Тайверб таблетки 250 мг

Одна таблетка содержит • активное вещество - лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг (эквивалентно 250 мг лапатиниба), вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, состав оболочки: краситель Oпадрай® желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80 (E433)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, гладкие с одной стороны и с гравировкой GS XJG на другой стороне.

- распространенная или метастатическая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2/neu) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний атрациклинами, таксанами и трастузумабом - лечение гормонально негативного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2/neu) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в комбинации с трастузумабом и химиотерапией при прогрессировании заболевания на начальной терапии трастузумабом - лечение гормонально позитивного рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в сочетании с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию. В регистрационном исследовании пациенты ранее не принимали трастузумаб или ингибиторы ароматазы. Данные об эффективности у этих пациеинтов такой комбинации препаратов, как трастузумаб и ингибиторы ароматазы, отсутствуют.

Механизм действия Лапатиниб, 4-анилиноквиназолин, ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетное значение Kiapp 3нМ и 13 нМ, соответственно) с медленной скоростью диссоциации этих рецепторов (период полураспада больше или равен 300 мин.) Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток под действием ErbB in vitro в различных экспериментальных моделях на животных. Сочетание лапатиниба и трастузумаба может содействовать дополнительным механизмам действия, а также возможным неперекрывающимся механизмам устойчивости. Ингибирующее воздействие лапатиниба на рост было оценено в клеточных линиях, находящихся под действием трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность в отношении клеточных линий рака молочной железы, усиленных HER2, выбранных для длительного роста in vitro в средах, содержащих трастузумаб, оказывая синергическое действие в сочетании с трастузумабом на эти клеточные линии. Клиническая эффективность и безопасность Сочетанное применение препарата Тайверб и капецитабина Эффективность и безопасность применения препарата Тайверб в сочетании с капецитабином при лечении пациенток с раком молочной железы оценивались в рандомизированном исследовании фазы III. Пациенты, допущенные к исследованию, имели местнораспространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2, прогрессирующий после предварительного лечения, которое включало таксаны, антрациклины и трастузумаб. Оценивалась фракция выброса левого желудочка у всех пациентов (с использованием эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии [MUGA]) до начала лечения препаратом Тайверб, чтобы исходное значение фракции выброса левого желудочка было в пределах нормы. В клиническом исследовании во время лечения препаратом Тайверб фракция выброса левого желудочка контролировалась примерно с интервалом в восемь недель, чтобы значение не оказалось ниже нижнего предела нормы. Большинство сниженных значений фракции выброса левого желудочка (больше 60% случаев) наблюдались в течение первых девяти недель лечения, однако имеются ограниченные данные в отношении длительного воздействия. Пациентов случайным образом распределили для получения препарата Тайверб в дозе 1250 мг один раз в день (постоянно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день) или капецитабина в качестве монотерапии (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день). Первичной конечной точкой было время до прогрессирования (ВДП). Оценки проводились исследователями и независимой группой экспертов в слепом исследовании. Исследование было остановлено по результатам предварительно указанного промежуточного анализа, которое показало улучшение ВДП для пациентов, получающих препарат Тайверб в сочетании с капецитабином. Еще 75 пациентов были включены в исследование между временем промежуточного анализа и концом исследования. Анализ экспертов по данным в конце исследования представлен в таблице 1. Таблица 1. Данные в отношении времени до прогрессирования, полученные из исследования EGF100151 (препарат Тайверб / капецитабин) Оценка эксперта Препарат Тайверб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) (N = 198) — (N = 201) Количество ВДП — 121 — 126 Среднее количество недель ВДП — 23,9 — 18,3 Соотношение рисков — 0,72 (95 % CI) — (0,56, 0,92) Значение p — 0,008 Независимая оценка данных также показала, что препарат Тайверб в сочетании с капецитабином значительно увеличивает время до прогрессирования (соотношение рисков 0,57 [95% CI 0,43, 0,77] р = 0,0001) по сравнению с капецитабином в качестве монотерапии. Результаты обновленного анализа данных общей выживаемости по состоянию на 28 сентября 2007 представлены в таблице 2. Таблица 2 Данные общей выживаемости, полученные из исследования EGF100151 (препарат Тайверб / капецитабин) Препарат Тайверб (1250 мг/сутки) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) (N = 207) — (N = 201) Количество пациентов, которые умерли — 148 — 154 Среднее значение общей выживаемости, недели — 74,0 — 65,9 Соотношение рисков — 0,9 (95% CI) — (0,71, 1,12) Значение p — 0,3 В группе с комбинированным лечением сообщалось о 4 (2%) случаях прогрессии со стороны центральной нервной системы по сравнению с 13 (6%) случаями прогрессии в группе капецитабина в качестве монотерапии. Таблица 3. Анализы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по оценке экспертов Выживаемость без прогрессирования по оценке экспертов — Общая выживаемость Препарат Тайверб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Препарат Тайверб (1,250 мг/день) + капецитабин (2000 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) — Трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) + капецитабин (2500 мг/м2/сутки, 1–14 дни каждые 21 день) Пациенты, включенные в исследование N — 271 — 269 — 271 — 269 Количество (%) с осложнением1 — 160 (59) — 134 (50) — 70 (26) — 58 (22) Расчёт по методу Каплан-Майера, месяцы a Медиана (95 % ДИ: — 6,6 (5,7; 8,1) — 8,0 (6,1; 8,9) — 22,7 (19,.5; -) — 27,3 (23,7; -) Стратифицированное отношение рисков б Соотношение рисков (95% CI) — 1,30 (1,04; 1,64) — 1,34 (0,95; 1,90) р-значение — 0,021 — 0,095 Пациенты, которые предварительно получали трастузумаб * N — 167 — 159 — 167 — 159 Количество (%) с осложнением 1 — 103 (62) — 86 (54) — 43 (26) — 38 (24) Медиана (95 % ДИ: — 6,6 (5,7; 8,3) — 6,1 (5,7; 8,0) — 22,7 (20,1; -) — 27,3 (22,5; 33,6) Соотношение рисков (95% CI) — 1,13 (0,85; 1,50) — 1,18 (0,76; 1,83) Пациенты, которые предварительно не получали трастузумаб * N — 104 — 110 — 104 — 110 Количество (%) с осложнением 1 — 57 (55) — 48 (44) — 27 (26) — 20 (18) Медиана (95 % ДИ: — 6,3 (5,6; 8,1) — 10,9 (8,3; 15,0) — NE2 (14,6, -) — NE2 (21,6, -) Соотношение рисков (95% CI) — 1,70 (1,15; 2,50) — 1,67 (0,94; 2,96) CI - доверительный интервал Выживаемость без прогрессирования определялась как время от рандомизации до даты прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет ранее, или до даты оценки. Оценка Пайка соотношения риска лечения <1 указывает на низкий риск применения препарата Тайверб в сочетании с капецитабином по сравнению с применением трастузумаба в сочетании с капецитабином. Случай выживаемости без прогрессирования - это прогрессирование или смерть, а случай общей выживаемости - это смерть по любой причине. NE = медиана не достигнута. * Ретроспективный анализ Имеются данные об эффективности и безопасности препарата Тайверб в сочетании с капецитабином по отношению к трастузумабу в комбинации с капецитабином. В рандомизированном исследовании III фазы (EGF111438) (N = 540) было проведено сравнение воздействия двух схем лечения на заболеваемость ЦНС, как участок первого рецидива у женщин с гиперэкспрессией HER2 метастатического рака молочной железы. Пациентов случайным образом распределили по следующим группам: препарат Тайверб в дозе 1250 мг один раз в день (постоянно) плюс капецитабин (2000 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день) или трастузумаб (нагрузочная доза 8 мг/кг с последующим приемом 6 мг/кг в виде инфузий каждые 3 недели) плюс капецитабин (2500 мг/м2/сутки в 1–14 дни каждые 21 день). Распределение проводилось в соответствии с предварительным лечением трастузумабом и рядом предшествующих видов лечения метастатической болезни. Исследование было остановлено, так как промежуточный анализ (N = 475) показал низкий уровень осложнений со стороны ЦНС, а также высокую эффективность в группе трастузумаба в сочетании с капецитабином в отношении выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (см. результаты окончательного анализа в таблице 3). В группе лечения препаратом Тайверб в сочетании с капецитабином 8 пациентов (3,2%) испытали осложнения со стороны ЦНС, как места первого прогрессирования, по сравнению с 12 пациентами (4,8%) в группе лечения трастузумабом в сочетании с капецитабином. Влияние лапатиниба на метастазы ЦНС В плане объективных ответов лапатиниб показал умеренную активность в лечении установленных метастазов ЦНС. При профилактике метастазов ЦНС в метастатическом и начальном раке молочной железы обнаруженная активность была ограничена. Сочетанное применение препарата Тайверб и трастузумаба В рандомизированном исследовании были оценены эффективность и безопасность применения лапатиниба в сочетании с трастузумабом для лечения метастатического рака молочной железы. Пациентами, подходящими для участия в исследовании, были женщины с метастатическим раком молочной железы IV стадии, амплифицированным геном ErbB2 (или со сверхэкспрессией белка), которые прошли лечение антрациклинами и таксанами. Кроме того, согласно протоколу сообщалось о пациентах, которые имели прогрессирование заболевания в результате недавней терапии метастатических форм рака, содержащей трастузумаб. Среднее количество предварительных схем лечения, содержащих трастузумаб - три. Пациенты были отобраны в случайном порядке для получения либо 1,000 мг лапатиниба один раз в день в сочетании с трастузумабом 4 мг/кг, принимаемыми в качестве внутривенной насыщающей дозы с последующим приемом 2 мг/кг внутривенно еженедельно (N=148), либо 1,500 мг лапатиниба перорально один раз в день (N=148). Пациенты с объективным прогрессированием заболевания после получения лапатиниба в качестве монотерапии в течение, по крайней мере, 4 недель были переведены на комбинированную терапию. Из 148 пациентов, получавших лечение в качестве монотерапии, 77 (52%) пациентов выбрали комбинированное лечение в момент прогрессирования заболевания. Выживаемость без прогрессирования была основным конечным показателем исследования с частотой случаев объективного ответа и общей выживаемостью в качестве вспомогательных конечных показателей. Средний возраст составлял 51 год, и 13% были в возрасте 65 лет и старше. 94% (девяносто четыре процента) составляли лица кавказской расы. Большинство пациентов в обоих группах лечения имели висцеральное заболевание (в общей сложности 215 [73%] пациентов). Кроме того, 150 [50%] пациентов имели отрицательное значение рецептора гормона. Сводная информация о критериях эффективности и данные по общей выживаемости представлены в Таблице 4. Результаты анализа подгруппы на основе предварительно определенного коэффициента стратификации (статус рецептора гормона) также представлены в Таблице 5. Таблица 4. Данные выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (препарат Тайверб / трастузумаб) Лапатиниб + трастузумаб (N = 148) — Лапатиниб в качестве монотерапии (N = 148) Медиана ВБП1, недель (95 % ДИ) — 12,0 (8,1; 16,0) — 8,1 (7,6; 9,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,73 (0,57; 0,93) Значение Р — 0,008 Частота ответа, % (95 % ДИ) — 10,3 (5,9; 16,4) — 6,9 (3,4; 12,3) Количество умерших — 105 — 113 Медианная общая выживаемость1, месяцев (95 % ДИ) — 14,0 (11,9; 17,2) — 9,5 (7,6; 12,0) Соотношение риска (95% CI) — 0,74 (0,57; 0,97) Значение Р — 0,026 PFS = выживаемость без прогрессирования; CI = доверительный интервал. 1оценка Каплана-Майера Таблица 5 Краткие сведения о выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в исследованиях с отрицательным значением рецептора гормона. Среднее значение выживаемости без прогрессирования — Среднее значение общей выживаемости Лапатиниб + трастузумаб — 15,4 недель (8,4; 16,9) — 17,2 месяцев (13,9; 19,2) Лапатиниб — 8,2 недель (7,4; 9,3) — 8,9 месяцев (6,7; 11,8) Соотношение рисков (95% CI) — 0,73 (0,52; 1,03) — 0,62 (0,42; 0,90) Сочетанное применение препарата Тайверб и летрозола Препарат Тайверб изучался в комбинации с летрозолом для лечения женщин в период после менопаузы с гормонально позитивным (позитивный рецептор эстрогена и /или позитивный рецептор прогестерона) распространенным или метастатическим раком молочной железы. Исследование фазы III (EGF30008) представляло собой рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. В данном исследовании были задействованы пациенты, которые не получали предварительного лечения метастатического заболевания. В группу с гиперэкспрессией HER2 были включены только 2 пациента, которые предварительно принимали трастузумаб, 2 пациента, которые предварительно принимали ингибитор ароматазы, и приблизительно половина пациентов принимали тамоксифен. Пациенты были разделены на группы, принимающие 2,5 мг летрозола один раз в день в сочетании с 1500 мг препарата Тайверб один раз в день, или летрозол с плацебо. Рандомизация была стратифицирована в зависимости от участков заболевания и от времени после прекращения предварительной адъювантной антиэстрогенной терапии. Статус рецептора HER2 был определен позднее с помощью центрального лабораторного тестирования. Из всех пациентов, выбранных для лечения, 219 пациентов имели опухоли с гиперэкспрессией рецептора HER2, которые и составили предварительно определенную начальную группу для анализа эффективности. В исследовании было 952 пациента с опухолями с негативным HER2 и 115 пациентов с опухолями с неподтвержденным статусом HER2 (нет образца опухоли, нет результатов анализов или по другим причинам). У пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 выживаемость без прогрессирования, определенная экспертами, была значительно выше при применении летрозола с препаратом Тайверб по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо. В группе с негативным значением HER2 не было существенной разницы в выживаемости без прогрессирования при применении летрозола в сочетании с препаратом Тайверб по сравнению с применением летрозола в сочетании с плацебо (см. Таблицу 6). Таблица 6. Данные в отношении выживаемости без прогрессирования, полученные из исследования EGF30008 (препарат Тайверб / летрозол) Группа пациентов с гиперэкспрессией HER2 — Группа пациентов с негативным HER2 N = 111 — N = 108 — N = 478 — N = 474 Препарат Тайверб 1500 мг /сутки + Летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо — Препарат Тайверб 1500 мг /сутки + Летрозол 2,5 мг/сутки — Летрозол 2,5 мг/сутки + плацебо Среднее значение выживаемости без прогрессирования, недели (95% CI) — 35,4 (24,1; 39,4) — 13,0 (12,0; 23,7) — 59,7 (48,6; 69,7) — 58,3 (47,9; 62,0) Соотношение рисков — 0,71 (0,53; 0,96) — 0,90 (0,77; 1,05) Р-значение — 0,019 — 0,188 Частота объективных ответов — 27,9% — 14,8% — 32,6% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,9) — 0,9 (0,7; 1,3) Р-значение — 0,021 — 0,26 Частота клинической эффективности — 47,7% — 28,7% — 58,2% — 31,6% Соотношение шансов — 0,4 (0,2; 0,8) — 1,0 (0,7; 1,2) Р-значение — 0,003 — 0,199 CI = доверительный интервал Гиперэкспрессия HER2 = позитивный IHC 3+ и / или FISH; негативный HER2 = негативный IHC 0, 1+ или 2+ и / или FISH Частоту клинической эффективности определяли как полный ответ плюс частичный ответ, плюс стабилизация заболевания на протяжении 6 месяцев. На момент последнего анализа выживаемости без прогрессирования (с медианным последующим наблюдением в течение 2,64 года) данные по общей выживаемости еще не были готовы, и существенные различия между группами лечения в HER2-позитивной популяции отсутствовали; эти данные не изменились с увеличением времени последующего наблюдения (медианный период последующего наблюдения >7,5 лет; Таблица 7). Таблица 7. Результаты общей выживаемости, полученные из исследования EGF30008 (только в группе с позитивным HER2) Препарат Тайверб 1500 мг/сутки + Летрозол 2,5 мг /сутки N = 111 — Летрозол 2,5 мг/день + плацебо N = 108 Предварительно запланированный анализ общей выживаемости (проведенный на момент выполнения анализа выживаемости без прогрессирования 03 июня 2008 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 2,64 — 2,64 Смертность (%) — 50 (45) — 54 (50) Соотношение рискаa (95% CI), р-показательb — 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Финальный анализ общей выживаемости (вторичный анализ 07 августа 2013 г.) Среднее значение последующего наблюдения (годы) — 7,78 — 7,55 Смертность (%) — 86 (77) — 78 (72) Соотношение риска (95% CI), р-показатель — 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Средние значения из анализа выживаемости Каплана-Мейера; значения соотношения рисков и р-значения в соответствии с моделью пропорциональных рисков, приспособленные для важных прогностических факторов Оценка отношения рисков лечения, где <1 указывает на меньший риск в случае применения 2,5 мг летрозола + 1500 мг лапатиниба по сравнению с 2,5 мг летрозола + плацебо. Р-значение из модели регрессии Кокса с разделением по области заболевания и предварительной антиадъювантной терапии при скрининге. Электрофизиология сердца Воздействие лапатиниба на интервал QT оценивалось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перекрестного типа с фиксированной последовательностью приема препарата (плацебо и активного лечения), в котором участвовали пациенты с солидными опухолями высокой стадии (EGF114271) (n=58). В течение 4-дневного периода лечения три дозы соответствующего плацебо были даны с интервалом в 12 часов утром и вечером первого дня и утром второго дня. Затем пациенты получали три дозы лапатиниба (по 2000 мг) таким же образом. Измерения, включая ЭКГ, и взятие фармакокинетических образцов выполнялись до начала исследования и в одно и то же время на 2 и 4 день. В группе пациентов, допускающей оценку (n = 37), максимальное среднее значение ΔΔQTcF 8,75 мс; 90%-ный ДИ (4,08–13,42)) наблюдалось спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Наблюдалось многократное превышение порога ΔΔQTcF в 5 мс, а также выход верхней границы 90%-ного ДИ за пределы порогового значения в 10 мс. Результаты в группе пациентов фармакодинамики (n=52) соответствовали тем, что были получены для оцениваемой группы пациентов (максимальное значение ΔΔQTcF составило 7,91 мс при 90%-ном ДИ в пределах 4,13–11,68) и наблюдались спустя 10 часов после приема третьей дозы лапатиниба (2000 мг). Имеется положительная связь меду концентрациями лапатиниба в плазме и значением ΔΔQTcF. Максимальная средняя концентрация лапатиниба в плазме составляла 3920 (3450–4460) нг/мл (геометрическое среднее/95% ДИ), что превышало среднее геометрическое значение Cmax.ss и значения, наблюдаемые для 95%-го ДИ при соблюдении утвержденного режима приема. Дополнительное увеличение пикового воздействия лапатиниба можно предполагать в тех случаях, когда лапатиниб принимается неоднократно вместе с пищей (см. разделы 4.2 и 5.2) или в одно и то же время с сильными ингибиторами CYP3A4. При совместном приеме лапатиниба и сильных ингибиторов CYP3A4 можно ожидать увеличения интервала QTc на 16,1 мс (12,6–20,3 мс), как это было продемонстрировано в прогнозе, основанном на моделировании (см. раздел 4.4). Влияние пищи на экспозицию лапатиниба Биодоступность и соответственно концентрация лапатиниба в плазме увеличиваются в зависимости от содержания и времени приема пищи. Прием лапатиниба через час после еды приводит к системному воздействию, которое приблизительно в 2–3 раза выше по сравнению с приемом лапатиниба за один час до еды (см. разделы 4.5 и 5.2)

Режим дозирования Курс лечения препаратом Тайверб может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Перед началом лечения необходимо определить HER2 (ErbB2) статус, используя точные и валидированные методы диагностики. Перед началом и во время всего курса терапии необходимо определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно на предмет противопоказаний и информации о безопасности. Метод и путь введения Препарат Тайверб необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды, суточная доза препарата должна приниматься одномоментно. Частота применения с указанием времени приема Препарат Тайверб в комбинации с капецитабином Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, постоянно. Принимают за 1 час до еды или через 1 час после еды вместе с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, которая назначается в 2 приёма каждые 12 часов, ежедневно с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению препарата капецитабин). Препарат Тайверб в комбинации с трастузумабом Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, постоянно. Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной внутривенной инъекции, и затем 2 мг/кг – еженедельно (см. инструкцию по применению препарата трастузумаб). Препарат Тайверб в сочетании с ингибиторами ароматазы Рекомендуемая доза препарата 1500 мг (шесть таблеток) один раз в день, постоянно. Следует внимательно прочитать инструкцию данного медицинского препарата в отношении деталей дозирования. Приостановление приема или уменьшение дозы Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение препаратом Тайверб может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка наблюдается в первые 12 недель терапии препаратом Тайверб, данные по долгосрочному применению препарата ограничены. Интерстициальные заболевания легких/пневмониты Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальных заболевании легких/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института). Диарея Прием препарата Тайверб должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия препаратом Тайверб может быть возобновлена меньшими дозами препарата при улучшении состояния пациента до степени диареи 1 или ниже (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы). Препарат Тайверб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени. Другие проявления токсичности препарата Решение о приостановке, прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть возобновлено с обычных доз (1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1500 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов лечение препаратом Тайверб должно возобновляться более низкими дозами (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы). Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Пропущенные дозы препарата Тайверб не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 1500 мг.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ - беременность и период лактации - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто - анорексия - бессонница* - головная боль† - приливы† - носовые кровотечения†, кашель†, одышка† - диарея, которая может приводить к дегидратации, тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запоры*, боль в животе* - сыпь (включая дерматит в виде акне), сухость кожи* †, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии *, алопеция †, зуд †. - боль в конечностях* †, боли в спине* †, артралгия † - усталость, воспаление слизистой оболочки*, астения † Часто - головная боль* - снижение фракции выброса левого желудочка - запоры† - гипербилирубинемия, гепатотоксичность - поражения ногтей (паранихия) - трещины на коже Нечасто - интерстициальные заболевания легких, пневмонит Редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции Неизвестно - вентрикулярные аритмии/пируэтная тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме** - легочная артериальная гипертензия** - серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)** *Эти побочные реакции наблюдались при назначении препарата Тайверб в комбинации с капецитабином. †Эти побочные реакции наблюдались при назначении препарата Тайверб в комбинации с летрозолом. **Неблагоприятные реакции, известные по данным добровольных отчетов и литературы При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами. Зарегистрировано сообщение о приеме 5000 мг лапатиниба с развитием побочных симптомов, соответствующих профилю препарата, в некоторых случаях – изъязвление и воспаление слизистых. При приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии. Лечение: симптоматическая терапия в токсикологическом отделении. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота не существует. Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обращаться за консультацией к медицинскому работнику

Специальные предупреждения Лечение препаратом Тайверб следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии. Кардиотоксичность Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тайверб пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка, в том числе пациентам, принимающим параллельно потенциально кардиотоксичные препараты. Перед началом и во время лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Необходимо продолжать оценивать фракцию выброса левого желудочка во время лечения препаратом Тайверб, чтобы фракция выброса левого желудочка не снизилась до неприемлемого уровня. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть очень серьезным и привести к сердечной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тайверб пациентам с состояниями, которые могут приводить к синдрому врожденного удлиненного интервала QT (включая гипокалиемию, гипомагнезиемию и синдром врожденного длинного интервала QT), а также при одновременном назначении других медицинских продуктов, о которых известно, что они способствуют удлинению интервала QT, или при наличии состояний, которые увеличивают время воздействия лапатиниба, например, при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4. Такие состояния, как гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии препаратом Тайверб. До начала лечения препаратом Тайверб и спустя две недели после начала приема препарата нужно выполнить ЭКГ с измерением интервала QT. При наличии клинических показаний, например, после начала одновременного приема препаратов, которые могут влиять на длину интервала QT или взаимодействовать с лапатинибом, также следует предусмотреть выполнение ЭКГ. Интерстициальные заболевания легких/пневмониты Имеются сообщения о случаях развития интерстициальных заболевании легких и пневмонита в связи с приемом препарата Тайверб, что может привести к развитию легочной недостаточности и даже смерти. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса. Лечение препаратом Тайверб должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальных заболевании легких/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института). Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Были зарегистрированы фатальные случаи. Гепатотоксичность Применение препарата Тайверб сопровождается токсическим влиянием препарата на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу, о чем пациенты должны быть предупреждены в начале терапии. Токсическое поражение может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем каждые 4 недели, либо по клиническим показаниям. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить без последующего возобновления при развитии печеночной недостаточности тяжелой степени. В случае применения препарата Тайверб у пациентов с легкой и средней степенью поражения печени, рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Почечная недостаточность Применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Диарея Применение препарата Тайверб может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести, что может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в первые 6 дней от начала лечения и продолжается в течение 4-5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще относится к легкой степени тяжести, диарея 3 и 4 степени выявляется у <10 % и 1 % пациентов соответственно. Необходимо раннее выявление расстройств желудочно-кишечного тракта и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда). Регулирование диареи является критичным, поэтому в случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу. В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или внутривенно), назначение антибиотиков (фторхинолоны), особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки и нейтропении 3-4 степени, приостановление приема препарата Тайверб или полная отмена препарата. Серьезные кожные реакции Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях в ответ на прием препарата Тайверб. Если имеются основания подозревать наличие мультиформной эритемы или опасных для жизни состояний, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (то есть прогрессирующая кожная сыпь, зачастую с образованием пузырей и изъязвлением слизистых оболочек), прекратите лечение препаратом Тайверб. Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A4 Следует избегать сопутствующего лечения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции лапатиниба. Следует избегать совместного назначения препарата Тайверб с ингибиторами или индукторами CYP3A4 в связи с риском увеличения экспозиции препарата Тайверб. Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 не рекомендуется. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на растворимость и всасывание лапатиниба. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, т. е. является практически «безнатриевым». Особые группы пациентов Дети Не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной когорты. Пациенты пожилого возраста Данные по применению препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности препарата Тайверб в сочетании с летрозолом в зависимости от возраста. Пациенты с почечной недостаточностью Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной дисфункции в связи с отсутствием опыта применения препарата Тайверб у данной популяции. Пациенты с печеночной недостаточностью Так как лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со средней степени нарушениями функции печени (индекс Чайлд-Пью С) необходимо отменить терапию препаратом Тайверб без последующего возобновления приема. Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме препарата Тайверб в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для корректирования дозы у данной когорты пациентов. Снижение дозы препарата Тайверб до с 1250 мг до 750 мг/сутки и с 1500 мг до 1000 мг/сутки в сочетании с ингибиторами ароматазы нормализует показатели AUC до оптимальных. Фертильность Нет данных о применении препарата Тайверб у женщин детородного возраста. Женщины детородного возраста Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Тайверб необходимо применение надежные методы контрацепции и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы. Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами Препарат Тайверб не оказывает никакого влияния на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба, влияние на деятельность такого рода не ожидается. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Нет соответствующих данных о применении препарата Тайверб у беременных женщин. Доклинические исследования показали наличие токсического действия на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Не следует применять препарат Тайверб во время беременности, если на это нет явной необходимости. Безопасность применения препарата Тайверб в период лактации не установлено. Нет данных в отношении экскреции лапатиниба в материнское молоко. Наблюдалось замедление роста у детенышей крыс, которые получали лапатиниб через грудное молоко. Женщины должны прекратить грудное вскармливание на время терапии препаратом Тайверб и в течение как минимум 5 дней после приема последней дозы.

Препарат Тайверб преимущественно метаболизируется посредством системы цитохрома p450 изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения препарата Тайверб и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол). При одновременном применении препарата Тайверб и ингибиторов CYP3A4 средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. Следует избегать одновременного применения препарата Тайверб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный). Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой продырявленный) этих протеинов и могут изменить экспозицию и/или распределение лапатиниба. Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию препарата Тайверб в среднем на 27% (от 6 до 49%), особенно у пациентов в возрасте 40-60 лет. Влияние препарата Тайверб на другие лекарственные средства Препарат Тайверб ингибирует CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Не рекомендуется его одновременное назначение с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами этих ферментов (мидазолам (АUC мидазолама может увеличиваться до 45%), цизаприд, пимозид и квинидин). Препарат Тайверб ингибирует CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинид), не рекомендуется. Совместное применение препарата Тайверб и паклитаксела, вводимого внутривенно, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или гликопротеином-P. При совместном применении данных препаратов наблюдается увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении данной комбинации. Совместное назначение препарата Тайверб и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывает значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов, тем не менее, отмечается увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении. При совместном применении препарата Тайверб с иринотеканом наблюдается увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%, в связи с чем необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана. Препарат Тайверб ингибирует транспортный белок Pgp в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение препарата Тайверб с дигоксином, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина приблизительно на 80%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp. Препарат Тайверб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1. Клиническое значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (напр., топотекан) и ОАТР1В1 (напр., розувастатин). Совместное применение препарата Тайверб с летрозолом, капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба. Взаимодействие с пищей и напитками Биодоступность препарата Тайверб зависит от приема пищи и ее насыщенности жирами (может возрастать в 4 раза). В зависимости от типа пищи биодоступность увеличивается приблизительно в 2-3 раза, когда препарат Тайверб принимается через 1 час после еды по сравнению с приемом препарата Тайверб за 1 час до первого приема пищи Грейпфрутовый сок не применяется вместе с препаратом Тайверб, так как может приводить к увеличению биодоступности лапатиниба и поэтому не должен применяться вместе с препаратом Тайверб.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!