Содифол раствор 50 мг/мл

Один мл раствора содержит активное вещество – динатрия фолинат 54.65 мг, что эквивалентно фолиниевой кислоте 50 мг вспомогательные вещества: раствор натрия гидроксида и/или раствор кислоты хлороводородной, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса • Прозрачный от светло-желтого до желтого цвета раствор

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом) • профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах • колоректальный рак в комбинации с 5-фторурацилом

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе в синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты (например, метотрексата). Фолиниевая кислота и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему снижается концентрация антагонистов фолатов в клетках. Фолиниевая кислота защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов. Фолиниевая кислота не требует восстановления дигидрофолатредуктазой, и, таким образом, является источником восстановленного тетрагидрофолата, благодаря чему может преодолевать блокаду антагонистов фолатов и служить источником различных коферментных форм фолиевой кислоты. Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с 5-фторурацилом: 5-фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с 5-фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-фтордеоксиуридинмонофосфата и 5,10-метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением ингибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии 5-фторурацилом.

Режим дозирования Содифол в комбинации с 5-фторурацилом Существует несколько режимов введения с использованием различных доз препаратов. Нижеследующие режимы химиотерапии метастатического колоректального рака представлены в качестве примеров: • Недельный режим 1.1 Средневысокая доза 5-фторурацила 500 мг/м2 фолиниевой кислоты (=546,5 мг/м2 Содифол) в виде внутривенной инфузии в течение более 2 часов в комбинации с 600 мг/м2 5-фторурацила в виде внутривенной болюсной инъекции, начатой через 1 час после начала инфузии Содифол. Повторять один раз в неделю в течение 6 недель (1 цикл). Повторять циклы через 2 недели. Количество циклов зависит от ответа опухоли на проводимое лечение. Коррекция дозы 5-фторурацила Дозировку 5-фторурацила необходимо корректировать в соответствии с проявлениями токсичности: Гастроинтестинальная токсичность по ВОЗ 1: — Уменьшение до 500 мг/м2. Возвращение к первоначальной дозе возможно только тогда, когда все проявления токсичности полностью нормализуются. Токсическое влияние на костный мозг по ВОЗ 1: — Уменьшение до 500 мг/м2. Возвращение к первоначальной дозе возможно только тогда, когда все симптомы токсичности полностью нормализуются: Лейкоциты > 3 000/мкл Тромбоциты > 100 000/мкл 1.2 Высокая доза 5-фторурацила 500 мг/м2 фолиниевой кислоты (=546,5 мг/мл2 Содифол) вводится в виде внутривенной инфузии в течение более 1-2 часов, затем 5-фторурацил в дозе 2600 мг/м2 инфузионно в течение более 24 часов. Повторять один раз в неделю в течение 6 недель (1 цикл). Повторять циклы через 2 недели. Количество циклов зависит от ответа опухоли на проводимое лечение. Коррекция дозы 5-фторурацила Дозировку 5-фторурацила необходимо корректировать в соответствии с проявлениями токсичности: Угрожающая жизни кардиотоксичность — Прекращение терапии Токсичность, влияющая на костный мозг по ВОЗ 3: — Уменьшение на 20%. Возвращение к первоначальной дозе возможно при следующих показателях: Лейкоциты > 3 000/мкл Тромбоциты > 100 000/мкл Желудочно-кишечная токсичность по ВОЗ 3: — Уменьшение на 20% 2. Месячный режим 2.1 Средневысокая доза Содифола 200 мг/м2 фолиниевой кислоты (=218,6 мг/м2 Содифол), затем 370 мг/м2 5-фторурацила, оба препарата вводятся в виде внутривенных болюсных инъекций. Введение препаратов повторяют в течение 5 дней подряд (1 цикл). Циклы повторяют через 4 недели, 8 недель и затем каждые 5 недель. Количество циклов зависит от ответа опухоли на лечение. Коррекция дозы 5-фторурацила Дозировку 5-фторурацила необходимо корректировать в соответствии с проявлениями токсичности (ВОЗ): ВОЗ токсичность 0: — Увеличение ежедневной дозы до 30 мг/м2 ВОЗ токсичность 1: — Ежедневная доза не изменяется ВОЗ токсичность 2: — Уменьшение ежедневной дозы до 30 мг/м² 2.2 Низкая доза Содифола 20 мг/м2 фолиниевой кислоты (=21,86 мг/м2 Содифол), затем 425 мг/м2 5-фторурацила, оба препарата вводятся в виде внутривенных болюсных инъекций. Введение препаратов повторяют в течение 5 дней подряд (1 цикл). Циклы повторяют через 4 недели, 8 недель и затем каждые 5 недель. Количество циклов зависит от ответа опухоли на лечение. Коррекция дозы 5-фторурацила При отсутствии токсичности (особенно при отсутствии значительной токсичности со стороны костного мозга и желудочно-кишечного тракта в интервалах между циклами) рекомендуется увеличивать дозу 5-фторурацила на 10% в каждом случае. При интоксикации антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом) Предупреждение токсического действия метотрексата при помощи Содифола может быть начато до получения результатов определения уровня метотрексата в сыворотке крови, в дальнейшем доза Содифола может быть откорректирована в соответствии с полученными результатами определения уровня метотрексата в сыворотке. Введение метотрексата в дозе 100 мг/м² тела) должно сопровождаться последующим введением Содифола. Существует несколько режимов введения с использованием различных доз Содифола. Предупреждение токсического действия метотрексата (МТХ) при помощи Содифола: Сывороточные уровни МТХ через 24-30 часов после введения МТХ — Доза Содифола (мг/м² ), рассчитанная в пересчете на фолиниевую кислоту с учетом интервалов введения (в часах) — Продолжительность лечения 1,0 x 10-8 моль/л – 1,5 x 10-6 моль/л — от 10 до 15 мг/м² каждые 6 часов — 48 часов 1,5 x 10-6 моль/л – 5,0 x 10-6 моль/л — 30 мг/м² каждые 6 часов — До достижения сывороточного уровня MTX < 5 x 10-8 моль/л > 5,0 x 10-6 моль/л — от 60 до 100 мг/м² каждые 6 часов — До достижения сывороточного уровня MTX < 5 x 10-8 моль/л Начало детоксикации Содифолом Не позднее 18-30 часов после начала внутривенного введения метотрексата. Завершение детоксикации фолинатом натрия Самое раннее через 72 часа после начала внутривенного введения метотрексата. После завершения детоксикации уровень метотрексата должен быть ниже 10-7 моль/л, предпочтительно ниже 10-8 моль/л. Чрезмерная детоксикация может отрицательно повлиять на эффективность метотрексата. В случае недостаточной детоксикации проявления токсических побочных эффектов будут похожи на побочные эффекты, наблюдаемые при лечении высокими дозами метотрексата. Метод и путь введения • Содифол вводится внутривенно: в неразведенном виде путем инъекций или в разведенном виде путем инфузий. Содифол не следует вводить интратекально. Препарат предназначен только для однократного применения. • Приготовление раствора для инфузии должно проходить в асептических условиях. Раствор для инъекций/инфузий может быть разбавлен раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. • Содифол совместим с 5-фторурацилом. Следует использовать только прозрачные растворы без видимых частиц. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата необходимо обратиться к врачу. Предназначен для в/в введения. Препарат должен вводить только специалист.

• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом витамина В12 • детский возраст до 2-х лет • повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата Противопоказания для комбинированного введения Содифола и 5-фторурацила: • беременность • кормление грудью (период лактации) • тяжелая диарея Если у пациента одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

Для всех терапевтических показаний побочные реакции при лечении Содифол наблюдаются редко. Возможны случаи лихорадки после инъекционного введения препарата. Также возможны случаи аллергических реакций таких, как сенсибилизация, включая анафилактоидные и анафилактические реакции, крапивницу. При введении высоких доз редко возможны желудочно-кишечные нарушения, а также бессонница, тревожность и депрессия. А также редкие случаи увеличения частоты эпилептических приступов у больных эпилепсией. Содифол усиливает токсичность 5-фторурацила. При комбинированном назначении Содифола и 5-фторурацила, в основном, профиль безопасности зависит от применяемого режима 5-фторурацила. Возможно развитие следующих побочных реакций: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто - недостаточность функции костного мозга, в том числе с летальным исходом Часто - лейкопения Нечасто - тромбоцитопения Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна - гипераммониемия Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто - ладонно-подошвенный синдром Нечасто - алопеция, дерматит Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто – мукозит, в том числе стоматит и хейлит. Сообщалось о случаях летального исхода в результате развития мукозита Нечасто - инфекции Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто - тошнота и рвота (месячный режим); диарея с высокой степенью токсичности и обезвоживание, приводящие к госпитализации и даже летальному исходу (недельный режим) Нечасто - запоры, анорексия Других видов токсичности 5-фторурацила при месячном режиме дозирования не отмечалось (например, нейротоксичность). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Содифол не токсичен. До настоящего времени не сообщалось о случаях передозировки Содифол. При применении метотрексата передозировка динатрия фолинатом может привести к снижению эффективности метотрексата. В случае передозировки при терапии комбинацией 5-фторурацила и динатрия фолината необходимо следовать рекомендациям, приведенным в Резюме характеристик (SmPC) 5-фторурацила.

Содифол следует вводить только внутривенно, либо неразбавленным путем инъекции, либо путем инфузии после разведения. Содиофол не следует применять интратекально в связи с риском летального исхода. Специальные предупреждения Общие Комбинированное применение Содифола с метотрексатом и 5-фторурацилом возможно только под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии. Только врачи, имеющие опыт работы с метотрексатом в высоких дозах, могут проводить данную терапию. Применение Содифола на фоне макроцитарной анемии, вызванной дефицитом витамина В12 может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств. Многие цитотоксические препараты - прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК - приводят к макроцитозу (гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). В таких случаях макроцитоз не следует лечить Содифолом. Отсутствует влияние фолиниевой кислоты на другие цитотоксические препараты (например прямые или косвенные ингибиторы синтеза ДНК). • С осторожностью следует применять Содифол у пациентов с алкоголизмом, эпилепсией, хронической почечной недостаточностью, у детей старше 2 лет. Особый контроль необходим при лечении пожилых или ослабленных пациентов, так как они больше подвержены риску развития тяжелой токсичности. • При проведении комбинированной терапии Содифолом и 5-фторурацилом в случае проявления токсических эффектов доза 5-фторурацила должна быть снижена в большей степени, чем в случае применения 5-фторурацила в режиме монотерапии. Токсические эффекты, наблюдаемые у пациентов при комбинированной терапии Содифолом и 5-фторурацилом, качественно схожи с таковыми у пациентов при монотерапии 5-фторурацилом. При применении Содифола в сочетании с 5-фторурацилом токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются чаще и могут быть более тяжелыми, или даже жизнеугрожающими (в особенности стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить терапию 5-фторурацилом и Содифола и проводить поддерживающую инфузионную терапию. В случае развития стоматита (язвы легкой или умеренной степени тяжести) и/или диареи (водянистый стул или опорожнение кишечника дважды в сутки) пациенты должны немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию 5-фторурацилом и Содифолом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта (независимо от тяжести поражения), до полного купирования всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Поскольку диарея может являться проявлением токсического поражения пищеварительной системы, пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного купирования симптомов в связи с возможным быстрым ухудшением клинической картины и летальным исходом. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снизить дозу 5-фторурацила до полного исчезновения симптомов. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия 5-фторурацила. При лечении таких пациентов следует проявлять особую осторожность. У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пациентов пожилого возраста рекомендовано начинать терапию сниженными дозами 5-фторурацила. За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты, Содифол не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексатом) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект таких препаратов может быть нивелирован. Сопутствующее применение Содифола не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. • Содифол не влияет на негематологическую токсичность метотрексата, в частности, на нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках. • У пациентов с замедленным ранним выведением метотрексата может развиться обратимая почечная недостаточность и все виды токсичности, связанные с применением метотрексата. Замедленное выведение метотрексата из организма может быть связано с накоплением препарата в местах скопления патологических жидкостей (асцитной жидкости, плевральном выпоте), почечной недостаточностью, недостаточной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или производных салициловой кислоты. В подобных случаях может потребоваться введение более высоких доз Содифола или его более длительное применение. Необходимо избегать применения излишне высоких доз Содифола, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда происходит накопление динатрия фолината в результате нескольких курсов лечения. • В случае развития резистентности к метотрексату в результате снижения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолиниевой кислоте, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой. В случае передозировки антагонистами фолиевой кислоты Содифол необходимо ввести как можно раньше. С увеличением временного интервала между введением антагониста фолиевой кислоты (например, метотрексата) и Содифола, эффективность последнего уменьшается. Мониторинг концентраций сывороточного метотрексата необходим для определения оптимальной дозы и длительности лечения Содифолом. При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений лабораторных показателей всегда следует учитывать возможность применения пациентом других препаратов, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, лекарственных препаратов, способных влиять на выведение метотрексата или его связывание с белками плазмы крови). Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Общее состояние пациента может оказывать более значимое влияние на способность осуществлять такую деятельность, чем возможные эффекты от применения препарата.

Беременность Отсутствуют достаточные клинические исследования, проведенные с участием беременных и кормящих женщин. Нет оснований полагать, что фолиниевая кислота может способствовать развитию каких-либо неблагоприятных эффектов при применении во время беременности. Метотрексат следует применять во время беременности только по строгим показаниям, после сравнения пользы лекарственного препарата для матери с возможными рисками для плода. Отсутствуют какие-либо ограничения для применения динатрия фолината с целью снижения токсичности и нейтрализации неблагоприятных эффектов метотрексата или других антагонистов фолатов в случае проведения терапии такими препаратами при беременности. Как правило, 5-фторурацил противопоказан к применению во время беременности и грудного вскармливания; это также касается комбинированного применения динатрия фолината с 5-фторурацилом. См. также краткие характеристики лекарственных препаратов, содержащих метотрексат, прочие антагонисты фолатов и 5-фторурацил. Период грудного вскармливания Достаточная информации о проникновении динатрия фолината в грудное молоко отсутствует. Динатрия фолинат может применяться во время грудного вскармливания при необходимости проведения терапии в соответствии с показаниями к применению. Фертильность Нет доступных данных о влиянии фолиниевой кислоты в отдельности на фертильность и репродуктивную функцию.

Совместное применение Содифола с фенобарбиталом, фенитоином, примидоном и сукцинимидами может приводить к снижению их противоэпилептической активности и увеличению частоты припадков (вследствие уменьшения уровня ферментного индуктора противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени в результате действия фолатов). Рекомендуется проведение клинического мониторинга концентрации противоэпилептических препаратов в плазме, а также адаптация доз противоэпилептических препаратов во время лечения Содифолом и после его отмены. • При применении Содифола одновременно с антагонистами фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином), эффективность антагонистов фолиевой кислоты может быть либо снижена, либо сведена к нулю. Содифол может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы 5-фторурацила должны быть существенно снижены по сравнению со случаем монотерапии 5-фторурацилом. При комбинированной терапии Содифола с 5-фторурацилом возможны следующие побочные реакции: диарея, обезвоживание, стоматит, лейкопения. Реже развитие инфекций, тромбоцитопения, тошнота, рвота, запор, недомогание, алопеция, дерматит и анорексия. • Отмечались случаи жизнеугрожающей диареи при применении 5-фторурацила в дозе 600 мг/м2 (в/в болюсно один раз в неделю) совместно с Содифол. • Содифол нельзя смешивать с другими лекарственными средствами за исключением 5-фторурацила.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре от 2 до 8 оС в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!