 10 пациентов): - головная боль - рвота - инфекция горла -лихорадка - диарея - грипп - кровотечения из носа Часто (встречаются у 1 из 10 пациентов): - пневмония - сердечная недостаточность, правосторонняя сердечная недостаточность, сердечный шок - высокое кровяное давление в легких, боль в грудной клетке - обмороки, инфекция дыхательных путей, воспаление бронхов - вирусная инфекция желудка и тонкой кишки - инфекция мочеполовой системы - инфекция ротовой полости - тошнота - усиление эрекции - пневмония - насморк Нечасто (встречаются у 1 из 100 пациентов): - аллергические реакции (например, кожная сыпь, отек лица, губ и горла, охриплость голоса, затрудненное дыхание или нарушение глотания) - судороги - нерегулярное сердцебиение - нарушение слуха - одышка - воспаление пищеварительного тракта - дистанционные хрипы из-за нарушения бронхиальной проходимости При возникновении вышеперечисленных симптомов необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки наблюдаются такие симптомы как: головная боль, приливы, головокружение, диспепсия, заложенность носа и нарушение зрения. При необходимости следует принять стандартные поддерживающие меры. Не ожидается, что почечный диализ ускорит клиренс, так как силденафил сильно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой. Вы не должны принимать больше лекарства, чем предписано врачом. Если вы приняли СИНЕГРА® больше, чем было рекомендовано, немедленно обратитесь к врачу. Принятие большего количества СИНЕГРА®, чем предусмотрено, может увеличить риск известных побочных эффектов.

Перед тем, как принимать препарат СИНЕГРА® поговорите со своим врачом и предупредите его, если у вас: - заболевание, связанное с закупоркой вен в легких - серьезные проблемы с сердцем - проблемы с насосными камерами сердца - повышенное артериальное давление в кровеносных сосудах легких - пониженное давление в состоянии покоя - потеря большого количества жидкостей организма (обезвоживание), вы много потеете или не пьете достаточно жидкости (это возможно, если вы заболели лихорадкой, рвотой или диареей) - имеется редкое наследственное заболевание глаз (пигментный ретинит) - имеются аномалии эритроцитов (серповидно-клеточная анемия), рак клеток крови (лейкемия), рак костного мозга (множественная миелома) или любое заболевание или деформация полового члена - в настоящее время язва желудка, нарушение свертываемости крови (например, гемофилия) или проблемы с кровотечением из носа - если Вы принимаете лекарства от эректильной дисфункции. При использовании для лечения мужской эректильной дисфункции (ЭД) при приеме ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил, с неизвестной частотой были зарегистрированы следующие побочные эффекты со стороны зрения: частичное, внезапное, временное или постоянное снижение или потеря зрения на один или оба глаза. Если вы заметили внезапное ухудшение или потерю зрения, прекратите прием СИНЕГРА® и немедленно обратитесь к врачу. Если у вас эрекция, которая длится непрерывно более 4 часов, прекратите прием СИНЕГРА® и немедленно обратитесь к врачу. Особые рекомендации для пациентов с проблемами почек или печени Вы должны сообщить своему врачу, если у вас есть проблемы с почками или печенью, поскольку вам может потребоваться корректировка дозы. Дети и подростки СИНЕГРА® не следует давать детям младше 1 года. Специальные предупреждения Не следует принимать силденафил пациентам с тяжелой легочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV), так как эффективность у данной группы пациентов не установлена. Не следует принимать силденафил пациентам с легочной артериальной гипертензией I функционального класса по классификации ВОЗ, так как соотношение польза-риск приема препарата для данных пациентов не установлено. Если клиническая ситуация при приеме силденафила ухудшается, следует рассмотреть методы лечения, рекомендованные при тяжелых стадиях заболевания (например, эпопростенол). Не рекомендуется принимать силденафил при каких-либо других формах легочной гипертензии кроме первичной (идиопатической) форме легочной гипертензии, связанной с заболеванием соединительной ткани или форме ЛАГ, связанной с врожденными пороками сердца. В детской практике, пациентам с ЛАГ не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендованные. Пигментный ретинит Не рекомендуется использовать силденафил у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментный ретинит. Сосудорасширяющее действие Из-за легкого или умеренного вазодилататорного эффекта силденафил следует с осторожностью назначать пациентам с гипотензией, пациентам с истощением жидкости, тяжелой обструкцией оттока левого желудочка или вегетативной дисфункцией. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний В постмаркетинговом опыте применения силденафила для лечения мужской эректильной дисфункции сообщалось о серьезных сердечно-сосудистых нарушениях, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровотечение, преходящую ишемическую атаку, артериальную гипертензию и гипотензию во временной связи с применением препарата. Большинство, но не все, из этих пациентов ранее имели факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщалось, что многие события произошли во время или вскоре после полового акта, а некоторые из них произошли вскоре после применения силденафила без половой активности. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с этими факторами или с другими факторами. Приапизм Следует с осторожностью применять силденафил пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляцией, кавернозным фиброзом или болезнью Пейрони) или пациентам, у которых есть состояния, которые могут предрасполагать их к приапизму (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). Сообщалось о длительной эрекции и приапизме при приеме силденафила в постмаркетинговом опыте. В случае, если эрекция сохраняется более 4 часов, пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если приапизм не лечить немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции. Вазоокклюзионные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией Силденафил не следует применять пациентам с легочной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. О случаях вазоокклюзионных кризов, требующих госпитализации, сообщалось чаще у пациентов, получавших силденафил, чем у пациентов, получавших плацебо, что приводило к преждевременному прекращению этого исследования. Нарушение зрения Сообщалось о спонтанных случаях нарушения зрения в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. О случаях неартериальной передней ишемической оптической нейропатии, редкого состояния, сообщалось спонтанно и в ходе обсервационного исследования в связи с приемом силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. В случае внезапного дефекта зрения лечение следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Альфа-адреноблокаторы Следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у восприимчивых лиц. Чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии, пациенты должны быть гемодинамически стабильными на терапии альфа-блокаторами до начала лечения силденафилом. Врачи должны посоветовать пациентам, что делать в случае появления симптомов постуральной гипотензии. Нарушения свертываемости крови Исследования тромбоцитов человека показывают, что силденафил усиливает антиагрегационный эффект нитропруссида натрия in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила пациентами с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой. Таким пациентам силденафил следует назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Антагонисты витамина К Повышенный риск кровотечений может возникнуть у пациентов с легочной артериальной гипертензией при назначении силденафила на фоне приема антагонистов витамина К, особенно у пациентов с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к заболеванию соединительной ткани. Веноокклюзионная болезнь Данные о применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией, связанной с веноокклюзионной болезнью легких, отсутствуют. Однако, сообщалось о случаях опасного для жизни отека легких при применении у этих пациентов вазодилататоров (в основном простациклина). Следовательно, если при применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Использование силденафила с бозентаном Эффективность силденафила у пациентов, уже получающих бозентан, окончательно не продемонстрирована. Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5. Не рекомендуется одновременное применение силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5, включая Виагру. Безопасность и эффективность такой комбинации при одновременном применении у пациентов с ЛАГ не изучалась. Влияние вспомогательных веществ СИНЕГРА® порошок для приготовления пероральной суспензии 10 мг / мл содержит сорбит, который является источником фруктозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы (HFI) не следует принимать это лекарственное средство. СИНЕГРА® порошок для приготовления пероральной суспензии 10 мг / мл содержит бензоат натрия. Бензоаты могут повышать уровень неконъюгированного билирубина за счет вытеснения билирубина из альбумина, что может усилить желтуху новорожденных. Неонатальная гипербилирубинемия может привести к развитию ядерной желтухи (отложения неконъюгированного билирубина в ткани мозга) и энцефалопатии. СИНЕГРА® порошок для приготовления пероральной суспензии 10 мг / мл содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) во флаконе, что не является клинически значимым. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами СИНЕГРА® может вызвать головокружение и нарушения зрения. Вы должны знать, как вы реагируете на лекарство, прежде чем садиться за руль или пользоваться механизмами.

Если вы беременны или кормите грудью, подозреваете, что беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство. СИНЕГРА® не следует использовать во время беременности без крайней необходимости. При назначении в период лактации специалисты должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. СИНЕГРА® не следует назначать женщинам детородного возраста, если не используются соответствующие методы контрацепции. СИНЕГРА® проникает в грудное молоко в очень низких количествах, и не ожидается, что он нанесет вред вашему ребенку.

Сообщите своему врачу, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать другие лекарства: • Лекарства, содержащие нитраты или доноры оксида азота, такие как амилнитрат («попперс»). Эти лекарства часто назначают для снятия стенокардии или «боли в груди». Сообщите своему врачу, если вы уже принимаете: Риоцигуат или: • другие препараты для лечения легочной гипертензии (например, бозентан, илопрост). • лекарства, содержащие зверобой (лекарственное средство на травах), рифампицин (используемый для лечения бактериальных инфекций), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (используемый, среди прочего, для лечения эпилепсии). • лекарства, разжижающие кровь (например, варфарин), хотя они не вызывают каких-либо побочных эффектов. • лекарства, содержащие эритромицин, кларитромицин, телитромицин (это антибиотики, используемые для лечения определенных бактериальных инфекций), саквинавир (от ВИЧ) или нефазодон (от психической депрессии), поскольку вам может потребоваться корректировка дозы. • альфа-адреноблокаторы (например, доксазозином) для лечения высокого кровяного давления или проблем с простатой, поскольку комбинация этих двух лекарств может вызвать симптомы низкого кровяного давления (например, головокружение). Совместный прием с пищей Вы не должны пить грейпфрутовый сок во время лечения препаратом СИНЕГРА®.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности. Период применения после приготовления суспензии – 30 дней. Условия хранения При температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте. Готовую суспензию следует хранить при температуре не выше 25 °С или в холодильнике (от 2°С до 8°С), в сухом, защищенном от света месте и использовать в течении 30 дней. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!