Тасотан таблетки 125 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – бозентан (в виде бозентана моногидрата) 125 мг (129.080 мг), вспомогательные вещества: крахмал кукурузный (экстра белый), крахмал прежелатинизированный (Крахмал 1500), натрия крахмала гликолат (Тип В), повидон (PVP К-30), глицерина дибегенат, магния стеарат, состав пленочной оболочки: Опадрай желтый 03К520035 (гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид (Е 171), железа (III) окcид желтый (Е 172), железа (III) окcид красный (Е172), этилцеллюлозы водная дисперсия (Aquacoat ECD 30)). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от кремового до светло-желтого цвета, с гравировкой '125' на одной стороне и ровные с другой стороны.

- первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия - вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких - легочная артериальная гипертензия вследствие врожденных пороков сердца с нарушениями гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера - для снижения количества новых язвенных поражений на пальцах пациентов на фоне склеродермии и текущим язвенным поражением пальцев

Механизм действия Бозентан является двойным антагонистом рецепторов эндотелина (ERA), обладающим сродством для эндотелина А и В (ETA и ETB). Бозентан уменьшает легочное и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются ЕТ-1 при связывании с рецепторами ЕТA и ЕТв, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности отсутствие антагонизма рецепторов эндотелина, повышение концентрации ET-1 сильно коррелируется с тяжестью и прогнозом этих заболеваний. Бозентан конкурирует при связывании ЕТ-1 с другими ET пептидами, такими как как ETA и ETB рецепторами, с немного более высокой близостью к рецепторам ETA (Ki = 4.1-43 нМ), чем к ETB рецепторам (Ki = 38-730 нМ). Бозентан определенно противодействует с ET рецепторами и не связывается с другими рецепторами. Эффективность Животные На животных с легочной гипертензией, хронический пероральный прием бозентана сократил легочное сосудистое сопротивление и реверсировал легочную сосудистую и правожелудочковую гипертрофию. На животных с легочным фиброзом бозентан сократил отложение коллагена в легких. Взрослые пациенты с ЛАГ Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследований было проведено на 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) у взрослых пациентов с функциональным классом III-IV по классификации ВОЗ, страдающих легочно-артериальной гипертензией (первичной (идиопатической или наследственной) легочной гипертензией или вторичной легочной гипертензией по отношению к склеродермии). После 4 недель терапии бозентаном в дозировке 62,5 мг два раза в день, поддерживающая доза была увеличена в этих исследованиях до 125 мг два раза в день в AC-052-351 и 125 мг дважды в день и 250 мг дважды в день в AC-052-352. В обоих исследованиях, лечение бозентаном привело к значительному увеличению физической нагрузки. По сравнению с контрольной группой, принимающей плацебо, увеличение длительности ходьбы по сравнению с исходными параметрами составило 76 метров (р = 0,02; t-тест) и 44 метра (р = 0,0002; Mann-Whitney U тест) относительно начала лечения каждого исследования, соответственно. Различия между двумя группами дозы 125 мг два раза в день и 250 мг дважды в день, не были статистически значимыми, но отмечалась тенденция к улучшению физической нагрузки в группе пациентов, получавших 250 мг два раза в день. Увеличение длительности ходьбы было очевидным после 4 недель лечения, было очевидным после 8 недель лечения и сохранялось в течение 28 недель двойного слепого лечения в подгруппе пациентов. В ретроспективном анализе респондентов, основанном на изменении расстояния ходьбы, функционального класса ВОЗ и одышкой у 95 пациентов, рандомизированных для приема бозентана в дозе 125 мг два раза в день в плацебо-контролируемых исследованиях, было обнаружено, что на 8-й неделе у 66 пациентов наблюдалось улучшение состояния, 22 пациента были стабильными и у 7 пациентов наблюдалось ухудшение. Из 22 пациентов, стабильных на 8 неделе, у 6 наблюдалось улучшение состояния на 12/16 неделе и у 4 ухудшение по сравнению с исходным уровнем. Из 7 пациентов, состояние которых ухудшилось на 8-й неделе, у 3-х улучшилось состояние на 12/16-й неделе, а у 4 - ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Инвазивные гемодинамические показатели оценивались только в исследовании AC-052-351. Лечение бозентаном привело к значительному увеличению сердечного индекса (СИ), связанного со значительным снижением давления в легочной артерии (РАР), легочного сосудистого сопротивления (PVR), и среднего давления в правом предсердии (RAP). Уменьшение симптомов ЛАГ наблюдается при лечении бозентаном. Тесты по измерению одышки во время прогулки у пациентов показали улучшение при приеме бозентана. В BREATHE-1 исследовании на исходном уровне из 213 пациентов 92 % имели по классификации ВОЗ функциональный класс III и 8 % пациентов класс IV. Лечение бозентаном привело к улучшению функционального класса у 42,4 % пациентов (в группе плацебо 30,4 %). В целом изменение функционального класса в обоих исследованиях было значительно лучше у пациентов, применяющих бозентан по сравнению с плацебо. Лечение бозентаном привело к значительному снижению темпов клинического ухудшения по сравнению с плацебо на 28 неделе (10,7 % против 37,1 %, соответственно, р = 0,0015). В рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо - контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]), 185 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ ко II функциональному классу (средний начальный уровень теста 6-ти минутной ходьбы составил расстояние 435 метров) получали 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 4 недель, затем по 125 мг два раза в день (n = 93) или плацебо (n = 92) в течение 6 месяцев. В исследуемую группу были включены пациенты с ЛАГ нелеченные (n = 156) или находившиеся на постоянной дозе силденафила (n = 29). Была отмечена значительная задержка во времени клинического ухудшения (рассматривается в первую очередь симптом прогрессирования ЛАГ) у пациентов, принимающих бозентан по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,2, р = 0,0114). В проспективном, многоцентровом, рандомизированном, двойном - слепом, плацебо - контролируемом исследовании (AC 052-405 [BREATHE-5]), пациенты с ЛАГ, относящиеся по классификации ВОЗ к III функциональному классу и пациенты с синдромом Эйзенгеймера, связанного с врожденным пороком сердца получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель (n = 37) или плацебо (n = 17). Основной целью исследования было показать, что бозентан не ухудшит гипоксемии. После 16 недель, средняя насыщенность кислородом была увеличена в группе бозентана на 1,0 % (95 % CИ -0,7 % -2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что показало, что бозентан не ухудшает гипоксемии. Среднее легочное сосудистое сопротивление было значительно снижено в группе пациентов, принимающих бозентан (с преобладающим эффектом, наблюдаемым в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). После 16 недель, среднее, по сравнению с группой плацебо, увеличение расстояния при тесте 6-ти минутной ходьбой, составляет 53 метра (р = 0,0079), что отражает улучшение толерантности к физической нагрузке. Открытое, без сравнительной группы исследование (AC-052-362 [BREATHE-4]) было выполнено у 16 пациентов с ЛАГ, относящихся по классификации ВОЗ к III функциональному классу, связанной с ВИЧ - инфекцией. Пациенты получали бозентан 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем по 125 мг дважды в день в течение последующих 12 недель. После лечения 16 недель, наблюдалось значительное улучшение физической нагрузки по сравнению с исходным: среднее увеличение расстояния при тесте 6 - ти минутной ходьбы составило 91,4 метров относительно исходного среднего уровня 332,6 метров (р <0,001). Нет официальных выводов в отношении последствий бозентана на антиретровирусную эффективность препарата (см.раздел 4.4). В открытом исследовании (AC-052-409) из AC-052-405 (BREATHE-5) у пациентов ЛАГ c функциональным классом III по ВОЗ и синдромом Eisenmenger, связанных с врожденным пороком сердца, 26 пациентов получали бозентан в течение 24 - недельного периода лечения (в среднем 24,4 ± 2,0 недели). Эффект применения бозентана продемонстрированный в двойном слепом исследовании, как правило, сохраняется в течение долгосрочного лечения (общая продолжительность лечения 40 недель). Системный склероз с язвенными поражениями кожи на фоне склеродермической акропатии Два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо - контролируемых исследования были проведены на 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентах с системным склерозом и язвенными поражениями кожи (как текущих пальцевых язв или наличии язв в предыдущем году). В исследовании AC-052-331, пациенты должны были иметь по крайней мере одну пальцевую язву в обострении, и через два исследования, 85 % пациентов имели постоянные язвенные поражения кожи на начальном этапе. После 4 недель применения бозентана в дозе 62,5 мг два раза в день, и поддерживающая доза увеличивалась в обоих этих исследованиях и составила 125 мг дважды в день. Длительность двойной слепой терапии составила 16 недель в исследовании AC 052-401, и 24 недель в исследовании AC-052-331. Количество новых язв на пальцах от исходного уровня до конца исследования были первичной и конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению числа новых язв на пальцах в течение всего срока терапии, по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401, в течение 16 недель двойной слепой терапии, у пациентов в группе бозентана в среднем наблюдалось 1,4 новых язвенных поражения пальцев, против 2,7 новых язвенных поражений в группе плацебо (р = 0,0042). В исследовании AC-052-331, в течение 24 недель двойной слепой терапии, соответствующие показатели составили 1,9 против 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0351). В обоих исследованиях пациенты, принимающие бозентан были менее склонны к развитию нескольких новых язвенных поражений, во время исследования и заняло больше времени для развития каждой последующей новой пальцевой язвы, чем в группе плацебо. Эффективность применения бозентана для сокращения числа новых язвенных поражений была более выражена у пациентов с несколькими язвенными поражениями. Бозентан не влиял на время заживления пальцевых язв в обоих исследованиях.

Данная доза в 125 мг применяется для поддерживающей терапии, так как таблетка является неделимой. Режим дозирования Легочная артериальная гипертензия Терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Особые группы пациентов Взрослые пациенты Для взрослых пациентов начальная доза бозентана 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению препарата Тасотан после прерывания лечения. Дети У новорожденных с устойчивой легочной гипертензией польза бозентана не была показана в стандартном лечении. Рекомендация по дозировке не может быть представлена. Контроль в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии В случае клинического ухудшения (например, уменьшение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы как минимум на 10 % в сравнении с дистанцией, применяемой до лечения), несмотря на лечение бозентаном в течение, как минимум 8 недель (целевая доза в течение, как минимум 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы терапии. Тем не менее, некоторые пациенты, которые не показали терапевтического отклика после 8 недель лечения препаратом Тасотан, могут показать положительный отклик после дополнительных 4-8 недель лечения. В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение препаратом Тасотан (т.е. после нескольких месяцев лечения), лечение должно быть пересмотрено. Некоторые пациенты, не отвечающие положительно на дозу в 125 мг бозентана два раза в сутки, могут слегка улучшить свою способность к физической нагрузке при увеличении дозы до 250 мг два раза в сутки. Тщательная оценка пользы/риска должна быть осуществлена с учетом того, что гепатотоксичность зависит от дозы. Прекращение терапии Имеется лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии препаратом Тасотан. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Тем не менее, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной терапии. Во время снижения дозы пациент должен находиться под постоянным наблюдением. Профилактика новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии Терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. Взрослые пациенты У взрослых пациентов начальная доза бозентана должна составить 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Опыт контролируемых клинических испытаний в данном показании к применению ограничен до 6 месяцев. Ответ пациента на лечение и необходимость продолжения терапии должна повторно оцениваться постоянно. Следует тщательно взвесить соотношение риска/пользы для пациента с учетом гепатотоксичности бозентана. Дети Отсутствуют данные о безопасности и эффективности бозентана для пациентов в возрасте до 18 лет. Доза при нарушении функции печени Не требуется коррекции дозы для пациентов с легкими нарушениями функции печени (например, класс А по шкале Чайлд – Пью). Применение препарата Тасотан противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (например, класс B и C по шкале Чайлд – Пью). Применения препарата Тасотан как правило, следует избегать у пациентов с повышенным уровнем аминотрансфераз (> 3 × ВПН (верхний предел нормы)), поскольку интерпретация результатов исследований функции печени у этих пациентов может быть более сложной. Доза при нарушении функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа. Пожилые пациенты Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 65 лет. Метод и путь введения Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи. Таблетки, покрытые оболочкой, должны запиваться водой. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Перед применением препарата Тасотан рекомендуется обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения данного лекарственного препарата.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ - умеренная и тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью) - повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то есть, когда уровень аспартатаминотрансферазы (AСT) и/или аланинаминотрансферазы (AЛT) в три раза выше нормы - одновременный прием циклоспорина А и глибенкламида - период беременности и кормления грудью - женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции - детский и подростковый возраст до 18 лет

Очень часто • головная боль • изменение печеночных проб • отек, задержка жидкости Часто • анемия, снижение гемоглобина • реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь) • обморок • сердцебиение • прилив крови • гипотензия • заложенность носа • гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея • эритема Нечасто • тромбоцитопения • нейтропения, лейкопения • повышение уровня аминотрансфераз, связанное с гепатитом (включая возможные обострения первичного гепатита) и/или желтухой Редко • анафилактический шок и/или отек Квинке • цирроз печени, печеночная недостаточность Неизвестно • анемия или снижение гемоглобина, требующие переливание эритроцитов • затуманенное зрение При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: Головная боль от легкой до умеренной интенсивности была наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства. Лечение: симптоматическая терапия. Бозентан не удаляется из организма путем гемодиализа.

Эффективность бозентана у пациентов с тяжелой формой легочной артериальной гипертензией не установлена. Переход к терапии, которая рекомендуется при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать при ухудшении клинического состояния. Соотношение польза / риск бозентана не было установлено у пациентов с легочной артериальной гипертензии с функциональным классом I по классификации ВОЗ. Лечение препаратом Тасотан следует назначать только в том случае, если системное систолическое артериальное давление выше 85 мм рт.ст. Препарат Тасотан не показал положительного эффекта в лечении существующих язвенных поражений конечностей. В пострегистрационный период сообщалось о случаях анемии, где требовалось переливание эритроцитарной массы. Специальные предупреждения Функция печени Дозозависимое повышение уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26 недель лечения, но может также возникать на более позднем этапе лечения. Возможно накопление бозентана в гепатоцитах, приводящая к цитолизу с потенциально серьезным повреждением печени или иммунологического механизма. Риск печеночной дисфункции увеличивается при совместном применении лекарственного препарата Тасотан и ингибиторов экспортирующей помпы солей желчных кислот, например, рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А. Уровень аминотрансфераз печени должны быть измерены до начала лечения и в последующем ежемесячно во время лечения препаратом Тасотан. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после любого повышения дозы. Рекомендации в случае повышения АЛТ / AСТ Уровень АЛТ / AСТ — Рекомендации по лечению и мониторингу > 3 и ≤ 5 ВПН (верхний предел нормы) — Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение на индивидуальной основе о продолжении терапии препаратом Тасотан меньшей дозы, или о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Тасотан в соответствии с условиями, описанными ниже. > 5 и ≤ 8 ВПН (верхний предел нормы) — Результат должен быть подтвержден повторным печеночным тестом; при подтверждении следует принять решение о прекращении приема препарата. Контроль уровня аминотрансферазы следует продолжить по крайней мере каждые 2 недели. При возврате уровня аминотрансферазы к значениям, предшествующим лечению, следует рассмотреть продолжение или возобновление лечения препаратом Тасотан в соответствии с условиями, описанными ниже. > 8 ВПН (верхний предел нормы) — Лечение препаратом должно быть прекращено, и возобновление лечения не должно рассматриваться. В случае проявления ассоциированных клинических симптомов поражения печени, т.е. тошноты, рвоты, лихорадки, боли в области живота, желтухи, чрезмерной сонливости или утомления, гриппоподобного синдрома (артралгия, миалгия, лихорадка), лечение должно быть прекращено, и возобновление лечения препаратом Тасотан не рассматривается. Возобновление лечения Возобновление лечения следует рассматривать, только если потенциальная польза лечения препаратом Тасотан перевешивает потенциальные риски, и когда уровень аминотрансферазы печени возвращается к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатолога. Продолжение терапии препаратом Тасотан должно соответствовать указаниям, приведенным в разделе “Рекомендации по применению”. Уровень аминотрансфераз должен контролироваться в течение 3 дней после возобновления лечения, затем через последующие 2 недели и впоследствии в соответствии с рекомендациями, приведенными выше. ВПН = Верхний предел нормы Концентрация гемоглобина Снижение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном зависит от дозы и стабилизируются после первых 4-12 недель лечения. Рекомендуется проверять концентрации гемоглобина до начала лечения, ежемесячно в течение первых 4 месяцев терапии и ежеквартально впоследствии. При проявлении клинически значимого снижения концентрации гемоглобина следует провести дальнейшую оценку и определение причины и необходимости специфичного лечения. Женщины детородного потенциала Так как бозентан может сделать гормональные контрацептивы неэффективными, принимая во внимание риск того, что легочная гипертензия ухудшается с беременностью, а также тератогенный эффект, наблюдаемый у животных: • Лечение бозентаном не должно начинаться у женщин с детородным потенциалом, если они не практикуют надежную контрацепцию и результат теста на беременность до лечения отрицательный • Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения с помощью бозентана • Ежемесячные тесты на беременность рекомендуются во время лечения, чтобы позволить раннее выявление беременности Легочное веноокклюзионное заболевание Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Тасотан у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка У пациентов с легочной артериальной гипертензией возможны периферические отеки и снижение уровня гемоглобина, не требующие госпитализации. Пациентов с тяжелым хроническим сердечным заболеванием, необходимо госпитализировать при выявлении задержки жидкости сразу после начала терапии. Рекомендуется проводить мониторинг пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела) особенно, если у таких пациентов имеется сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях, на начальном этапе рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретических средств. Следует учесть возможность назначения диуретиков пациентам с признаками задержки жидкости перед проведением терапии бозентаном. Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией Взаимодействие между бозентаном и лопинавиром + ритонавир повышает концентрацию бозентана в плазме, при максимальном уровне в течение первых 4 дней лечения. У пациентов с одновременным приемом ритонавир-усиливающих ингибиторов протеазы, следует тщательно контролировать переносимость пациентом препарата Тасотан. Не исключается повышенный долгосрочный риск печеночной токсичности и нежелательных гематологических явлений при применении бозентана в сочетании с антиретровирусными препаратами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана, который может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции. Легочная гипертензия, вторичная к хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) У пациентов с легочной гипертензией, вторичной к тяжелому хроническому обструктивному заболеванию легких (стадия III по классификации GOLD) наблюдаются повышение в минутном объеме вентиляции легких и снижение в насыщении кислородом, и наиболее частым нежелательным явлением проявляется затрудненное дыхание, в связи с чем необходима отмена препарата Тасотан. Применение в педиатрии Нет данных о безопасности и эффективности у пациентов до 18 лет. Использование с другими лекарственными средствами Одновременный прием бозентана и циклоспорина А противопоказан. Одновременный прием бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9 с бозентаном. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Никаких исследований о влиянии препарата Тасотан на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Препарат Тасотан может вызвать головокружение, что может повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Бозентан обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием и поэтому не должен применяться во время беременности. Перед началом лечения препаратом Тасотан следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии препаратом Тасотан и в течение не менее чем 3 месяцев, после завершения терапии. Препарат Тасотан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать метод гормональной контрацепции как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции (внутриматочные устройства, барьерные методы). Следует обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение заболевания, во время терапии препаратом Тасотан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность. Кормление грудью Данные клинического случая описывают присутствие бозентана в грудном молоке в низкой концентрации. Данных о влиянии бозентана на грудного ребенка недостаточно. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Кормление грудью во время лечения бозентаном не рекомендуется.

Одновременный прием других препаратов может повлиять на эффективность и переносимость препарата Тасотан. Возможно, потребуется коррекция дозы данных лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена препарата Тасотан при одновременном применении. Проинформируйте Вашего лечащего врача, если Вы принимаете какие-либо другие препараты. Флуконазол. Одновременный прием флуконазола может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с препаратом Тасотан не рекомендуется. Циклоспорин A. Одновременное применение препарата Тасотан в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении бозентана совместно с циклоспорином минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с уровнем, отмечавшимся при введении только одного бозентана. Такролимус, сиролимус. Изучение совместного применения с бозентаном у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может повышаться по аналогии с циклоспорином А. Концентрации такролимуса и сиролимуса могут уменьшаться при совместном применении с бозентаном. Препарат Тасотан не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови. Глибенкламид. Снижение концентрации глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 % с потенциальным значительным снижением гипогликемического эффекта. Концентрация бозентана в плазме также снижается на 29 %. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что возможно приводит к повышению уровня аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины. Рифампицин. Отмечается значительное снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, препараты, в состав которых входит зверобой) недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном применении нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности лечения бозентаном. Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При применении одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, необходимо контролировать переносимость пациентом препарата Тасотан. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными. Подобное действие ожидается и с другими ингибиторами протеазы, активированными ритонавиром. Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с недостаточностью информации. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может также повышать гепатотоксичность бозентана, данная комбинация не рекомендуется. Гормональные контрацептивы. Отмечается снижение воздействия норэтистерона и этинилэстрадиола более чем на 50 %; гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму). Варфарин. Одновременное применение бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии бозентаном и на этапе повышения дозы. Симвастатин. Отмечается снижение концентрации симвастатина (субстрат CYP3A4) в плазме, и его активной формы – гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на уровень концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении, рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы. Кетоконазол. Приводит примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу бозентана не требуется. Подобное повышение концентрации бозентана в плазме дают и комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром). У пациентов с пониженным метаболизмом изофермента CYP2C9 в присутствии данных ингибиторов, существует риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям. Эпопростенол. Комбинированное применении бозентана и эпопростенола не показывает значительных изменений концентраций. Силденафил. Происходит незначительное снижение равновесных концентраций. При совместном применении рекомендуется соблюдать меры предосторожности. Тадалафил. Тадалафил не влияет на активность бозентана или его метаболитов. Дигоксин. Механизм данного взаимодействия связан с индукцией гликопротеина P, и не имеет клинической значимости.

Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!