Сирамза™ концентрат 10 мг/мл

Один мл препарата содержит активное вещество – рамуцирумаб, 10 мг. вспомогательные вещества – L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид, глицин, натрия хлорид, полисорбат 80, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с желтоватым оттенком стерильный раствор, без видимых частиц.

- в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом назначается для лечения взрослых с распространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соединения, у которых заболевание начало прогрессировать во время или после предшествующего курса химиотерапии с применением фторпиримидина или препаратов платины. - в комбинации с доцетакселом назначается для лечения взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), у которых заболевание начало прогрессировать во время или после курса химиотерапии на основе препаратов платины. Пациентам с генетической аберрацией рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) Сирамзатм может назначаться только в случае выявления признаков прогрессирования заболевания на фоне терапии, одобренной для лечения таких опухолей. - в комбинации с эрлотинибом назначается в качестве терапии первой линии для лечения взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которого имеют мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по типу делеции в экзоне 19 или по типу замены в экзоне 21 (L858R). - в комбинации с режимом химиотерапии FOLFIRI (иринотекан, фолиниевая кислота, фторурацил) назначается для лечения взрослых с метастатическим колоректальным раком (МКР), у которых заболевание начало прогрессировать во время или после предшествующего курса терапии с применением бевацизумаба, оксалиплатина и фторпиримидина. - в качестве монотерапии назначается для лечения взрослых с гепатоцеллюлярной карциномой, у которых уровень альфа-фетопротеина (AFP) ≥400 нг/мл и которые получали терапию сорафенибом.

Код ATХ L01XC21 Механизм действия Рамуцирумаб является антагонистом рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа, который специфично связывается с рецептором VEGF 2-типа, блокируя связывание лигандов VEGFR - VEGF-А, VEGF-С и VEGF-D. В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-опосредованную активацию рецептора VEGF 2-типа, ингибируя процесс пролиферации и миграции эндотелиальных клеток человека, индуцируемый лигандами. В доклинических исследованиях в условиях in vivo рамуцирумаб ингибировал ангиогенез. Клиническая эффективность и безопасность Рак желудка Исследование REGARD Эффективность препарата Сирамза оценивалась в исследовании REGARD (NCT00917384), международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с вовлечением пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком желудка (включая аденокарциному пищеводно-желудочного соединения [ПЖС]), ранее получавших химиотерапию на основе препаратов платины или фторпиримидина. В исследование вовлекались пациенты, у которых заболевание начало прогрессировать либо в течение 4 месяцев после последней инфузии в рамках терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака, либо в течение 6 месяцев после получения последней дозировки препарата адъювантной терапии. Обязательным критерием включения в исследование также был ФС по шкале ECOG 0 или 1. Пациенты в соотношении 2:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии препаратом Сирамза в дозе 8 мг/кг или плацебо один раз в 2 недели. Рандомизация проводилась со стратификацией по снижению веса в течение последних 3 месяцев (≥10% и <10%), географическим регионам и локализации основной опухоли (желудок и ПЖС). Первичным критерием оценки эффективности была общая выживаемость (ОВ). Дополнительным критерием оценки эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 355 пациентов, 238 из них были включены в группу препарата Сирамза, 117 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста равнялась 60 годам (диапазон от 24 до 87 лет), 70% пациентов были мужчинами, 77% принадлежали к европеоидной расе, 16% были азиатами, по шкале оценки ФС ECOG 28% набрали 0 баллов, а 72% - 1 балл, в 91% случаев пациенты имели измеряемую опухоль, у 75% был диагностирован рак желудка, а у 25% аденокарцинома ПЖС. У большинства пациентов (85%) заболевание начало прогрессировать во время или после курса терапии первой линии метастатического заболевания. Предшествующая терапия рака желудка включала комбинированную терапию препаратами платины и фторпиримидином (81%), фторпиримидин-содержащие режимы химиотерапии без добавления препаратов платины (15%) и режимы химиотерапии на основе препаратов платины, не включавшие фторпиримидин (4%). Пациенты получили в среднем 4 дозы препарата Сирамза (1 - 34) или 3 дозы плацебо (1 - 30). Результаты эффективности представлены в таблице 2 и на рисунке 1. Таблица 2: Результаты эффективности, полученные в исследовании REGARD Сирамза + ОПТ N = 238 — Плацебо + ОПТ N = 117 Общая выживаемость Количество смертельных исходов (%) — 179 (75%) — 99 (85%) Медиана общей выживаемости в месяцах (95%-ный ДИ) — 5,2 (4,4; 5,7) — 3,8 (2,8; 4,7) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,78 (0,60; 0,998) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — 0,047 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 199 (84%) — 108 (92%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 2,1 (1,5; 2,7) — 1,3 (1,3; 1,4) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,48 (0,38; 0,62) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,001 ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия ДИ – доверительный интервал а – летальные исходы: 65 из 199 событий в группе пациентов препарата Сирамза и 31 из 108 событий в группе пациентов плацебо. Рисунок 1. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в исследовании REGARD Исследование RAINBOW Эффективность препарата Сирамза оценивалась в исследовании RAINBOW (NCT01170663), международном рандомизированном двойном слепом исследовании с вовлечением пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком желудка (включая аденокарциному ПЖС), ранее получавших химиотерапию на основе препаратов платины и фторпиримидина. В исследование вовлекались пациенты, у которых заболевание начало прогрессировать во время курса терапии первой линии или в течение 4 месяцев после последней инфузии в рамках терапии первой линии. Обязательным критерием включения в исследование также был ФС по шкале ECOG 0 или 1. Пациенты в соотношении 1:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии препаратом Сирамза в дозе 8 мг/кг или плацебо один раз в 2 недели (в 1 и 15 день каждого 28-дневного цикла). Пациенты обеих групп терапии также получали внутривенные инфузии паклитаксела в дозе 80 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациенты сдавали анализы с целью подтверждения того, что гематологические показатели и показатели функции печени находятся в допустимых пределах. В случае выявления гематологической токсичности 4 степени тяжести или связанной с применением паклитаксела негематологической токсичности 3 степени тяжести, дозировка паклитаксела на постоянной основе снижалась на 10 мг/м2, но не более 2 раз. Рандомизация проводилась со стратификацией по географическим регионам, времени до прогрессирования заболевания с момента начала терапии первой линии (<6 месяцев и ≥6 месяцев) и измеримости опухоли. Первичным критерием оценки эффективности была ОВ. Дополнительными критериями оценки эффективности были ВБП и общая частота ответов на терапию (ОЧО). Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 665 пациентов, 330 из них были включены в группу препарата Сирамза, а 335 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста равнялась 61 году (диапазон от 24 до 84 лет), 71% пациентов были мужчинами, 61% принадлежали к европеоидной расе, а 35% были азиатами, по шкале оценки ФС ECOG 39% набрали 0 баллов, а 61% - 1 балл, в 78% случаев пациенты имели измеряемую опухоль, у 79% был диагностирован рак желудка, а 21% страдали аденокарциномой ПЖС. У 2/3 пациентов (67%) заболевание начало прогрессировать во время курса терапии первой линии, и 25% пациентов в дополнение к комбинации, состоящей из препарата платины и фторпиримидина, получали антрациклины. Результаты эффективности представлены в таблице 3 и на рисунке 2. Таблица 3: Результаты эффективности, полученные в исследовании RAINBOW Сирамза + Паклитаксел N = 330 — Плацебо + Паклитаксел N = 335 Общая выживаемость Количество смертельных исходов (%) — 256 (78%) — 260 (78%) Медиана общей выживаемости в месяцах (95%-ный ДИ) — 9,6 (8,5; 10,8) — 7,4 (6,3; 8,4) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,81 (0,68; 0,96) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — 0,017 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 279 (85%) — 296 (88%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 4,4 (4,2; 5,3) — 2,9 (2,8; 3,0) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,64 (0,54; 0,75) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,001 Общая частота ответов на лечениеb Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 28% (23; 33) — 16% (13; 20) Значение р по стратифицированному критерию КМХ — <0,001 КМХ – Кохран-Мантел-Хензел, ДИ – доверительный интервал а – летальные исходы: 56 из 279 событий в группе пациентов препарата Сирамза и 55 из 296 событий в группе пациентов плацебо. b - в группе препарата Сирамза было зарегистрировано 2 полных ответа на лечение, а на фоне применения плацебо был отмечен 1 случай полного ответа на лечение. Рисунок 2. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в исследовании RAINBOW Немелкоклеточный рак легких Исследование RELAY Эффективность препарата Сирамза в комбинации с эрлотинибом оценивали в исследовании RELAY (NCT02411448), международном, рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие пациенты, ранее не получавшие лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), опухоли которого имеют делеции в экзоне 19 или мутации по типу замены в экзоне 21 (L858R) гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Пациенты, участвующие в исследовании RELAY должны были иметь измеряемые проявления болезни, балл по шкале ФС ECOG должен был находиться в пределах 0 - 1, у пациентов не должно было быть метастазов в центральной нервной системе (ЦНС), а также известных мутаций EGFR T790M на исходном уровне. Пациенты в соотношении 1:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии каждые 2 недели препаратом Сирамза в дозе 10 мг/кг или плацебо в комбинации с эрлотинибом в дозе 150 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась со стратификацией по географическим регионам (Восточная Азия и остальные регионы), полу пациента, виду мутации EGFR (делеция экзона 19 и замещение в экзоне 21 [L858R]), а также по местному методу тестирования EGFR (therascreen® и cobas® или другие ПЦР и методы, основанные на секвенировании). Первичным критерием оценки эффективности был показатель выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), оценку которого выполнял исследователь (RECIST версия 1.1). Дополнительными критериями оценки эффективности были общая выживаемость (ОВ), общая частота ответной реакции на лечение (ОЧО) и продолжительность ответной реакции (ПО). Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 449 пациентов, 224 из них были включены в группу препарата Сирамза, а 225 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста пациентов равнялась 65 годам (от 23 лет до 89 лет), 63% пациентов были женщинами, 22% принадлежали к европеоидной расе, а 77% были азиатами, у 52% балл ФС по ECOG был 0, 61% никогда не курили; у 54% имелись делеции экзона 19, а у 45% - замещения в экзоне 21 (L858R). Результаты испытаний эффективности представлены в таблице 4 и на рисунке 3. Таблица 4: Результаты эффективности, полученные в исследовании RELAY Сирамза + Эрлотиниб N=224 — Плацебо + Эрлотиниб N=225 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 122 (55%) — 158 (70%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 19,4 (15,4; 21,6) — 12,4 (11,0; 13,5) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,59 (0,46; 0,76) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,0001 Сокращения: ITT = все пациенты, прошедшие рандомизацию, ДИ = доверительный интервал, НД = не достигнуто a4 из 122 явлений у пациентов, получавших препарат Сирамза, и 1 из 158 явлений у пациентов, получавших плацебо, были летальными исходами Рисунок 3. Кривые выживаемости без прогрессирования заболевания Каплана-Мейера по оценке исследователя в исследовании RELAY Оценка ВБП, основанная на независимом заслепленном обзоре рентгенологических результатов, дала результаты, аналогичные оценке в ходе исследования. Эффект терапии с точки зрения ВБП был неизменным для всех предварительно заданных факторов стратификации. Показатель ОЧО составил 76% (95% ДИ: 71, 82) в группе комбинированной терапии препаратом Сирамза и эрлотинибом и 75% (95% ДИ: 69, 80) в группе плацебо в комбинации с эрлотинибом, при этом медианная ПО составила 18,0 месяцев (95% ДИ: 13,9; 19,8) и 11,1 месяцев (95% ДИ: 9,7; 12,3), в каждой из групп, соответственно. Согласно предварительно запланированному финальному анализу общей выживаемости (OS), проведённому после наступления 297 событий, стратифицированное отношение рисков (HR) по общей выживаемости составило 0,98 (95% ДИ: 0,78–1,24). Медиана общей выживаемости составила 51,1 месяца (95% ДИ: 44,8–57,3) в группе Сирамза в комбинации с эрлотинибом и 46,0 месяцев (95% ДИ: 43,6–53,0) в группе плацебо в комбинации с эрлотинибом. Исследование REVEL Эффективность препарата Сирамза оценивалась в исследовании REVEL (NCT01168973), международном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием пациентов с НМРЛ, у которых во время или после одного курса химиотерапии на основе препаратов платины было выявлено прогрессирование местно-распространённого или метастатического заболевания. В исследование REVEL вовлекались пациенты с ФС по шкале ECOG 0 или 1. Пациенты в соотношении 1:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии каждый 21 день препаратом Сирамза в дозе 10 мг/кг или плацебо в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2. Участники исследования из Восточной Азии каждый 21 день получали сниженную дозировку доцетаксела, равную 60 мг/м2. Пациентам, которые не могли продолжать комбинированную терапию из-за нежелательных реакций, связанных с применением препарата Сирамза/плацебо или доцетаксела, было разрешено перейти на монотерапию другим компонентом и продолжать лечение до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Рандомизация проводилась со стратификацией по географическим регионам, полу пациента, предшествующей поддерживающей терапии и ФС по шкале ECOG. Первичным критерием оценки эффективности была ОВ. Дополнительными критериями оценки эффективности были ВБП и ОЧО. Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 1253 пациента, 628 из них были включены в группу препарата Сирамза, а 625 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста пациентов равнялась 62 годам (от 21 года до 86 лет), 67% из них были мужчинами, 82% принадлежали к европеоидной расе, а 13% были азиатами, 32% имели ФС по шкале ECOG 0, у 73% был диагностирован неплоскоклеточный рак, а у 26% были выявлены плоскоклеточные опухоли. В дополнение к химиотерапии на основе препаратов платины (99%) пациенты чаще всего получали пеметрексед (38%), гемцитабин (25%), таксаны (24%) и бевацизумаб (14%). 22% пациентов получали предшествующую поддерживающую терапию. Мутационный статус гена EGFR был неизвестен в более половине случаев (65%). Среди пациентов с известным мутационным статусом гена EGFR (n = 445) мутации EGFR были выявлены у 7,4% (n = 33). Информации о количестве пациентов с опухолями с транслокацией ALK получено не было. Общая частота ответов на лечение (полные ответы + частичные ответы) составляла 23% (95%-ный ДИ: 20; 26) в группе препарата Сирамза и доцетаксела и 14% (95%-ный ДИ: 11; 17) в группе плацебо и доцетаксела, р <0,001. Результаты эффективности представлены в таблице 5 и на рисунке 4. Таблица 5: Результаты эффективности, полученные в исследовании REVEL Сирамза + Доцетаксел N = 628 — Плацебо + Доцетаксел N = 625 Общая выживаемость Количество смертельных исходов (%) — 428 (68%) — 456 (73%) Медиана общей выживаемости в месяцах (95%-ный ДИ) — 10,5 (9,5; 11,2) — 9,1 (8,4; 10,0) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,86 (0,75; 0,98) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — 0,024 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 558 (89%) — 583 (93%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 4,5 (4,2; 5,4) — 3,0 (2,8; 3,9) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,76 (0,68; 0,86) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,001 ДИ – доверительный интервал а – летальные исходы: 126 из 558 событий в группе пациентов препарата Сирамза и 109 из 583 событий в группе пациентов плацебо. Рисунок 4. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в исследовании REVEL Колоректальный рак Эффективность препарата Сирамза оценивалась в исследовании RAISE (NCT01183780), международном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием пациентов с мКРР, у которых во время или после терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином было выявлено прогрессирование заболевания. В исследование RAISE вовлекались пациенты с ФС по шкале ECOG 0 или 1, у которых заболевание начало прогрессировать не позднее чем через 6 месяцев после последней инфузии в рамках терапии первой линии. Пациенты в соотношении 1:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии препарата Сирамза в дозе 8 мг/кг или плацебо в комбинации с режимом FOLFIRI: внутривенная инфузия иринотекана в дозе 180 мг/м2 в течение 90 минут и одновременно внутривенная инфузия фолиниевой кислоты в дозе 400 мг/м2 в течение 120 минут, с последующим внутривенным болюсным введением фторурацила в дозе 400 мг/м2 в течение 2-4 минут, за которым следует непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 2400 мг/м2 продолжительностью 46 - 48 часов. Циклы терапии в обеих группах повторялись каждые 2 недели. В случае прекращения применения одного или нескольких компонентов терапии из-за нежелательных реакций пациентам было разрешено продолжать лечение другими компонентами терапии до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась со стратификацией по географическим регионам, мутационному статусу гена KRAS и времени до прогрессирования заболевания с момента начала терапии первой линии (<6 месяцев и ≥6 месяцев). Первичным критерием оценки эффективности была ОВ. Дополнительным критерием оценки эффективности была ВБП. Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 1072 пациента, 536 из них были включены в группу препарата Сирамза, а 536 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста пациентов равнялась 62 годам (от 21 года до 87 лет), 57% из них были мужчинами, 76% принадлежали к европеоидной расе, а 20% были азиатами, 49% имели ФС по шкале ECOG 0, у 49% были диагностированы опухоли с мутациями гена KRAS и в 24% случаев с момента начала терапии первой линии до выявления прогрессирования заболевания прошло меньше 6 месяцев. Во всех подгруппах пациентов, распределенных с учетом заранее определенных критериев стратификации, отмечался сопоставимый терапевтический эффект. Результаты эффективности представлены в таблице 6 и на рисунке 5. Таблица 6: Результаты эффективности, полученные в исследовании RAISE Сирамза + FOLFIRI N = 536 — Плацебо + FOLFIRI N = 536 Общая выживаемость Количество смертельных исходов (%) — 372 (69%) — 397 (74%) Медиана общей выживаемости в месяцах (95%-ный ДИ) — 13,3 (12,4; 14,5) — 11,7 (10,8; 12,7) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,85 (0,73; 0,98) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — 0,023 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 476 (89%) — 494 (93%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 5,7 (5,5; 6,2) — 4,5 (4,2; 5,4) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,79 (0,70; 0,90) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,001 ДИ – доверительный интервал а – летальные исходы: 73 из 476 событий в группе пациентов препарата Сирамза и 64 из 494 событий в группе пациентов плацебо. Рисунок 5 Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в исследовании RAISE Гепатоцеллюлярная карцинома Эффективность препарата Сирамза оценивалась в исследовании REACH-2 (NCT02435433), международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием пациентов с ГЦК на поздних стадиях и уровнем АФП ≥400 нг/мл, у которых заболевание прогрессировало во время или после курса терапии сорафенибом, или которые не переносили сорафениб. В исследование REACH-2 вовлекались пациенты с ФС по шкале ECOG 0 или 1, циррозом печени класса А по классификации Чайлд-Пью, ГЦК на стадии В согласно BCLC, которая более не подлежала локорегионарной терапии, или ГЦК на стадии С согласно BCLC. Пациенты в соотношении 2:1 были рандомизированы на внутривенные инфузии препарата Сирамза в дозе 8 мг/кг или плацебо один раз в 2 недели и продолжали лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Рандомизация проводилась со стратификацией по географическим регионам, макрососудистой инвазии (да или нет) и ФС по шкале ECOG (0 или 1). Первичным критерием оценки эффективности была ОВ. Дополнительными критериями оценки эффективности были ВБП и ОЧО, определявшихся исследователем. Процедуру рандомизации прошли в общей сложности 292 пациента, 197 из них были включены в группу препарата Сирамза, а 95 - в группу плацебо. Исходные демографические показатели и характеристики заболевания не различались в группах терапии. Медиана возраста пациентов равнялась 64 годам (от 26 до 88 лет), 80% принадлежали к мужскому полу, 50% были азиатами, 58% имели ФС по шкале ECOG 0, у 35% была выявлена макрососудистая инвазия, у 72% заболевание распространилось за пределы печени, 17% не переносили сорафениб, 37% страдали гепатитом B, а 26% - гепатитом C, 24% ранее сильно злоупотребляли алкоголем и 64% ранее проходили локорегионарную терапию. Результаты эффективности представлены в таблице 7 и рисунке 6. Таблица 7: Результаты эффективности, полученные в исследовании REACH-2 Сирамза + ОПТ N = 197 — Плацебо + ОПТ N = 95 Общая выживаемость Количество смертельных исходов (%) — 147 (75%) — 74 (78%) Медиана общей выживаемости в месяцах (95%-ный ДИ) — 8,5 (7,0; 10,6) — 7,3 (5,4; 9,1) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,71 (0,53; 0,95) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — 0,020 Выживаемость без прогрессирования заболевания Количество рассматривавшихся событий (%)a — 172 (87%) — 86 (91%) Медиана ВБП в месяцах (95%-ный ДИ) — 2,8 (2,8; 4,1) — 1,6 (1,5; 2,7) Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 0,45 (0,34; 0,60) Значение р по стратифицированному логранговому критерию — <0,001 Общая частота ответов на лечениеb Отношение рисков (95%-ный ДИ) — 4,6% (1,7; 7,5) — 1,1% (0;3,1) ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия; ДИ – доверительный интервал а – летальные исходы: 26 из 172 событий в группе пациентов препарата Сирамза и 9 из 86 событий в группе пациентов плацебо. Рисунок 6. Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера в исследовании REACH-2

Терапия препаратом Сирамза™ должна начинаться и проводиться под строгим контролем врача-онколога. Режим дозирования Рекомендации перед началом применения Сирамзы™ Перед каждой инфузией Сирамзы™ все пациенты должны получить внутривенную инъекцию блокатора гистаминовых Н1-рецепторов (например, дифенгидрамина гидрохлорида). Пациентам, у которых были выявлены инфузионные реакции 1 или 2 степени тяжести, перед каждой инфузией Сирамзы™ показана премедикация блокатором гистаминовых Н1-рецепторов, дексаметазоном (или аналогом) и ацетаминофеном. Рекомендованная дозировка при раке желудка - Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™, назначаемого в качестве монотерапии или в комбинации с еженедельными инфузиями паклитаксела, составляет 8 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут. Если первая инфузия была перенесена благоприятно, все последующие инфузии Сирамзы™ можно вводить в течение 30 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. - При комбинированной терапии с паклитакселом Сирамзу™ следует вводить до применения паклитаксела. - Для получения информации о дозе паклитаксела см. общую характеристику этого лекарственного препарата. Рекомендованная дозировка при немелкоклеточном раке легкого Мутации гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по типу делеции в экзоне 19 или по типу замены в экзоне 21 (L858R)– Сирамза™ в комбинации с эрлотинибом • Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 10 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут. Если первая инфузия была перенесена благоприятно, все последующие инфузии Сирамзы™ можно вводить в течение 30 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. • Для получения информации о дозе эрлотиниба см. общую характеристику этого лекарственного препарата. Прогрессирование заболевания во время или после курса химиотерапии на основе препаратов платины – Сирамза™ в комбинации с доцетакселом • Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 10 мг/кг и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Если первая инфузия была перенесена благоприятно, все последующие инфузии Сирамзы™ можно вводить в течение 30 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. • Для получения информации о дозе доцетаксела см. общую характеристику этого лекарственного препарата. Рекомендованная дозировка при колоректальном раке - Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 8 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут перед введением FOLFIRI. Если первая инфузия была перенесена благоприятно, все последующие инфузии Сирамзы™ можно вводить в течение 30 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. - Для получения информации о дозе фторурацила, лейковорина и иринотекана см. общие характеристики этих лекарственных препаратов. Рекомендованная дозировка при гепатоцеллюлярной карциноме - Рекомендованная дозировка препарата Сирамза™ составляет 8 мг/кг каждые 2 недели и вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью 60 минут. Если первая инфузия была перенесена благоприятно, все последующие инфузии Сирамзы™ можно вводить в течение 30 минут. Терапию препаратом Сирамза™ продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Модификация дозировки при нежелательных реакциях При развитии нежелательных реакций необходимо уменьшить дозу, приостановить или отменить терапию препаратом Сирамза™ как описано в таблице ниже. Таблица 1. Модификация дозировки Сирамзы™ Нежелательные реакции — Степень тяжести — Модификация дозировки Кровотечения — Степень тяжести 3 или 4 — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Перфорация желудочно-кишечного тракта — Любая степень тяжести — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Осложнения при заживлении ран — Любая степень тяжести — Терапию Сирамзой™ необходимо приостановить за 28 дней до плановой операции. Возобновить терапию Сирамзой™ следует не раньше чем через 2 недели после операции и после полного заживления раны. Безопасность возобновления терапии Сирамзой™ после разрешения осложнений, возникших при заживлении послеоперационных ран, установлена не была. Артериальные тромбоэмболические осложнения — Любая степень тяжести — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Гипертензия — Тяжелая гипертензия — Терапию Сирамзой™ необходимо приостановить до тех пор, пока гипертензия не будет контролироваться медикаментозно. Тяжелая гипертензия, не поддающаяся контролю антигипертензивной терапией — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Инфузионные реакции (ИР) (см. Рекомендации перед началом применения Сирамзы™ ) — Степень тяжести 1 или 2 — Скорость инфузии необходимо уменьшить на 50% Степень тяжести 3 или 4 — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Синдром обратимой задней энцефалопатии — Любая степень тяжести — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Протеинурия — Первый эпизод повышения содержания белка в суточной моче ≥2 г — Терапию Сирамзой™ необходимо приостановить до содержания белка в суточной моче менее чем 2 г. Терапия Сирамзой™ возобновляется в сниженной дозе: Дозу 8 мг снижают до 6 мг Дозу 10 мг снижают до 8 мг Повторный эпизод повышения содержания белка в суточной моче ≥2 г после снижения дозы — Терапию Сирамзой™ необходимо приостановить до уровня содержания белка в суточной моче менее чем 2 г. Терапия Сирамзой™ возобновляется в сниженной дозе: Дозу 6 мг снижают до 5 мг Дозу8 мг снижают до 6 мг Повышение содержания белка в суточной моче ≥3 г или на фоне нефротического синдрома — Терапию Сирамзой™ необходимо прекратить Метод и путь введения Только для внутривенных инфузий. Препарат Сирамза™ нельзя вводить струйно или болюсно. Приготовление раствора - Перед приготовлением раствора содержимое флакона необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета. В случае выявления механических включений или изменения цвета флакон необходимо утилизировать. Флаконы с препаратом должны храниться в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С вплоть до момента подготовки к инфузии. Во избежание воздействия прямых солнечных лучей флаконы не следует вынимать из упаковки. - Определите дозировку и рассчитайте объем Сирамзы™, необходимый для приготовления раствора для инфузии. Флаконы содержат 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл раствора Сирамзы™ в концентрации 10 мг/мл. - Наберите необходимое количество Сирамзы™ в контейнер для внутривенных инфузий и разбавьте 0.9%-ным раствором натрия хлорида для инъекций (применение других разбавителей не допускается) до получения окончательного объема раствора, равного 250 мл. Не используйте для этой цели растворы, содержащие декстрозу. - НЕ ВСТРЯХИВАЙТЕ. Чтобы гарантировать тщательное перемешивание раствора, аккуратно переворачивайте контейнер. - НЕ разбавляйте его другими растворами и НЕ смешивайте с другими электролитами или препаратами для инфузии. - НЕ ЗАМОРАЖИВАЙТЕ. Препарат не содержит консервантов, поэтому приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если приготовленный раствор не используется немедленно, то его следует хранить в течение не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С или 4 ч при комнатной ниже 30°С при условии, что раствор готовился с соблюдением правил асептики. - В случае охлаждения, приготовленный раствор перед применением необходимо довести до комнатной температуры. - Время хранения включает в себя продолжительность инфузии. - Препарат Сирамза™ представляет собой раствор во флаконах для однократного применения. - Вскрытые флаконы подлежат утилизации, даже если был использован не весь объем Сирамзы™. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Терапия препаратом Сирамза™ должна начинаться и проводиться под строгим контролем врача-онколога.

- гиперчувствительность к активной субстанции или вспомогательным компонентам препарата.

Применение Сирамзы™ в режиме монотерапии при раке желудка Очень часто - артериальная гипертензия - диарея Часто - нейтропения - носовое кровотечение - сыпь - артериальные тромбоэмболические осложнения - протеинурия - анемия - непроходимость кишечника - гипонатриемия - головная боль Иногда - инфузионные реакции - перфорации в ЖКТ Применение Сирамзы™ в комбинации с паклитакселом при раке желудка Очень часто - нейтропения - тромбоцитопения - диарея - гастроинтестинальные кровотечения - стоматит - утомляемость/астения - периферические отеки - гипоальбуминемия - протеинурия - носовое кровотечение - артериальная гипертензия Часто - сепсис - фебрильная нейтропения - перфорации в ЖКТ Немелкоклеточный рак легкого Применения Сирамзы™ в комбинации с эрлотинибом Очень часто - инфекции - артериальная гипертензия - диарея, стоматит, кровотечение из ЖКТ - протеинурия - алопеция - носовое кровотечение - периферические отеки - головная боль - повышения уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гипокалиемия - анемия, тромбоцитопения, нейтропения Часто - пневмония, пневмоторакс - воспаление подкожной клетчатки - легочное кровотечение, кровоточивость десен - паронихия - гипербилирубинемия Применение Сирамзы™ в комбинации с доцетакселом Очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения - тромбоцитопения - утомляемость/астения - стоматит/воспаление слизистой оболочки - легочные кровотечения (у пациентов с плоскоклеточными опухолями) - усиление слезотечения - периферические отеки - носовое кровотечение - артериальная гипертензия Часто - легочные кровотечения (у пациентов с неплоскоклеточными опухолями) - гипонатриемия - протеинурия - пневмония Нечасто - инфузионные реакции Применение Сирамзы™ в комбинации с FOLFIRI при колоректальном раке Очень часто - диарея - нейтропения - тромбоцитопения - снижение аппетита - носовое кровотечение - стоматит - непроходимость кишечника - фебрильная нейтропения - гастроинтестинальные кровотечения - периферические отеки - протеинурия - пальмарно-плантарная эритродизестезия - артериальная гипертензия - повышение уровня ТТГ Часто - гипоальбуминемия - перфорации в ЖКТ - непроходимость кишечника - фебрильная нейтропения Применение Сирамзы™ в режиме монотерапии при гепатоцеллюлярной карциноме Очень часто - нейтропения, тромбоцитопения - гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокальциемия - утомляемость - периферические отеки - снижение аппетита - бессонница - лихорадка - артериальная гипертензия - боль в спине, боль в животе - тошнота, рвота - асцит, пневмония - протеинурия - головная боль - носовые кровотечения Часто - инфузионные реакции - печёночная энцефалопатия - гепаторенальный синдром Нежелательные реакции по результатам спонтанных сообщений - тромботическая микроангиопатия - гемангиома - артериальные (включая аортальные) аневризмы, и расслоения и разрыв артерий - дисфония - сердечная недостаточность При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан www.ndda.kz

Информации о случаях передозировки препарата у людей получено не было. При применении вплоть до 10 мг/кг Сирамзы™ один раз в две недели максимальная переносимая дозировка не достигалась.

- Перед применением разбавленный раствор необходимо осмотреть на предмет наличия механических включений и изменения цвета. В случае выявления механических включений или изменения цвета раствор необходимо утилизировать. - Терапия препаратом Сирамза™ может вызывать серьезные кровотечения. Пациенты должны быть проинформированы, что в случае появления симптомов кровотечения, включая головокружение, им необходимо обратиться к лечащему врачу. - Терапия препаратом Сирамза™ может увеличивать риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений. - Артериальная гипертензия: пациенты должны быть проинформированы о необходимости проводить профилактический мониторинг артериального давления, и в случае его повышения или симптомов гипертензии, включая серьезные головные боли, головокружение или неврологические симптомы, необходимо обратиться к лечащему врачу. - Необходимо проводить премедикацию перед каждой инфузией препарата Сирамза™. Во время инфузии пациентам показан мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов инфузионных реакций (ИР). Симптомы ИР включают дрожь/тремор, боль/спазмы в спине, боль и/или тяжесть в груди, озноб, гиперемию, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезию. В тяжелых случаях могут развиться такие симптомы, как бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия и артериальная гипотензия. - Применение Сирамзы™ у пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью может быть оправдано только в том случае, если, по мнению лечащего врача, потенциальные преимущества лечения превосходят риски, связанные с усугублением течения цирроза. - Перфорации ЖКТ: пациенты должны быть проинформированы, что в случае появления серьезной диареи, рвоты или серьезных болей в животе, им необходимо обратиться к лечащему врачу. - Терапия препаратом Сирамза™ может влиять на заживление ран. Пациенты должны быть проинформированы, что не следует соглашаться на операции без предварительного обсуждения потенциальных рисков процедуры с лечащим врачом. - Во время лечения препаратом Сирамза™ следует проводить анализ мочи с использованием тест-полосок и/или анализ на соотношение белок/креатинин в моче в рамках мониторинга симптомов протеинурии. - Во время лечения препаратом Сирамза™ следует проводить мониторинг функции щитовидной железы. - Симптомы синдрома обратимой задней энцефалопатии: судороги, головная боль, тошнота/рвота, слепота или спутанное сознание с или без связанной гипертензии. В случае подтверждения диагноза СОЗЛ с помощью МРТ лечение препаратом Сирамза™ следует прекратить. - Перед началом применения Сирамзы™ риск образования аневризмы и/или расслоения артерий следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Специальные предупреждения Применение препарата у детей Безопасность и эффективность применения препарата Сирамза™ у детей не изучались. Применение препарата у пациентов пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается существенных различий в эффективности и безопасности препарата по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Почечная недостаточность Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции почек. Печеночная недостаточность Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозировки у пациентов с легкими (общий билирубин в пределах верхней границы нормы [ВГН] и аспартатаминотрансфераза [АСТ] > ВГН или общий билирубин >1,0-1,5 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) или умеренными (общий билирубин >1,5-3,0 раза выше ВГН и любое содержание АСТ) нарушениями функции печени. У пациентов с циррозом печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью, получавших монотерапию препаратом Сирамза™ были зафиксированы случаи появления клинических признаков усугубления течения заболевания. Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ Каждый флакон объемом 10 мл содержит менее 1 ммоля (23 мг) натрия, то есть фактически может считаться «безнатриевым». Каждый флакон объемом 50 мл содержит приблизительно 85 мг натрия. Пациенты, соблюдающие бессолевую диету, должны принимать это во внимание. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Сирамза™ не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Если пациенты наблюдают симптомы, влияющие на их способность к концентрации и реагированию, рекомендуется не управлять транспортными средствами или работать с механизмами до исчезновения симптома.

Механизм действия Сирамзы™ позволяет предполагать, что препарат может оказывать негативное влияние на плод. Беременные женщины должны быть осведомлены о потенциальном риске для плода. До начала терапии препаратом Сирамза™ женщинам репродуктивного возраста следует сделать тест на беременность. Механизм действия Сирамзы™ позволяет предполагать, что препарат может нанести вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения препаратом Сирамза™ и в течение, по меньшей мере, 3-х месяцев после последней инфузий препарата Сирамза™. Информации о том, проникает ли рамуцирумаб в молоко кормящих грудью женщин и оказывает ли он какое-либо влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, или процесс выработки молока, получено не было. Человеческие иммуноглобулины G (IgG) проникают в грудное молоко, но опубликованные данные позволяют предполагать, что лишь небольшие количества антител из грудного молока попадают в кровоток новорожденного и грудного ребенка. Учитывая потенциальный риск развития серьезных нежелательных реакций рамуцирумаба у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, получающим лечение препаратом Сирамза™, следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии.

Каких-либо фармакокинетических взаимодействий между рамуцирумабом и паклитакселом, рамуцирумабом и доцетакселом или рамуцирумабом и иринотеканом или его активным метаболитом, SN-38, выявлено не было.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Приготовленный раствор хранить не более 24 ч в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С или 4 ч при температуре ниже 30°С, при условии, что раствор готовился с соблюдением правил асептики. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте!