Стиварга® таблетки 40 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - регорафениб 40 мг (эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный (легкая безводная кремниевая кислота) cостав пленочной оболочки: Опадрай IIТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

В качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с: - метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидина, терапия, направленная против VEGF, и терапия, направленная против EGFR - нерезектабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), при прогрессировании на терапии иматинибом или сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения - гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которым ранее проводилась терапия сорафенибом.

Код АТX L01ЕХ05 Механизм действия и фармакодинамические эффекты Регорафениб является противоопухолевым препаратом для приема внутрь. Препарат эффективно блокирует многочисленные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазировании (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и опухолевом иммунитете (CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутированный KIT, главный онкоген, запускающий развитие гастроинтестинальных стромальных опухолей, и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность при различных моделях опухолей, включая модели колоректальных и гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей, опосредованную его антиангиогенным и антипролиферативным действием. Кроме того, регорафениб уменьшал уровни макрофагов, ассоциированных с опухолью, и продемонстрировал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты человека (M-2 и M-5) показывают действие, аналогичное регорафенибу в моделях in vitro и in vivo. Клиническая эффективность и безопасность Метастатический колоректальный рак (мКРР) Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, с прогрессией на стандартной терапии. Первичной конечной точкой эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа и частота контроля заболевания. Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ), либо плацебо (N=255) плюс ОПТ, в течение 3-х недель с последующим перерывом в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг. Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимой токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности был произведен после 432 произошедших летальных исходов. Исследование было разослеплено после того, как данный запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее установленные границы эффективности, показав увеличение выживаемости при приеме препарата Стиварга плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ. Среди 760 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов составляли представители европеоидной расы, у всех пациентов функциональный статус (ФС) составил исходно 0 или 1 по шкале ECOG. Пациенты с уровнем ФС 2 и пациенты с базовой гипогидратацией ≤ 1 были исключены из базового клинического исследования. ФС ≥ 2 наблюдалось в ходе лечения препаратом Стиварга у 11.4% пациентов. Медиана продолжительности лечения и суточная доза, а также частота изменения дозы у пациентов с ФС ≥ 2 были сопоставимыми с группой плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ФС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). Мутация KRAS отмечалась у 57% пациентов, включенных в исследование. Большинство пациентов (52%) получили 3 и более линий терапии в связи с метастазами. Предыдущие линии терапии включали в себя химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF), и при диком типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (анти-EGFR). Добавление препарата Стиварга к ОПТ показало значительное увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, отношение рисков (ОР) 0,774 (р=0,005178 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцев (95% CI 0,636; 0,942). ВБП была значительно выше у пациентов, принимавших Стиварга плюс ОПТ (соотношение рисков: 0,494, р<0,000001). Благоприятные показатели ОВ и ВБП стабильно не зависели от возраста, мутационного статуса KRAS и количества предшествующих линий терапии. Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4% для пациентов принимающих Стиварга и плацебо соответственно. Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих Стиварга (41,0% против 14,9%, р<0,000001). Таблица 5 Результаты эффективности в исследовании CORRECT Показатель эффективности — Отношение рисков* (95% ДИ) — Значение P (одностороннее) — Медиана (95% ДИ) Стиварга плюс ОПТ*** (N=505) — Плацебо плюс ОПТ*** (N=255) Общая выживаемость — 0.774 (0.636, 0.942) — 0.005178 — 6.4 месяца (5.9, 7.3) — 5.0 месяцев (4.4, 5.8) Выживаемость без прогрессии** — 0.494 (0.419, 0.582) — <0.000001 — 1.9 месяцев (1.9, 2.1) — 1.7 месяцев (1.7, 1.7) * Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга ** на основании оценки опухолевого ответа исследователем *** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия Рисунок 1: Кривая Каплана Мейера общей выживаемости Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (<65; ≥65), пола, статуса по шкале ECOG, локализации опухоли, времени от диагностирования метастазов, предшествующей противоопухолевой терапии, предшествующих линий терапии метастатического рака и статуса мутации гена KRAS. Анализ подгрупп по статусу мутации KRAS показал преимущество регорафениба в отношении ОВ по сравнению с плацебо у пациентов с диким типом KRAS, при этом численном преимуществе по сравнению с пациентами с мутацией KRAS. Эффект лечения в отношении выживаемости без прогрессии в пользу регорафениба наблюдался вне зависимости от статуса мутации KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) в отношении общей выживаемости составило 0.653 (от 0.476 до 0.895) у пациентов с диким типом KRAS и 0.867 (от 0.670 до 1.123) у пациентов с мутацией гена KRAS, при отсутствии данных по гетерогенности лечебного эффекта (незначительная разница в тесте на взаимодействие). Отношение рисков (95% ДИ) для выживаемости без прогрессии составило 0.475 (0.362 to 0.623) у пациентов с диким типом KRAS и 0.525 (0.425 to 0.649) для пациентов с мутацией KRAS. Во втором международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании III фазы (CONCUR) была проведена оценка эффективности и безопасности препарата Стиварга у 204 пролеченных азиатских пациентов (> 90% Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком и прогрессией после неуспешной химиотерапии на основе фторпиримидинов. Только 59.5% пациентов, набранных в исследование CONCUR, также ранее получали таргетные виды терапии, направленные против VEGF или EGFR. Первичным оцениваемым показателем эффективности была ОВ. Добавление Стиварга к ОПТ привело к достоверно более длительной выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, отношение рисков 0.550 (p = 0.000159 стратифицированный лог-ранк тест) и медиана ОВ 8.8 месяцев в сравнении с 6.3 месяцев [95% CI 0.395, 0.765]. Выживаемость без прогрессии была также достоверно более длительной у пациентов, получавших Стиварга плюс ОПТ (отношение рисков: 0.311, p<0.000001), медиана ВБП составила 3.2 месяца при лечении Стиварга в сравнении с 1.7 месяцев в группе плацебо. Профиль безопасности при лечении Стиварга плюс ОПТ в исследовании CONCUR был сопоставимым с профилем безопасности, наблюдавшемся в исследовании CORRECT. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (GRID), проводившемся среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), предварительно получавших лечение 2 ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб). Анализ первичного показателя эффективности включал оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе 144 случаев (централизованная слепая оценка). Также оценивались в качестве вторичных показателей эффективности время до прогрессии заболевания (ВДП) и общая выживаемость (ОВ). Всего в соотношении 2:1 было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО, принимавших либо 160 мг регорафениба один раз в день внутрь и оптимальную сопутствующую терапию (ОПТ; n=133), либо плацебо плюс ОПТ (n=66), циклами с лечением в течение 3 недель и перерывом терапии в течение 1 недели. Средняя принимаемая суточная доза регорафениба составила 140 мг. Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен немаскированный регорафениб (перекрестный вариант). Пациентам, принимавшим регорафениб, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и у которых, по мнению исследователя, применение регорафениба дало клинический результат, была предложена возможность продолжать прием немаскированного регорафениба. Среди 199 пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, мужчины составляли 64%, представители европеоидной расы составляли 68%, у всех пациентов показатель общего состояния исходно составил 0 или 1 баллов по шкале общего состояния ECOG. Общее медианное время от последнего прогрессирования заболевания до рандомизации составило 6 недель. Назначение регорафениба плюс ОПТ привело к значительному увеличению ВБП по сравнению с применением плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388) и медианной ВБП 4,8 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился приблизительно на 73,2% среди пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (см. таблица 6, рисунок 2). Увеличение ВБП стабильно не зависело от возраста, пола, географического региона, общего состояния по ECOG. ВПЗ было значительно дольше для пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,248 (95% CI 0,170; 0,364) и ВПЗ, составившим 5,4 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001) (см. таблица 6). Отношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианная ОВ не достигнута ни в одной из групп); 85% пациентов, первоначально отобранных в группу плацебо, после прогрессии заболевания получали регорафениб (см. таблица 6, рисунок 3). Таблица 6 Результаты эффективности в исследовании GRID Показатель эффективности — Отношение рисков* (95% ДИ) — Значение P (одностороннее) — Медиана (95% ДИ) Стиварга плюс ОПТ *** (N=133) — Плацебо плюс ОПТ*** (N=66) Выживаемость без прогрессии — 0.268 (0.185, 0.388) — <0.000001 — 4.8 месяцев (4.0, 5.7) — 0.9 месяцев (0.9, 1.1) Время до прогрессии — 0.248 (0.170,0.364) — <0.000001 — 5.4 месяца (4.1, 5.7) — 0.9 месяцев (0.9, 1.1) Общая выживаемость — 0.772 (0.423, 1.408) — 0.199 — НД** — НД** * Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга ** НД: не достигнута *** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия Рисунок 2: Кривые Каплана Мейера выживаемости без прогрессирования Рисунок 3: Кривые Каплана Мейера общей выживаемости Всего 56 пациентов группы плацебо плюс ОПТ получали немаскированный регорафениб, и 41 пациент из группы регорафениба плюс ОПТ продолжили лечение регорафенибом после прогрессии заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке исследователя) составила 5.0 и 4.5 месяцев соответственно. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (RESORCE) при лечении пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которым ранее проводилось лечение сорафенибом. Первичным показателем оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа и частота контроля заболевания. Всего было рандомизировано 573 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=379) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) либо плацебо (N=194), плюс ОПТ, циклами, с лечением в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 144 мг. Пациенты имели право участвовать в исследовании, если во время лечения сорафенибом у них отмечалось прогрессирование заболевания по радиологическим данным, а также, если состояние функции печени соответствовало классу А по Чайлд-Пью. Пациенты, у которых терапия сорафенибом была окончательно прекращена из-за токсичности, вызванной приемом сорафениба, или которые переносили дозу сорафениба меньше, чем 400 мг один раз в день до отмены лечения, были исключены из исследования. Рандомизация была выполнена в течение 10 недель после последнего лечения сорафенибом. Пациенты продолжали получать лечение Стиварга вплоть до клинических или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Тем не менее, пациенты могли продолжить лечение Стиварга после прогрессирования по усмотрению исследователя. Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимыми в группах, получавших Стиварга и плацебо и показаны ниже для всех 573 рандомизированных пациентов: •Средний возраст: 63 года •Пол: 88% •Европеоидная раса: 36%, Aзиатская: 41% •Показатель общего состояния (ОС) по шкале ECOG - 0: 66% или ECOG ОС - 1: 34% •Печеночная недостаточность по шкале Чайлд-Пью А: 98%, Чайлд-Пью B: 2% •Этиология включала гепатит B (38%), гепатит C (21%), неалкогольный стеатогепатит ((НАСГ), 7%) •Отсутствие макроскопической сосудистой инвазии и внепеченочного распространения опухоли: 19% •Клиническая Барселонская классификация рака печени стадия B: 13%; стадия C: 87% •Локо-региональная трансартериальная процедура эмболизации или химиоэмболизации: 61% •Радиотерапия, предшествовавшая терапии регорафенибом: 15% •Средняя продолжительность лечения сорафенибом: 7.8 месяцев Добавление препарата Стиварга к ОПТ приводило к статистически значимому улучшению показателя ОВ по сравнению с плацебо плюс ОПТ, соотношение рисков 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р=0,000017 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 10,6 месяцев по сравнению с 7,8 месяцев (см. таблицу 7 и рисунок 4). Таблица 7: Результаты эффективности в исследовании RESORCE Показатель эффективности — Отношение рисков* (95% ДИ) — Значение P (одностороннее) — Медиана (95% ДИ) Стиварга плюс ОПТ§ (N=379) — Плацебо плюс ОПТ § (N=194) Общая выживаемость — 0.624 (0.498,0.782) — 0.000017 — 10.6 месяцев (9.1, 12.1) — 7.8 месяцев (6.3, 8.8) Выживаемость без прогрессии ** — 0.453 (0.369, 0.555) — <0.000001 — 3.1 месяцев (2.8, 4.2) — 1.5 месяцев (1.4, 1.6) Время до прогрессии ** — 0.439 (0.355,0.542) — <0.000001 — 3.2 месяцев (2.9, 4.2) — 1.5 месяцев (1.4, 1.6) Проценты частота объективных ответов (ORR) **# — NA — 0.003650 — 11% — 4% Частота контроля заболевания (DCR) **# — NA — <0.000001 — 65% — 36% § ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия * Отношение рисков <1 – в пользу препарата Стиварга ** Основан на оценке исследователем ответа опухоли с помощью модифицированных критериев RECIST #ЧОО/ORR (полный или частичный ответ), частота контроля опухолевого процесса/ DCR (полный, частичный ответ и стабилизация заболевания на протяжении 6 недель) Рисунок 4: Кривая Каплана Мейера общей выживаемости Рисунок 5: Кривая Каплана Мейера выживаемости без прогрессирования (mRECIST) Применение в педиатрии Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство на предоставление результатов исследований препарата Стиварга для лечения солидных злокачественных опухолей во всех подгруппах детей (см. раздел 4.2 «Применение у детей»). Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований препарата Стиварга для лечения солидных злокачественных опухолей в одной и более подгруппах детей (см. раздел 4.2 «Применение у детей»)

Препарат Стиварга® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (по 4 таблетки, каждая содержащая 40 мг регорафениба) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели. Изменение в режиме дозирования Перерыв в приеме препарата и/или снижение дозы может потребоваться исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Изменение дозы производится с учетом 40 мг (одна таблетка) в один шаг. Самая минимальная рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг. Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимых мер в случае ладонно-подошвенной кожной реакции (ЛПКР/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии). Таблица 1 Рекомендуемые модификации доз и мероприятия при ЛПКР Степень кожной токсичности — Возникновение — Рекомендуемая модификация дозы и мероприятия Степень 1 — Любая — Сохранить дозу препарата, немедленно провести поддерживающие мероприятия для облегчения симптомов. Степень 2 — 1-й эпизод — Доза должна быть уменьшена на 40 мг (на одну таблетку) и немедленно приняты поддерживающие меры. Если, улучшение не наблюдается, несмотря на уменьшение дозы, то рекомендуется прерывание терапии, минимум на 7 дней, до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача. Нет улучшения в течение 7 дней или повторное развитие — Прервать терапию до уменьшения выраженности токсичности до 0-1-ой степени. Возобновление терапии с уменьшенной дозы на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается на усмотрение врача. 3-й эпизод — Прервать терапию до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить терапию, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача. 4-й эпизод — Прекратить лечение Степень 3 — 1-й эпизод — Немедленное осуществление поддерживающих мероприятий. Терапия должна быть прервана минимум на 7 дней, до уменьшения токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить лечение, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку). Повторное увеличение дозы разрешается по усмотрению врача. 2-й эпизод — Немедленное осуществление поддерживающих мероприятий. Терапия должна быть прервана минимум на 7 дней, до уменьшения выраженности токсичности до 0-1-ой степени. Возобновить лечение, уменьшив дозу на 40 мг (одну таблетку). 3-й эпизод — Прекратить лечение. Для получения информации по рекомендуемым мероприятиям и изменениям дозы в случае ухудшения биохимических показателей функции печени, связанной с приемом Стиварга® следует использовать таблицу ниже. Таблица 2 Рекомендуемые мероприятия и модификация доз при связанных с приемом препарата нарушениях биохимических показателей функции печени Выявленное повышение АЛТ и/или АСТ — Возникновение — Рекомендуемая модификация доз и мероприятия ≤ 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (максимально 2 степень) — Любая частота — Продолжить лечение препаратом Стиварга®. Каждую неделю контролировать функцию печени до снижения уровня трансаминаз < 3 раз ВГН (Степень 1) или до исходного уровня. > 5 раз выше ВГН до ≤ 20 раз ВГН (3 степень) — 1-й эпизод — Прервать лечение препаратом Стиварга®. Еженедельно контролировать функцию печени до возвращения уровня трансаминаз < 3 раз ВГН или до исходного уровня. Возобновить лечение: если потенциальная выгода лечения превышает риск гепатотоксичности, возобновить терапию, уменьшив дозу на 40 мг (на одну таблетку) и еженедельно контролировать функцию печени, по крайней мере, в течение месяца. Повторное появление — Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. > 20 раз выше ВГН (4 степень) — Любая частота — Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. > 3 раз выше ВГН (2 степень или выше) с увеличением билирубина > 2 раз выше ВГН — Любая частота — Терапию препаратом Стиварга® следует прекратить. Еженедельный контроль функции печени до нормализации и восстановления показателей до исходного уровня. Исключение: пациентов с синдромом Жильбера, с повышенным уровнем трансаминаз, следует вести в соответствии с представленными выше рекомендациями при повышении АЛТ и/или АСТ. Метод и путь введения Препарат необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после легкой пищи с содержанием жиров менее 30%. Примером легкой пищи (маложирная) может являться один стакан злаков (около 30 г), 250 мл или один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, один стакан яблочного сока, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира, 17 г белка, 93 г углеводов) Частота применения с указанием времени приема Цикл терапии составляет 4 недели. Длительность лечения Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается благоприятное действие препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата При пропуске приема дозы препарата Стиварга® необходимо принять препарат в тот же самый день, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать две дозы в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае рвоты после приема регорафениба пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее серьезные побочные реакции на препарат включают тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорацию в желудочно-кишечном тракте и инфекции. Наиболее часто (≥30%) у пациентов, получающих препарат Стиварга®, наблюдались такие побочные реакции как боль, ладонно-подошвенная кожная реакция, астения/слабость, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия и инфекции. Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Побочные реакции определяются по частоте как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000) и неизвестно (оценка на основании доступных данных невозможна). Очень часто: - инфекции* - тромбоцитопения, анемия - снижение аппетита и потребляемой пищи - геморрагия*, гипертензия - дисфония - диарея, стоматит, рвота, тошнота, запор - гипербилирубинемия, повышение уровня трансаминаз - ладонно-подошвенная кожная реакция**, сыпь - астения/ слабость, боль***, повышенная температура, воспаление слизистой оболочки - снижение массы тела Часто: - лейкопения - гипотиреоз - гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация - головная боль, тремор, периферическая нейропатия - вкусовые расстройства, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит - алопеция, сухость кожи, эксфолиативные высыпания - мышечные спазмы - протеинурия - понижение уровня амилазы, повышение уровня липазы, аномальное отклонение от нормы международного нормализованного отношения (МНО) Нечасто: - реакции гиперчувствительности - инфаркт миокарда, ишемия миокарда - гипертонический криз - гастроинтестинальная перфорация*, желудочно-кишечный свищ, панкреатит - тяжелые поражения печени (включая печеночную недостаточность)*# - поражение ногтей, полиморфная эритема Редко: - кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи - синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз С неизвестной частотой - аневризмы и расслоения артерий *сообщалось о случаях с летальным исходом **ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA #в соответствии с показателями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов DILI Описание отдельных побочных действий В большинстве случаев тяжелое поражение печени и дисфункция печени у пациентов имело начало в течение первых 2 месяцев терапии, и характеризовалась нарушениями со стороны печени с повышением уровней трансаминаз >20 раз выше ВГН, с последующим повышением уровня билирубина. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Максимальная доза препарата Стиварга® составляет 220 мг в день. Симптомы: наиболее частыми побочными действиями при данной дозировке наблюдались дерматологические нарушения, дисфония, диарея, воспаление слизистой, сухость во рту, потеря аппетита, гипертензия, усталость. Лечение: специального антидота не существует. При подозрении на передозировку следует немедленно прекратить прием препарата Стиварга® и начать проведение оптимальной поддерживающей терапии. Пациентов следует наблюдать до стабилизации состояния.

Воздействие на печень Отклонения в показателях функциональных тестов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) часто наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®. Сообщалось о тяжелых отклонениях в показателях функциональных тестов печени (3 и 4 степень) и дисфункции печени с клиническими проявлениями (включая летальные исходы) в небольшой группе пациентов. Перед назначением Стиварга® рекомендуется выполнять функциональные тесты печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и проводить тщательный контроль (как минимум каждые две недели) первые 2 месяца лечения. После чего необходимо продолжить непрерывный мониторинг как минимум один раз в месяц, а также по клиническим показаниям. Регорафениб представляет собой ингибитор уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникнуть легкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение показателей функциональных тестов печени, связанное с лечением препарата Стиварга® (а именно, если нет свидетельств каких-либо других альтернативных причин, таких как постпеченочный холестаз или прогрессирование заболевания), следует рассмотреть необходимость изменения дозы и следовать рекомендациям в таблице 2. Метаболизм регорафениба осуществляется, главным образом, через печень. Рекомендован тщательный мониторинг общего профиля безопасности у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Не следует назначать Стиварга® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована в данной группе пациентов и лекарственное воздействие у данных пациентов может усилиться. Инфекционные заболевания Стиварга® была ассоциирована с увеличенной частотой инфекционных заболеваний, некоторые из которых сопровождались летальным исходом. В случае усиления степени выраженности инфекционного заболевания, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Стиварга®. Кровотечения Стиварга® была ассоциирована с увеличенной частотой геморрагических проявлений, некоторые из которых были связаны со смертельным исходом. При состояниях, предрасполагающих к кровотечениям, а также у пациентов, принимающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные препараты, которые повышают риск кровотечения, следует контролировать состав крови и показатели коагуляции. Согласно принятым стандартам лечения скрининг и последующую терапию варикоза вен пищевода у пациентов с циррозом печени следует выполнять до начала приема препарата Стиварга®. В случае тяжелого кровотечения, требующего срочного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос об отмене приема Стиварга®. Прободение ЖКТ и фистула Получены данные о гастроинтестинальной перфорации (включая случаи с летальным исходом) и фистуле у пациентов, получающих Стиварга®. Известно, что такие осложнения часто обусловлены самим заболеванием у пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями. Рекомендовано прекращение приема Стиварга® у пациентов, у которых развилась гастроинтестинальная перфорация или фистула. Ишемия миокарда и инфаркт Стиварга® ассоциирована с повышенной частотой возникновения ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением врача на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. Пациентам, у которых развилась сердечная ишемия и/или инфаркт миокарда, рекомендуется прекратить прием Стиварга® до нормализации состояния. Решение о повторном возобновлении лечения препаратом Стиварга® следует принимать при тщательном анализе потенциальной пользы и риска для каждого отдельного пациента. Лечение препаратом Стиварга® следует прекратить, если не наблюдается нормализации состояния. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии Сообщалось о случаях синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ), ассоциированного с лечением препаратом Стиварга®. Признаки и симптомы СЗОЛ включают в себя эпилептические припадки, головную боль, изменение в психическом состоянии, нарушения зрения или корковую слепоту с ассоциированной гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЛ требует подтверждения путем визуализации мозга. Пациентам, у которых развился СЗОЛ, рекомендуется прекращение приема Стиварга® наряду с контролем гипертензии и поддерживающим лечением других симптомов. Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга® у пациентов с ранее диагностированным СЗОЛ неизвестна. Артериальная гипертензия Стиварга® ассоциирована с повышенной частотой возникновения артериальной гипертензии. Артериальное давление (АД) следует контролировать перед тем, как назначить лечение препаратом Стиварга®. Контроль АД и лечение артериальной гипертензии рекомендуется проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, несмотря на соответствующее медицинское вмешательство, прием Стиварга® следует временно приостановить и/или снизить дозировку по усмотрению лечащего врача. В случае гипертонического криза лечение препаратом Стиварга®, необходимо отменить. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом применения препарата Стиварга® этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе. Осложнения, связанные с заживлением ран Учитывая, что лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ослабить или воздействовать на процесс заживления ран, рекомендовано временное прекращение терапии Стиварга® в случае проведения обширных хирургических вмешательств с позиций предосторожности. Решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Дерматологическая токсичность Ладонно-подошвенная кожная реакция или ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь относятся к наиболее часто наблюдаемым дерматологическим нежелательным явлениям при лечении препаратом Стиварга®. Мероприятия профилактики ЛПКР включают в себя контроль кожных утолщений и применение обувных подушек и перчаток для профилактики напряжения от давления на подошву ног и ладони. Лечение ЛПКР может включать применение кератолитических кремов (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты, наносимых в умеренном количестве только на поврежденные области), а также увлажняющих кремов (наносимых обильно) для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы Стиварга® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга® отменяют. Отклонение биохимических и метаболических лабораторных показателей от нормы Стиварга® ассоциирована с повышенной частотой возникновения отклонений в показателях электролитов (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию), а также в метаболических показателях (включая повышение тиреотропного гормона, липазы и амилазы). Эти отклонения, как правило, носят легкий или умеренный характер, не связаны с клиническими проявлениями и, как правило, не требуют прерывания в лечении или снижения дозы. Рекомендуется мониторировать биохимические и метаболические показатели во время лечения препаратом Стиварга®, а также назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой при необходимости. Прерывание лечения, а также временную или длительную отмену терапии препаратом Стиварга® необходимо рассмотреть в случае значительных стойких или рецидивирующих отклонений от нормы. Меры предосторожности при терапии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) Недостаточно данных о пациентах, которые прекратили предшествующую терапию сорафенибом из-за связанной с сорафенибом токсичности или, которые переносили сниженную дозу <400 мг в день. Переносимость препарата Стиварга® у таких пациентов не установлена. Специальные предупреждения Пациенты с нарушением функции печени Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Поскольку имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (B по шкале Чайлд-Пью), рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности. Не следует назначать Стиварга® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована у данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек было сопоставимым с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Пожилые пациенты Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пожилыми возраста (65 лет и старше) и молодыми пациентами не наблюдалось. Пол Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется. Межэтнические различия Существенной разницы в воздействии, или эффективности между пациентами различных этнических групп не наблюдалось. Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности не требуется. Дети Нет соответствующего использования препарата Стиварга® у детей по показанию метастатический колоректальный рак. Эффективность и безопасность препарата Стиварга® у детей младше 18 лет по показанию метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлена. Данные отсутствуют. Нет данных о применении Стиварга® среди пациентов детского возраста для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. Важная информация о вспомогательных веществах Суточная доза регорафениба 160 мг содержит 56,06 мг натрия, что составляет 3% от рекомендуемого ВОЗ максимального суточного количества натрия для взрослых в 2 г. Суточная доза 160 мг содержит 1.68 мг лецитина (получаемого из сои). Беременность Данных по применению препарата в период беременности нет. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает вредное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности. Препарат Стиварга® не следует назначать во время беременности без должного обоснования и тщательной оценки пользы для матери и рисков для плода. Период лактации Неизвестно выделяется ли регорафениб или его метаболиты с грудным молоком. Риск для вскармливаемого грудью ребенка невозможно исключить. Регорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие младенца. Грудное вскармливание следует прекратить в период приема Стиварга®. Репродуктивная функция Данные по воздействию Стиварга® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщин детородного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть обеспечены эффективной контрацепцией во время лечения и, как минимум, на протяжении 8 недель после ее завершения. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами Исследований не проводилось. В случаях, когда у пациентов во время лечения препаратом Стиварга® наблюдаются симптомы, влияющие на концентрацию внимания и реакцию, рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами до исчезновения таковых симптомов.

В инструкции не указано.

Ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9 / индукторы CYP3A4 Регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A9. Введение кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней), сильного ингибитора CYP3A4, при однократной дозе регорафениба (160 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M-2 (N-оксида) и M-5 (N-оксида и N-дезметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов UGT1A9 (например, мефенамовой кислоты, дифлунисала и нифлумовой кислоты) во время лечения регорафенибом, поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено. Введение рифампицина (600 мг на протяжении 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M-5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 Регорафениб, а также его активный метаболит M-2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, тогда как метаболит M-5 ингибирует только UGT1A1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии in vivo. Прием регорафениба с 5-дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и субстраты P-гликопротеина Предварительный прием регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 14 дней до назначения однократной дозы розувастатина в дозе 5 мг, являющегося субстратом БРРМЖ, приводило к 3.8-кратному повышению среднего показателя экспозиции (AUC) розувастатина и к 4.6-кратному повышению Сmax. Указанные данные свидетельствуют о том, что сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации других сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение пациентов для выявления признаков и симптомов повышенной экспозиции субстратов БРРМЖ. Регорафениб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, поэтому может назначаться совместно с субстратами P-гликопротеина, как, например, дигоксин без клинически значимого лекарственного взаимодействия. Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ /стимуляторы Р-гликопротеина и БРРМЖ Метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы БРРМЖ и Р-гликопротеина могут влиять на экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна. Субстраты селективных изоформ CYP Регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в устойчивом состоянии in vivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). Способность ингибировать фермент CYP3A4 in vitro (значение Ki составляет 11,1 мкмоль/л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) была менее ярко выраженная. Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия. Антибиотики Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной циркуляции. Сопутствующий прием неомицина, слабо абсорбируемого антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры (который может повлиять на печёночно-кишечную циркуляцию регорафениба) не оказывал влияния на экспозицию регорафениба, однако отмечалось снижение приблизительно на 80% в экспозиции метаболитов М-2 и М-5. Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не изучены. Препараты для секвестрации солей желчных кислот Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции. Препараты, применяемые для секвестрации солей желчных кислот, таких как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Срок хранения 3 года После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения При температуре не выше 30 С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влажности. Храните флакон в плотно закрытом виде. Хранить в недоступном для детей месте!