Тафтеноф таблетки 25 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - тенофовира алафенамида фумарат эквивалентно тенофовиру алафенамиду 25.000 мг. вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая (Farmacel 102), лактозы моногидрат (Super tab 30 GR), натрия кроскармеллоза (Ac-Di-Sol), магния стеарат (Ligamed MF-2-F); пленочное покрытие Опадрай II белый 85F580019: спирт поливиниловый частично гидролизованный (Е 1203), тальк (Е 533b), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), титана диоксид (Е 171). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с оттиском «L3» на одной стороне и гладкие с другой.

Препарат Тафтеноф показан для лечения хронического гепатита В у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела ≥ 25 кг.

Механизм действия Тенофовира алафенамид является фосфонамидатным пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и печеночными транспортерами поглощения OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовир алафенамид в первую очередь гидролизуется с образованием тенофовира карбоксилэстеразой 1 в первичных гепатоцитах. Впоследствии внутриклеточный тенофовир фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Дифосфат тенофовира подавляет репликацию вируса гепатита В за счет включения в вирусную ДНК обратной транскриптазой вируса гепатита В, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовира алафенамид обладает активностью, специфичной в отношении вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Дифосфат тенофовира является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ, и нет никаких доказательств митохондриальной токсичности in vitro, основанных на нескольких анализах, включая анализы митохондриальной ДНК. Противовирусная активность Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 по сравнению с панелью клинических изолятов вируса гепатита В, представляющих генотипы A-H. Значения ЕС50 (эффективная концентрация 50%) для тенофовира алафенамида варьировались от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении ЕС50 86,6 нМ. CC50 (концентрация цитотоксичности 50%) в клетках HepG2 составляла >44 400 нМ. Резистентность У пациентов, получавших тенофовир алафенамид, анализ последовательности проводился на парных исходных и получающих лечение изолятах HBV для пациентов, у которых был вирусологический прорыв (2 последовательных посещения с ДНК HBV ≥69 МЕ/мл после того, как было <69 МЕ/мл, или 1,0 log10 или большее увеличение ДНК вируса гепатита В из надира) или пациентов с ДНК вируса гепатита В ≥69 МЕ/мл на 48-й или 96-й неделе, или при раннем прекращении приема на 24-й неделе или позже. В общем анализе пациентов, получавших тенофовир алафенамид в исследовании 108 и исследовании 110 на 48 неделе (N=20) и 96 неделе (N=72), в этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовира алафенамиду (генотипические и фенотипические анализы). У пациентов с вирусологической супрессией, получавших тенофовир алафенамид после перехода с терапии тенофовира дизопроксила в исследовании 4018, через 96 недель лечения тенофовир алафенамидом у одного пациента в группе тенофовир алафенамид-тенофовир алафенамид произошел вирусологический всплеск (один случай с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл) и у одного пациента в группе тенофовир дизопроксил-тенофовир алафенамид имел место вирусологический прорыв. За 96 недель лечения не было обнаружено аминокислотных замен ВГВ, связанных с устойчивостью к тенофовиру алафенамиду или тенофовиру дизопроксилу. В педиатрическом исследовании 1092 30 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет и 9 пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет, получавших тенофовир алафенамид, были квалифицированы для анализа резистентности на 24-й неделе. Никаких аминокислотных замен ВГВ, связанных с резистентностью к тенофовиру алафенамиду, не было обнаружено в течение 24 недель лечения. На 48-й неделе 31 пациент в возрасте от 12 до < 18 лет и 12 пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет были квалифицированы для проведения анализа резистентности (как группа тенофовира алафенамида, так и группа плацебо переходят на группу тенофовира алафенамида на 24 неделе). Никаких аминокислотных замен ВГВ, связанных с устойчивостью к тенофовиру алафенамиду, не было обнаружено в течение 48 недель лечения. Перекрестная резистентность Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали на панели изолятов, содержащих нуклеоз(т)идные мутации ингибитора обратной транскриптазы в клетках HepG2. Изоляты вируса гепатита В, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с устойчивостью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (<2-кратное изменение ЕС50). Изоляты вируса гепатита В, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с устойчивостью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду. Изоляты вируса гепатита В, экспрессирующие единичные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с устойчивостью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; однако изолят вируса гепатита В, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, проявлял пониженную чувствительность к тенофовира алафенамиду (изменение ЕС50 в 3,7 раза). Клиническая значимость этих замен неизвестна. Клинические данные Эффективность и безопасность тенофовира алафенамида у пациентов с хроническим гепатитом B основана на данных за 48 и 96 недель двух рандомизированных двойных слепых исследований с активным контролем, исследования 108 и исследования 110. Безопасность тенофовира алафенамида также поддерживается по объединенным данным пациентов в исследованиях 108 и 110, которые продолжали получать слепое лечение с 96 по 144 недели и дополнительно от пациентов в открытой фазе исследований 108 и 110 с 96 по 144 неделю (N=360 продолжали принимать тенофовир алафенамид; N=180 перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 96 неделе). В исследовании 108 HBeAg-отрицательные пациенты с компенсированной функцией печени и ранее не получавшие лечения были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема тенофовира алафенамида (25 мг; N=285) один раз в сутки или тенофовира дизопроксила (245 мг; N=140) один раз в день. Средний возраст составлял 46 лет, 61% были мужчинами, 72% были азиатами, 25% были европиодной расы и 2% (8 человек) были негроидной расы. 24%, 38% и 31% имели генотип B, C и D вируса гепатита В соответственно. 21% проходили лечение (предыдущее лечение пероральными противовирусными препаратами, включая энтекавир (N=41), ламивудин (N=42), тенофовир дизопроксил (N=21) или другие препараты (N=18)). Исходно средняя ДНК вируса гепатита В в плазме составляла 5,8 log10 МЕ/мл, средняя сывороточная АЛТ составляла 94 Ед/л, а у 9% пациентов в анамнезе был цирроз печени. В исследовании 110 HBeAg-положительные пациенты с компенсаторной функцией печени, ранее не получавшие лечения и получавшие лечение, были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема тенофовира алафенамида (25 мг; N = 581) один раз в день или тенофовира дизопроксила (245 мг; N = 292) один раз в день. Средний возраст составил 38 лет, 64% мужчин, 82% азиатов, 17% европиодной расы и <1% (5 пациентов) негроидной расы. 17%, 52% и 23% имели генотипы В, С и D соответственно. 26% имели опыт лечения (предыдущее лечение пероральными противовирусными препаратами, включая адефовир (N = 42), энтекавир (N = 117), ламивудин (N = 84), телбивудин (N = 25), тенофовир дизопроксил (N = 70), или др (N = 17)). На исходном уровне средний уровень ДНК ВГВ в плазме составлял 7,6 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ в сыворотке составлял 120 ЕД/л, и у 7% пациентов в анамнезе был цирроз печени. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов с уровнями ДНК вируса гепатита В в плазме ниже 29 МЕ/мл на 48 неделе. Тенофовир алафенамид отвечал критериям не меньшей эффективности в достижении уровня ДНК вируса гепатита В менее 29 МЕ/мл по сравнению с тенофовиром дизопроксилом. Результаты лечения исследования 108 и исследования 110 до 48 недели представлены в таблице 3 и таблице 4. Таблица 3: Параметры эффективности ДНК вируса гепатита В на 48а неделе Исследование 108 (HBeAg- отрицательный) — Исследование 110 (HBeAg-положительный) ТАФ (N=285) — ТДФ (N=140) — ТАФ (N=581) — ТДФ (N=292) Уровень ДНК вируса гепатита В менее 29 единиц интегрирования на мл — 94% — 93% — 64% — 67% Разница в леченииb — 1.8% (95% CI=-3.6% до 7.2%) — -3.6% (95% CI= -9.8% до 2.6%) Уровень ДНК вируса гепатита В ≥29 единиц интегрирования на мл — 2% — 3% — 31% — 30% Базовое значение уровня ДНК вируса гепатита В <7 log10 единиц интегрирования на мл ≥7 log10 единиц интегрирования на мл — 96% (221/230) 85% (47/55) — 92% (107/116) 96% (23/24) — Н/П — Н/П Базовое значение уровня ДНК вируса гепатита В <8 log10 единиц интегрирования на мл ≥8 log10 единиц интегрирования на мл — Н/П — Н/П — 82% (254/309) 43% (117/272) — 82% (123/150) 51% (72/142) Пациенты, ранее не получавшие нуклеизодыс Пациенты, получавшие нуклеозиды — 94% (212/225) 93% (56/60) — 93% (102/110) 93% (28/30) — 68% (302/444) 50% (69/137) — 70% (156/223) 57% (39/69) Отсутствие вирусологических данных на 48-й неделе — 4% — 4% — 5% — 3% Прекращено исследование препарата из-за недостаточной эффективности — 0 — 0 — <1% — 0 Прием исследуемого препарата прекращен из-за нежелательного явления (НЯ) или смерти — 1% — 1% — 1% — 1% Прием исследуемого препарата прекращен по другим причинамd — 2% — 3% — 3% — 2% Отсутствуют данные по лекарственному препарату — <1% — 1% — <1% — 0 Н/П = Не применимо ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат a - Отсутствует = сбой анализов b - Скорректировано по базовым категориям ДНК вируса гепатита В плазмы крови и статусу перорального противовирусного лечения. с - Не проходившие лечение субъекты получали пероральное противовирусное лечение в течение менее 12 недель любым нуклеозидом или нуклеотидным аналогом, включая тенофовир дизопроксил или тенофовир алафенамид. d - Включает пациентов, которые прекратили лечение по причинам, не связанным с нежелательным явлением (НЯ), смертью, отсутствием или потерей эффективности, например отозвал согласие, потеря для последующего наблюдения и т. д. Таблица 4: Дополнительные параметры эффективности на неделе 48а Исследование 108 (HBeAg- отрицательный) — Исследование 110 (HBeAg-положительный) ТАФ (N=285) — ТДФ (N=140) — ТАФ (N=581) — ТДФ (N=292) АЛТ Нормализованный АЛТ (Центральная лаборатория)b — 83% — 75% — 72% — 67% Нормализованный АЛТ (AASLD)c (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени) — 50% — 32% — 45% — 36% Серология Потеря HBеAg/ сероконверсияd — Н/П — Н/П — 14%/10% — 12%/8% Потеря HBsAg/сероконверсия — 0/0 — 0/0 — 1%/1% — <1%/0 Н/П = Не применимо ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат a - Отсутствует = сбой анализов b - Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше верхней границы нормы (ВГН) центрального лабораторного диапазона на исходном уровне. ВГН центральной лаборатории для АЛТ: ≤43 Ед/л для мужчин в возрасте от 18 до <69 лет и ≤35 Ед/л для мужчин ≥69 лет; ≤34 Ед/л для женщин от 18 до <69 лет и ≤32 Ед/л для женщин ≥69 лет. c - Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше ВГН согласно критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) 2016 года (>30 Ед/л мужчины и >19 Ед/л женщины) на исходном уровне. d - Популяция, использованная для серологического анализа, включала только пациентов с положительным антигеном (HBeAg) и отрицательным по антителам (HBeAb) или отсутствующим на исходном уровне. Опыт более 48 недель в исследовании 108 и исследовании 110 На 96 неделе подавление вируса, а также биохимические и серологические реакции поддерживались при лечении тенофовира алафенамидом (см. Таблицу 5). Таблица 5: Дополнительные параметры эффективности касательно ДНК вируса гепатита В на Неделю 96а Исследование 108 (HBeAg-отрицательные) — Исследование 110 (HBeAg-положительные) ТАФ (N=285) — ТДФ (N=140) — ТАФ (N=581) — ТДФ (N=292) Уровень ДНК вируса гепатита В менее 29 единиц интегрирования на мл — 90% — 91% — 73% — 75% Базовое значение уровня ДНК вируса гепатита В <7 log10 единиц интегрирования на мл ≥7 log10 единиц интегрирования на мл — 90% (207/230) 91% (50/55) — 91% (105/116) 92% (22/24) — Н/П — Н/П Базовое значение уровня ДНК вируса гепатита В <8 log10 единиц интегрирования на мл ≥8 log10 единиц интегрирования на мл — Н/П — Н/П — 84% (260/309) 60% (163/272) — 81% (121/150) 68% (97/142) Не принимавшие нуклеозидные препаратыb Принимавшие нуклеозидные препараты — 90% (203/225)90% (54/60) — 92% (101/110)87% (26/30) — 75% (331/444)67% (92/137) — 75% (168/223)72% (50/69) АЛТ Нормализованный показатель АЛТ (центральная лаборатория)с Нормализованный показатель AЛТ (AASLD)d — 81%50% — 71%40% — 75%52% — 68%42% Серология Потеря HBeAge/сероконверсия — Н/П — Н/П — 22%/18% — 18%/12% Потеря HBsAg/сероконверсия — <1%/<1% — 0/0 — 1%/1% — 1%/0 Н/П = не применимо ТДФ = тенофовир дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат а. Отсутствует – сбой анализов b. Пациенты, получающие лечение впервые, получали менее 12 недель перорального противовирусного лечение с использованием любых нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, включая тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид фумарат. с. Группа населения, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем АЛТ выше уровня нормы в диапазоне центральной лаборатории при базовом значении. Значения верхнего предела нормы для АЛТ центральной лаборатории следующие: не более 43 единиц на литр для мужчин от 18 до 69 лет, и не более 35 единиц на литр для мужчин старше 69 лет; не более 34 единиц на литр для женщин от 18 до 69 лет, и не более 32 единиц на литр для женщин старше 69 лет. d. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем АЛТ выше уровня нормы согласно критерию Американской ассоциации по исследования заболеваний печени (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) 2016 года (более 30 единиц на литр для мужчин и более 19 единиц на литр для женщин) при базовом значении. e. Группа населения, использованная для анализа серологии, включала в себя только пациентов, положительным к антигенам (HBeAg) и отрицательным к антителам (HBeAb) или их отсутствию при базовом значении. Изменения показателей минеральной плотности костной ткани в исследовании 108 и 110 В обоих исследованиях использование тенофовира алафенамида фумарата было связано с более низким средним процентным снижением минеральной плотности костной ткани (измерялось при помощи анализа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в области костей бедер и поясницы) по сравнению с тенофовиром дизопроксилом фумаратом после 96 недель лечения. У пациентов, которые оставались на слепом приеме препарата после Недели 96, среднее процентное изменение минеральной плотности костной ткани в каждой группе на момент Недели 144 было сходным с результатами на момент Недели 96. В открытой фазе обоих исследований среднее процентное изменение данного параметра с недели 96 до недели 144 у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, составило +0,4% в области поясничного отдела позвоночника и -0.3% в области бедер, по сравнению с +2,0% в области поясничного отдела позвоночника и +0,9% в области бедер у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила фумарата на тенофовир алафенамид на момент Недели 96. Изменение функционирования почек в исследовании 108 и 110 В обоих исследованиях использование тенофовира алафенамида было связано с более низкими изменениями параметров почечной безопасности (более маленькие медианные снижения в оцениваемых по формуле Кокрофта-Голта уровнях КК и более маленькие медианные процентные увеличения соотношения ретинол-связывающего протеина к креатинину в моче и соотношения бета-2-микроглобулина к креатинину в моче) по сравнению с использованием тенофовира дизопроксила фумарата после 96 недель лечения (также см. раздел 4.4). У пациентов, продолжавших лечение вслепую после 96-й недели в исследованиях 108 и 110, изменения значений почечных лабораторных параметров по сравнению с исходным уровнем в каждой группе на 144-й неделе были аналогичны таковым на 96-й неделе. В открытой фазе исследований 108 и 110, среднее (SD) изменение креатинина сыворотки с 96-й по 144-ю неделю составило +0,002 (0,0924) мг/дл у тех, кто продолжал принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с -0,018 (0,0691) мг/дл у тех, кто перешел с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана изменения рСКФ с 96-й по 144-ю неделю составила -1,2 мл/мин у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с +4,2 мл/мин у пациентов, перешедших с тенофовира дизопроксила на тенофовира алафенамид на 96-й неделе. Изменения липидов в лабораторных тестах в исследовании 108 и исследовании 110 В объединенном анализе исследований 108 и 110 средние изменения параметров липидов натощак от исходного уровня до 96-й недели наблюдались в обеих группах лечения. Для пациентов, перешедших на открытую терапию тенофовир алафенамидом на 96-й неделе, изменения общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов и соотношения общего холестерина к ЛПВП по сравнению с исходными данными двойного слепого исследования для пациентов, рандомизированных изначально на тенофовир алафенамид и тенофовир дизопроксил, на 96-й и 144-й неделе отражено в таблице 6. На 96-й неделе, в конце двойной слепой фазы, в группе тенофовира алафенамида наблюдалось снижение медианы общего холестерина и ЛПВП натощак и увеличение медианы прямого ЛПНП и триглицеридов натощак, в то время как группа тенофовира дизопроксила продемонстрировала среднее снижение всех параметров. В открытой фазе исследований 108 и 110, когда пациенты переходили на открытую терапию тенофовиром алафенамидом на 96-й неделе, параметры липидов на 144-й неделе у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, были аналогичны параметрам на 96-й неделе, тогда как медиана увеличения натощак общего холестерина, прямые ЛПНП, ЛПВП и триглицериды наблюдались у пациентов, перешедших с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана (Q1, Q3) изменения соотношения общего холестерина и ЛПВП с 96-й по 144-ю неделю составила 0,0 (-0,2, 0,4) у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, и 0,2 (-0,2, 0,6) у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 96-й неделе. Таблица 6: Медиана изменений по сравнению с двойным слепым исходным уровнем в лабораторных исследованиях липидов на 96 и 144 неделе для пациентов, которые перешли на открытый тенофовир алафенамид на 96 неделе ТАФ-ТАФ (N=360) Двойная слепая базовая линия — Неделя 96 — Неделя 144 Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианное изменение (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианное изменение (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 185 (166, 210) — 0 (-18, 17) — 0 (-16, 18) ЛПВП-холестерин (натощак) — 59 (49, 72) — -5 (-12, 1)a — -5 (-12,2)b ЛПНП-холестерин (натощак) — 113 (95, 137) — 6 (-8, 21)a — 8 (-6, 24)b Триглицериды (натощак) — 87 (67, 122) — 8 (-12, 28)a — 11 (-11, 40)b Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.1 (2.6, 3.9) — 0.2 (0.0, 0.6)a — 0.3 (0.0, 0.7)b ТДФ-ТАФ (N=180) Двойная слепая базовая линия — Неделя 96 — Неделя 144 Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианное изменение (Q1, Q3) (мг/дл) — Медианное изменение (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 189 (163, 215) — -23 (-40, -1)а — 1 (-17, 20) ЛПВП-холестерин (натощак) — 61 (49, 72) — -12 (-19, -3)а — -8 (-15, -1)b ЛПНП-холестерин (натощак) — 120 (95, 140) — -7 (-25, 8)a — 9 (-5, 26)b Триглицериды (натощак) — 89 (69, 114) — -11 (-31, 11)a — 14 (-10, 43)b Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.1 (2.5, 3.7) — 0.2 (-0.1, 0.7)a — 0.4 (0.0, 1.0)b ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид а - P-значение было рассчитано для изменения от двойного слепого исходного уровня на 96 неделе на основе критерия знакового ранга Уилкоксона и было статистически значимым (p <0,001). b - P-значение было рассчитано для изменения от двойного слепого исходного уровня на 144 неделе на основе критерия знакового ранга Уилкоксона и было статистически значимым (p <0,001). Взрослые пациенты с вирусологической супрессией в исследовании 4018 Эффективность и безопасность тенофовира алафенамида у взрослых с вирусологически подавленным хроническим гепатитом В основаны на 48-недельных данных рандомизированного двойного слепого исследования 4018 с активным контролем (N=243 - тенофовир алафенамид; N=245 – тенофовир дизопроксил), включая данные пациентов, участвовавших в открытой фазе исследования 4018 с 48-й по 96-ю неделю (N=235 продолжали принимать тенофовир алафенамид [TAF-TAF]; N=237 перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 48 неделе [ТДФ-ТАФ]). В исследование "4018" были включены вирусологически подавленные взрослые с хроническим гепатитом В (N=488), которые ранее получали 245 мг тенофовира дизопроксила один раз в день в течение не менее 12 месяцев, с ДНК вируса гепатита В < нижнего предела количественного определения (LLOQ) по местной лабораторной оценке в течение не менее 12 недель до скрининга и ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл при скрининге. Пациенты были стратифицированы по статусу HBeAg (HBeAg-положительный или HBeAg-отрицательный) и возрасту (≥50 или <50 лет) и рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы перейти на дозировку 25 мг тенофовира алафенамида (N=243) или остаться на дозировке 245 мг тенофовира дизопроксила с приемом один раз в день (N=245). Средний возраст составил 51 год (22% были старше 60 лет), 71%-мужчины, 82% - азиаты, 14% - европеоидной расы и 68% - HBeAg-отрицательные. Исходно медиана продолжительности предшествующего лечения тенофовиром дизопроксилом составила 220 и 224 недели в группах тенофовира алафенамида и тенофовира дизопроксила соответственно. Предыдущее лечение противовирусными препаратами также включало интерферон (N=63), ламивудин (N=191), адефовир дипивоксил (N=185), энтекавир (N=99), телбивудин (N=48) или другие (N=23). Исходно средний уровень АЛТ в сыворотке крови составлял 27 Ед/л, медиана рСКФ по Кокрофту-Голту-90,5 мл/мин; 16% пациентов имели в анамнезе цирроз печени. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В в плазме крови ≥20 МЕ/мл на 48-й неделе (как определено модифицированным алгоритмом моментального снимка FDA США). Дополнительные конечные точки эффективности включали долю пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл, нормальным уровнем АЛТ и нормализацию АЛТ, потерю HBsAg и сероконверсию, а также потерю HBeAg и сероконверсию. Тенофовир алафенамид не уступал по доле испытуемых с ДНК вируса гепатита В ≥20 МЕ/мл на 48-й неделе по сравнению с тенофовиром дизопроксилом, оцененным модифицированным алгоритмом моментального снимка FDA США. Результаты лечения (ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл по отсутствию=неудача) на 48-й неделе между группами лечения были одинаковыми в разных подгруппах по возрасту, полу, расе, исходному статусу HBeAg и АЛТ. Результаты лечения в исследовании 4018 на 48-й и 96-й неделях представлены в таблице 7 и таблице 8. Таблица 7: Параметры эффективности ДНК вируса гепатита В на неделе 48a,b и неделе 96b,c ТАФ (N=243) — ТДФ (N=245) — ТАФ-ТАФ (N=243) — ТДФ-ТАФ (N=245) Неделя 48 — Неделя 96 ДНК вируса гепатита В ≥20 МЕ/млb,d — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) Различия в леченииe — 0,0% (95% ДИ = от -1,9% до 2,0%) — 0.0% (95% ДИ = от -1.9% до 1.9%) ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл — 234 (96.3%) — 236 (96.3%) — 230 (94.7%) — 230 (93.9%) Различия в леченииe — 0,0% (95% ДИ = от -3,7% до 3,7%) — 0.9% (95% ДИ = от -3.5% до 5.2%) Нет вирусологических данных — 8 (3.3%) — 8 (3.3%) — 12 (4.9%) — 14 (5.7%) Прекращение приема исследуемого препарата из-за нежелательных явлений или смерти и наличие последней доступной ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл — 2 (0.8%) — 0 — 3 (1.2%) — 1 (0.4%) Прием исследуемого препарата прекращен по другой причинеf и последний доступный ДНК вируса гепатита В <20 МЕ/мл — 6 (2.5%) — 8 (3.3%) — 7 (2.9%) — 11 (4.5%) Отсутствуют данные во время окна, но по исследуемому препарату — 0 — 0 — 2 (0.8%) — 2 (0.8%) ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат а. Окно 48 недели находилось между 295 и 378 днями (включительно). b. Как определено модифицированным алгоритмом моментальных снимков, определенным FDA США. c. Открытая фаза. Окно 96 недели между 589 и 840 днями (включительно). d. Ни один пациент не прекратил лечение из-за недостаточной эффективности. е. Скорректировано по исходным возрастным группам (<50, ≥ 50 лет) и базовым уровням статуса HBeAg. f. Включает пациентов, которые прекратили лечение по причинам, не связанным с нежелательными явлениями, смертью или отсутствием эффективности, например, отозвали согласие, потеря возможность последующего наблюдения и т.д Таблица 8: Дополнительные параметры эффективности на неделе 48а и 96а ТАФ (N=243) — ТДФ (N=245) — ТАФ-ТАФ (N=243) — ТДФ-ТАФ (N=245) Неделя 48 — Неделя 96 АЛТ Нормальный АЛТ (Центральная лаборатория) — 89% — 85% — 88% — 91% Нормальный ALT (Американской ассоциации по изучению болезней печени) — 79% — 75% — 81% — 87% Нормализованный АЛТ (Центральная лаборатория)b,c,d — 50% — 37% — 56% — 79% Нормализованный АЛТ (Американской ассоциации по изучению болезней печени)e,f,g — 50% — 26% — 56% — 74% Серология Потеря HBeAg /Сероконверсияh — 8%/3% — 6%/0 — 18% / 5% — 9% / 3% Потеря HBsAg /Сероконверсия — 0/0 — 2%/0 — 2% / 1% — 2% / < 1% ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат a. отсутствует = сбой анализов b. популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше верхней границы нормы (ВГН) центрального лабораторного диапазона (>43 Ед/л мужчины от 18 до < 69 лет и >35 Ед/л мужчины ≥69 лет; >34 Ед/л женщины от 18 до <69 лет и >32 Ед/л женщины ≥69 лет) в исходном состоянии. c. доля пациентов на 48-й неделе: TАФ, 16/32; TДФ, 7/19. d. доля пациентов на 96-й неделе: TАФ, 18/32; TДФ, 15/19. e. популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с ВГН по критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) 2018 года (35 Ед/л мужчин и 25 Ед/л женщин) в исходном состоянии. f. Доля пациентов на неделе 48: ТАФ, 26/52; ТДФ, 14/53 g. Доля пациентов на неделе 96: ТАФ, 29/52; ТДФ, 39/53 h. Популяция, использованная для серологического анализа, включала только пациентов с положительным антигеном (HBeAg) и отрицательным или отсутствующим антителом (HBeAb) на исходном уровне. Изменения минеральной плотности костной ткани в исследовании 4018 Среднее процентное изменение МПКТ от исходного уровня до 48-й недели по оценке DXA составило +1,7% при применении тенофовира алафенамида по сравнению с -0,1% при применении тенофовира дизопроксила в поясничном отделе позвоночника и +0,7% по сравнению с -0,5% в общем тазобедренном суставе. Снижение МПКТ более чем на 3% в поясничном отделе позвоночника наблюдалось у 4% пациентов с тенофовиром алафенамидом и у 17% пациентов с тенофовиром дизопроксилом на 48-й неделе. Снижение МПКТ более чем на 3% в общем тазобедренном суставе наблюдалось у 2% пациентов с тенофовиром алафенамидом и у 12% пациентов с тенофовиром дизопроксилом на 48-й неделе. В открытой фазе среднее процентное изменение МПКT от исходного уровня до недели 96 у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, составило +2,3% для поясничного отдела позвоночника и +1,2% для всего тазобедренного сустава по сравнению с +1,7% для поясничного отдела позвоночника и +0,2% для всего тазобедренного сустава у тех, кто перешел с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 48-й неделе. Изменения лабораторных показателей почек в исследовании 4018 Медиана изменения скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта от исходного уровня до 48-й недели составила +2,2 мл в минуту в группе тенофовира алафенамида и -1,7 мл в минуту у лиц, получавших тенофовир дизопроксил. На 48-й неделе наблюдалось медианное повышение уровня креатинина сыворотки крови от исходного уровня у пациентов, рандомизированных для продолжения лечения тенофовиром дизопроксилом (0,01 мг/дл), по сравнению с медианой снижения от исходного уровня у тех, кто был переведен на тенофовир алафенамид (-0,01 мг/дл). В открытой фазе медиана изменения рСКФ от исходного уровня до 96-й недели составила 1,6 мл/мин у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с +0,5 мл/мин у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 48-й неделе. Среднее изменение уровня креатинина в сыворотке от исходного уровня до 96-й недели составило -0,02 мг/дл у тех, кто продолжал принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с -0,01 мг/дл у тех, кто перешел с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 48-й неделе. Изменения в лабораторных исследованиях липидов в исследовании 4018 Изменения показателей общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов и соотношения общего холестерина к ЛПВП по сравнению с исходным уровнем двойного слепого исследования на 48-й и 96-й неделях представлены в таблице 9. Таблица 9: Медиана изменений липидных лабораторных тестов на 48-й и 96-й неделях ТАФ (N=236) — ТАФ (N=226) — ТАФ-ТАФ (N=220) — ТДФ (N=230) — ТДФ (N=222) — ТДФ-ТАФ (N=219) Исходный уровень — 48 неделя — 96 неделя — Исходный уровень — 48 неделя — 96 неделя (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана измененияa (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменения (Q1, Q3) (мг/дл) — (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана измененияa (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменения (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 166 (147, 189) — 19 (6, 33) — 16 (3, 30) — 169 (147, 188) — −4 (−16, 8) — 15 (1, 28) ЛПВП-холестерин (натощак) — 48 (41, 56) — 3 (−1, 8) — 4 (−1, 10) — 48 (40, 57) — −1 (−5, 2) — 4 (0, 9) ЛПНП-холестерин (натощак) — 102 (87,123) — 16 (5, 27) — 17 (6, 28) — 103 (87, 120) — 1 (−8, 12) — 14 (3, 27) Триглицериды (натощак)b — 90 (66, 128) — 16 (−3, 44) — 9 (−8, 28) — 89 (68, 126) — −2 (−22, 18) — 8 (−8, 38) Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.2 (−0.1, 0.5) — 0.0 (−0.3, 0.3) — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.0 (−0.3, 0.3) — 0.0 (−0.3, 0.3) ТДФ = тенофовира дизопроксил фумарат ТАФ = тенофовира алафенамид фумарат а. P-значение было рассчитано для разницы между группами ТАФ и ТДФ на 48-й неделе на основе теста Wilcoxon Rank Sum (критерий Уилкоксона) и было статистически значимым (p <0,001) для средних изменений (Q1, Q3) от исходного уровня общего холестерина, липопротеидов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и соотношения общего холестерина к ЛПВП. b. Количество пациентов с уровнем триглицеридов (натощак) в группе ТАФ составляло N=235 на исходном уровне, N=225 на 48-й неделе и N=218 в группе TAF-TAF на 96-й неделе. Почечная и/или печеночная недостаточность в исследовании 4035 Открытое клиническое исследование 4035 оценивало эффективность и безопасность перехода с другого противовирусного режима на тенофовир алафенамид у пациентов с вирусологически подавленной инфекцией ВГВ. Часть A исследования включала пациентов с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени (рСКФ по методу Кокрофта-Голта от 15 до 59 мл/мин; когорта 1, N = 78) или терминальной почечной недостаточностью (рСКФ по методу Кокрофта-Голта < 15 мл/мин) на гемодиализе (когорта 2, N=15). Часть B исследования включала пациентов (N = 31) с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью при скрининге или наличие в анамнезе баллов CPT ≥ 7 при любом балле CPT ≤ 12 при скрининге). Первичной конечной точкой была доля пациентов с ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл на 24-й неделе. Вторичные конечные точки эффективности на 24-й и 96-й неделях включали долю пациентов с ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл и мишенью, обнаруженной/не обнаруженной (т.е. < LLOD), доля пациентов с биохимическим ответом (нормальный уровень АЛТ и нормализованный уровень АЛТ), доля пациентов с серологическим ответом (потеря HBsAg и сероконверсия к анти-HBs и потеря HBeAg и сероконверсия к анти-HBe у HBeAg-позитивных пациентов) и изменение по сравнению с исходным уровнем показателей CPT и модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) для пациентов с нарушением функции печени в части B. Взрослые пациенты с почечной недостаточностью в исследовании 4035, часть A На исходном уровне у 98% (91/93) пациентов в Части А уровень ДНК ВГВ был < 20 МЕ/мл, а у 66% (61/93) уровень ДНК ВГВ был неопределяемым. Средний возраст составлял 65 лет, 74% были мужчинами, 77% были азиатами, 16% были европиодной расы и 83% были HBeAg-негативными. Наиболее часто используемые пероральные противовирусные препараты для лечения ВГВ включали тенофовир дизопроксил (N = 58), ламивудин (N = 46), адефовир дипивоксил (N = 46) и энтекавир (N = 43). На исходном уровне 97% и 95% пациентов имели АЛТ ≤ ВГН на основании центральных лабораторных критериев и критериев AASLD 2018 года соответственно; медиана рСКФ по Кокрофту-Голту составила 43,7 мл/мин (45,7 мл/мин в группе 1 и 7,32 мл/мин в группе 2); и 34% пациентов имели в анамнезе цирроз печени. Результаты лечения в рамках исследования 4035, часть A, на 24-й и 96-й неделе представлены в таблице 10. Таблица 10: Параметры эффективности для пациентов с почечной недостаточностью на 24-й и 96-й неделе Когорта 1а (N=78) — Когорта 2b (N=15) — Общая (N=93) 24 неделя — 96 неделя — 24 неделя — 96 неделя — 24 неделя — 96 неделяd ДНК ВГВс ДНК ВГВ <20 МЕ/мл — 76/78 (97.4%) — 65/78 (83.3%) — 15/15 (100.0%) — 13/15 (86.7%) — 91/93 (97.8%) — 78/93 (83.9%) АЛТс Нормальный АЛТ (центральная лаборатория) — 72/78 (92.3%) — 64/78 (82.1%) — 14/15 (93.3%) — 13/15 (86.7%) — 86/93 (92.5%) — 77/93 (82.8%) Нормальный АЛТ (AASLD)е — 68/78 (87.2%) — 58/78 (74.4%) — 14/15 (93.3%) — 13/15 (86.7%) — 82/93 (88.2%) — 71/93 (76.3%) a. Часть A Когорта 1 включает пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью. b. Часть A Когорта 2 включает пациентов с тХПН, находящихся на гемодиализе. c. Отсутствует = сбой анализов d. Знаменатель включает 12 пациентов (11 для когорты 1 и 1 для когорты 2), которые досрочно прекратили прием исследуемого препарата. e. Критерии Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) 2018 г. Взрослые пациенты с нарушением функции печени в исследовании 4035, часть B На исходном уровне у 100% (31/31) пациентов в части B исходный уровень ДНК HBV был < 20 МЕ/мл, а у 65% (20/31) уровень ДНК HBV был неопределяемым. Средний возраст составлял 57 лет (19% ≥ 65 лет), 68% были мужчинами, 81% были азиатами, 13% были европиодной расы и 90% были HBeAg-негативными. Наиболее часто используемые пероральные противовирусные препараты для лечения ВГВ включали тенофовир дизопроксил (N = 21), ламивудин (N = 14), энтекавир (N = 14) и адефовир дипивоксил (N = 10). На исходном уровне 87% и 68% пациентов имели АЛТ ≤ ВГН на основании центральных лабораторных критериев и критериев AASLD 2018 года соответственно; медиана рСКФ по Кокрофту-Голту составила 98,5 мл/мин; У 97% пациентов в анамнезе был цирроз печени, средний (диапазон) балл CPT составлял 6 (5–10), а медианный (диапазон) балл MELD составлял 10 (6–17). Результаты лечения в исследовании 4035, часть B, на 24-й и 96-й неделях представлены в Таблице 11. Таблица 11: Параметры эффективности для пациентов с печеночной недостаточностью на 24-й и 96-й неделе Часть B (N=31) Неделя 24 — Неделя 96b ДНК ВГВa ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл — 31/31 (100.0%) — 24/31 (77.4%) АЛТа Нормальный АЛТ (центральная лаборатория) — 26/31 (83.9%) — 22/31 (71.0%) Нормальный АЛТ (AASLD)c — 25/31 (80.6%) — 18/31 (58.1%) Шкала CPT и MELD Среднее изменение показателя CPT по сравнению с базовым уровнем (SD) — 0 (1.1) — 0 (1.2) Среднее изменение показателя MELD по сравнению с базовым уровнем (SD) — -0.6 (1.94) — -1.0 (1.61) CPT = Теркотт Чайлд-Пью; MELD = Модель терминальной стадии заболевания печени a. Отсутствует = сбой анализов b. Знаменатель включает 6 пациентов, которые преждевременно прекратили прием исследуемого препарата. c. Критерии Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD), 2018 г. Изменения в лабораторных тестах на липиды в исследовании 4035 Небольшое среднее увеличение общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов и соотношения общего холестерина к ЛПВП у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью от исходного уровня к 24-й и 96-й неделям согласуется с результатами, полученными в других исследованиях, связанных с переходом на тенофовир алафенамид (см. раздел 5.1 об исследованиях 108, 110 и 4018), в то время как у пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе, на 24-й и 96-й неделе наблюдалось снижение по сравнению с исходным уровнем общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и соотношения общего холестерина к ЛПВП. Педиатрическая популяция В исследовании 1092 эффективность и безопасность тенофовира алафенамида оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших лечение, и пациентов, получавших лечение ранее, инфицированных ВГВ в возрасте от 12 до < 18 лет и весом ≥ 35 кг (Когорта 1; N=47 тенофовир алафенамид, N=23 плацебо) и от 6 до < 12 лет с массой тела ≥ 25 кг (когорта 2, группа 1; N=12 тенофовир-алафенамид, N=6 плацебо). Пациенты были рандомизированы для получения тенофовира алафенамида или плацебо один раз в день. Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сопоставимы в обеих группах, получавших лечение; 58% были мужчинами, 66% - азиатами и 25% - европиодной расы; 7%, 23%, 24%, и 44% имели генотипы ВГВ A, B, C и D соответственно. В целом, 99% пациентов были положительными на HBeAg. На исходном этапе средний уровень ДНК ВГВ составлял 8,1 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ - 107 Ед/л, средний уровень HBsAg - 4,5 log10 МЕ/мл. Предыдущее лечение включало пероральные противовирусные препараты (23%), включая энтекавир (N=10), ламивудин (N=12) и тенофовир дизопроксил (N=3), и/или интерфероны (15%). После получения двойного слепого лечения в течение 24 недель (тенофовир алафенамид или плацебо) пациенты без перерыва в лечении перешли на тенофовир алафенамид в открытой форме. Основной конечной точкой эффективности была доля пациентов с уровнем ДНК ВГВ в плазме крови < 20 МЕ/мл на 24-й неделе. Дополнительные конечные показатели эффективности включали изменение по сравнению с исходным уровнем ДНК ВГВ и АЛТ, нормализацию АЛТ, снижение уровня HBeAg и сероконверсию, а также снижение уровня HBsAg и сероконверсию. Результаты лечения в исследовании 1092 на 24-й и 48-й неделях представлены в таблицах 12 и 13. Таблица 12: Показатели эффективности для педиатрических пациентов на 24-й неделе ТАФ — Плацебо Когорта 1 (N=47) — Когорта 2 Группа 1 (N=12) — Итого (N=59) — Когорта 1 (N=23) — Когорта 2 Группа 1 (N=6) — Итого (N=29) ДНК ВГВ ВГВ ДНК <20 МЕ/мла — 10/47 (21%) — 1/12 (8%) — 11/59 (19%) — 0/23 (0%) — 0/6 (0%) — 0/29 (0%) Среднее (SD) изменение ДНК HBV по сравнению с исходным уровнем (log10 МЕ/мл) — -5.04 (1.544) — -4.76 (1.466) — -4.98 (1.520) — -0.13 (0.689) — 0.00 (0.346) — -0.10 (0.636) АЛТ Среднее (Q1, Q3) изменение уровня АЛТ по сравнению с исходным уровнем (Ед/Л) — -32.0 (-63.0, -13.0) — -29.0 (-81.0, -5.5) — -32.0 (-65.0, -7.0) — 1.0 (-10.0, 25.0) — -12.0 (-22.0, -2.0) — -2.5 (-15.0, 22.0) Нормализованный АЛТ (центральная лаборатория)a,b — 28/42 (67%) — 7/10 (70%) — 35/52 (67%) — 1/21 (5%) — 0/6 — 1/27 (4%) Нормализованный АЛТ (AASLD)a,c,d — 20/46 (44%) — 5/10 (50%) — 25/56 (45%) — 0/22 — 0/6 — 0/28 (0%) Серологияе Потеря HBeAg и сероконверсияa,f — 3/46 (7%) — 1/12 (8%) — 4/58 (7%) — 1/23 (4%) — 0/6 (0%) — 1/29 (3%) ТАФ = тенофовир алафенамид a. Отсутствует = сбой анализов b. Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с уровнем АЛТ выше ВГН в пределах центрального лабораторного диапазона на исходном этапе. Центральные лабораторные показатели АЛТ, следующие: 34 ед/л для девочек в возрасте 2 лет и старше или мальчиков в возрасте 1-9 лет и 43 ед/л для мальчиков старше 9 лет. c. Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с уровнем АЛТ выше ВГН по критериям AASLD (30 Ед/л для мужчин и женщин в зависимости от диапазона для педиатрических участников) на исходном этапе. d. Критерии Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). e. Ни у одного пациента в обеих группах не было снижения уровня HbsAg или сероконверсии на 24-й неделе. f. Популяция, использованная для серологического анализа, включала только пациентов с положительным уровнем антигена (HBeAg) и отрицательным уровнем антител (HBeAb) или их отсутствием на исходном этапе. Таблица 13: Показатели эффективности для педиатрических пациентов на 48-й неделе ТАФ — Плацебо заменено на ТАФ Когорта 1 (N=47) — Когорта 2 Группа 1 (N=12) — Итого (N=59) — Когорта 1 (N=23) — Когорта 2 Группа 1 (N=6) — Итого (N=29) ДНК ВГВ ДНК ВГВ <20 МЕ/мла — 19/47 (40%) — 3/12 (25%) — 22/59 (37%) — 5/23 (22%) — 1/6 (17%) — 6/29 (21%) 5/23 (22%) Среднее (SD) изменение ДНК ВГВ по сравнению с исходным уровнем (log10 МЕ/мл) — -5.65 (1.779) — -5.88 (0.861) — -5.70 (1.626) — -5.06 (1.703) — -4.16 (2.445) — -4.88 (1.867) АЛТ Среднее (Q1, Q3) изменение АЛТ (ед/л) по сравнению с исходным уровнем — -38.0 (-70.0, -12.0) — -30.0 (-82.0, -2.5) — -37.0 (-70.0, -8.0) — -26.0 (-55.0, -9.0) — -30.5 (-53.0, -12.0) — -26 (-54.0, -12.0) Нормализованный АЛТ (центральная лаборатория)a,b — 33/42 (79%) — 7/10 (70%) — 40/52 (77%) — 13/21 (62%) — 4/6 (67%) — 17/27 (63%) Нормализованный АЛТ (AASLD)a,c,d — 25/46 (54%) — 5/10 (50%) — 30/56 (54%) — 9/22 (41%) — 2/6 (33%) — 11/28 (39%) Серологияе Потеря HbeAg и сероконверсияa,f — 7/46 (15%) — 3/12 (25%) — 10/58 (17%) — 2/23 (9%) — 0/6 (0%) — 2/29 (7%) ТАФ = тенофовир алафенамид a. Отсутствует = сбой анализов b. Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с уровнем АЛТ выше ВГН в пределах центрального лабораторного диапазона на исходном этапе. Центральные лабораторные показатели АЛТ, следующие: 34 ед/л для девочек в возрасте 2 лет и старше или мальчиков в возрасте 1-9 лет и 43 ед/л для мальчиков старше 9 лет. c. Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с уровнем АЛТ выше ВГН по критериям AASLD (30 Ед/л для мужчин и женщин в зависимости от диапазона для педиатрических участников) на исходном этапе. d. Критерии Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD). e. Ни у одного пациента в обеих группах не было снижения уровня HbsAg или сероконверсии на 48-й неделе. f. Популяция, использованная для серологического анализа, включала только пациентов с положительным уровнем антигена (HbeAg) и отрицательным уровнем антител (HbeAb) или их отсутствием на исходном этапе. Изменения минеральной плотности костей в исследовании 1092 Среди пациентов, получавших тенофовир алафенамид и плацебо, средний процент увеличения МПК от исходного уровня до 24-й недели составил +1,6% (N=48) и +1,9% (N=23) для поясничного отдела позвоночника и +1,9% (N= 50) и +2,0% (N=23) для всего тела соответственно. На 24-й неделе средние изменения по сравнению с исходными Z-показателями МПК составляли +0,01 и -0,07 для поясничного отдела позвоночника и -0,04 и -0,04 для всего тела в группах тенофовира алафенамида и плацебо соответственно. В открытой фазе среднее процентное увеличение МПК от исходного уровня до 48-й недели для поясничного отдела позвоночника и всего тела составило +3,8% (N=52) и +3,0% (N=54) у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с +2,8% (N=27) и +3,7% (N=27) у тех, кто перешел с плацебо на тенофовир алафенамид на 24 неделе соответственно. На 48-й неделе средние изменения по сравнению с исходными показателями BMD-Z для поясничного отдела позвоночника и всего тела составили -0,05 и -0,15 для пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, по сравнению с -0,12 и -0,07 для тех, кто перешел на тенофовир алафенамид, соответственно. Снижение МПК на 4% или более в поясничном отделе позвоночника и во всем теле на 24-й и 48-й неделе представлено в Таблице 14. Таблица 14. Снижение минеральной плотности костной ткани на 4% или более у детей детского возраста на 24-й и 48-й неделях (набор для анализа DXA всего тела/поясничного отдела позвоночника) ТАФ — Плацебо заменено на ТАФ на 24 неделе Когорта 1 (N=44а) — Когорта 2 Группа 1 (N=12) — Итого (N=56) — Когорта 1 (N=21) — Когорта 2 Группа 1 (N=6) — Итого (N=27) Неделя 24 Снижение во всем теле не менее чем на 4%b — 0/39 — 1/11 (9.1%) — 1/50 (2.0%) — 0/18 — 0/5 — 0/23 Снижение в поясничном отделе позвоночника не менее чем на 4%c — 0/37 — 3/11 (27.3%) — 3/48 (6.3%) — 0/18 — 0/5 — 0/23 Неделя 48 Снижение во всем теле не менее чем на 4%b — 1/42 (2.4%) — 0/12 — 1/54 (1.9%) — 1/21 (4.8%) — 0/6 — 1/27 (3.7%) Снижение в поясничном отделе позвоночника не менее чем на 4% c — 0/40 — 2/12 (16.7%) — 2/52 (3.8%) — 0/21 — 1/6 (16.7%) — 1/27 (3.7%) ТАФ = тенофовир алафенамид Знаменатель — число пациентов с неотсутствующими постбазисными значениями. а. N = 42 для набора анализов DXA поясничного отдела позвоночника в когорте 1 TAF ТАФ б. В набор анализов DXA всего тела были включены только те пациенты, у которых минеральная плотность костной ткани всего тела не изменялась на исходном уровне. в. В набор анализов DXA поясничного отдела позвоночника были включены только те пациенты, у которых минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника не изменялась на исходном уровне.

Режим дозирования Лечение должно быть инициировано врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В. Препарат Тафтеноф, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, рекомендуется принимать взрослым и детям (в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг): по одной таблетке один раз в сутки перорально. Прекращение лечения препаратом При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать следующее: • HBeAg-положительным пациентам без цирроза, лечение следует принимать не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (отсутствия HBeAg и отсутствия ДНК ВГВ при наличии анти-HBe), или до подтверждения HBs сероконверсии, или при доказанном снижении эффективности. После отмены лечения препаратом рекомендуется регулярное повторное наблюдение для обнаружения вирусологического рецидива. • HBeAg-отрицательным пациентам без цирроза, лечение препаратом следует принимать, по крайней мере, до HBs сероконверсии или до тех пор, пока не будет доказана потеря эффективности. В случае длительного лечения, более 2 лет, рекомендуется продолжать регулярное повторное наблюдение, для подтверждения продолжения выбранной надлежащей терапии для пациента. Пропущенная доза Если доза была пропущена и прошло менее 18 часов со времени обычного приема, пациенту следует принять Тафтеноф как можно быстрее, и после этого вернуться к обычному расписанию приема лекарств. Если прошло более 18 часов со времени обычного приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и следует просто вернуться к обычному расписанию приема лекарства. Если у пациента случается рвота в течение одного часа после приема Тафтеноф, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота случается более чем через час после приема тенофовира алафенамида, пациенту не следует принимать еще одну таблетку. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Пациентам в возрасте 65 лет и старше, коррекция дозы препарата Тафтеноф не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Не требуется коррекция дозы препарата Тафтеноф взрослым или подросткам (в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) при расчетном клиренсе креатинина (КК) ≥15 мл/мин или пациентам с КК <15 мл/мин, находящихся на гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат Тафтеноф следует принимать после завершения сеанса гемодиализа. Не рекомендуется прием препарата пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин, которые не находятся на гемодиализе. Нет данных для рекомендаций по дозировке у детей в возрасте до 12 лет и массой тела менее 35 кг с почечной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Тафтеноф не требуется. Дети Безопасность и эффективность тенофовира алафенамида у детей в возрасте до 6 лет или при массе тела менее 25 кг не устанавливалась. Данные отсутствуют. Метод и путь введения Перорально. Таблетки Тафтеноф следует принимать во время еды.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»

Очень часто - Головная боль Часто - Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм - Утомляемость - Головокружение - Сыпь, зуд - Повышение АЛТ - Артралгия Нечасто - Ангионевротический отек, крапивница При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет наличия признаков токсичности. Лечение: поддерживающие мероприятия, включая мониторинг важнейших физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Тенофовира алафенамид эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 54%. Неизвестно, выводится ли тенофовира алафенамид перитонеальным диализом.

Специальные предупреждения Этот продукт производится по лицензии компании Gilead Sciences, Inc. и Medicines Patent Pool. Передача ВГВ Необходимо сообщить пациентам, что препарат Тафтеноф не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам при половых контактах или контакте с кровью, поэтому необходимо продолжать принимать соответствующие меры предосторожности. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Отсутствуют данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамид у ВГВ-инфицированных пациентов с декомпенсированным поражением печени и показателем Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (т.е. классом C). Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Поэтому данная группа пациентов нуждается в тщательном наблюдении за функцией печени, желчевыводящей системы и почек. Обострение гепатита Обострения во время лечения Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются преходящим повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов АЛТ в сыворотке может повыситься. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени данные повышения уровня ALT обычно не сопровождается увеличением концентраций билирубина в сыворотке или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, в связи с чем эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения. Обострения после окончания лечения Обострения гепатита были зарегистрированы у пациентов, прекративших лечение гепатита В, сопровождавшееся обычно повышением в плазме крови уровня ДНК ВГВ. Большинство случаев самокупирующиеся, но, тяжелые обострения, включающие смертельные исходы, могут возникать после прекращения лечения гепатита В. Следует регулярно контролировать функцию печени клиническими и лабораторными методами исследования в течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Если необходимо, то следует возобновить лечение гепатита В. Не рекомендуется прекращение лечения пациентам с выраженным поражением печени или циррозом, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным поражением печени печеночные обострения протекают особенно тяжело и иногда приводят к фатальному исходу. Нарушение функции почек Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин Использование тенофовира алафенамида один раз в день у пациентов с КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин основано на данных 96-й недели об эффективности и безопасности перехода с другого противовирусного режима на тенофовир алафенамид в открытом клиническом исследовании у пациентов с вирусологически подавленной инфекцией ВГВ. Имеются очень ограниченные данные о безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у инфицированных ВГВ пациентов с КК < 15 мл/мин, находящихся на хроническом гемодиализе. Не рекомендуется применение препарата Тафтеноф не получающим гемодиализ пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Нефротоксичность Сообщалось о постмаркетинговых случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид. Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низких концентраций тенофовира в связи с приемом тенофовира алафенамида. Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии тенофовир алафенамидом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов, если это клинически целесообразно. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства. Пациенты с сопутствующими инфекциями ВГВ и гепатита С или D Данные о безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов с сопутствующими инфекциями ВГВ и гепатита С или D отсутствуют. Рекомендации по комбинированному назначению для лечения гепатита С должны быть соблюдены. Ко-инфицирование вирусом гепатита B и ВИЧ Перед началом лечения препаратом Тафтеноф следует выполнить исследование на антитела против ВИЧ у всех ВГВ-инфицированных пациентов, чей статус в отношении ВИЧ-1 инфекции неизвестен. У пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ и ВИЧ, препарат Тафтеноф следует применять совместно с другими антиретровирусными препаратами, чтобы пациенты получали достаточное лечение от ВИЧ. Совместное применение других лекарственных препаратов Препарат Тафтеноф не следует применять совместно с препаратами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил. Не рекомендуется совместное применение тенофовира алафенамид с некоторыми противосудорожными средствами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), противомикобактериальными препаратами (например, рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем, все из них являются индукторами гликопротеина Р (Pgp) и могут снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме. Совместное применение тенофовира алафенамида с сильными ингибиторами Pgp (например, итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрации тенофовира алафенамида в плазме. Такое совместное применение не рекомендуется. Дети Сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ ≥ 4%) поясничного отдела позвоночника и всего тела у некоторых детей в возрасте 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг, получавших тенофовир алафенамид в течение 48 недель. Долгосрочные эффекты изменений МПКТ на растущую кость, включая риск переломов, неясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения. Непереносимость лактозы Препарат Тафтеноф содержит лактозы моногидрат. Следовательно, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, наследственным дефицитом фермента Lapp-лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Вспомогательные вещества Данный препарат содержит 10 мг натрия кроскармеллозы в одной таблетке, исходя из этого минимального количества, можно считать, что препарат «свободен от натрия». Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Тафтеноф имеет крайне ограниченное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы о том, что головокружение является побочным эффектом в случае лечения с использованием Тафтенофа.

Ограниченный объем данных о беременных женщинах, подвергшихся воздействию тенофовира алафенамида (от 300 до 1000 исходов беременности), указывает на отсутствие пороков развития или фето/неонатальной токсичности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного пагубного воздействия на репродуктивную токсичность. При необходимости можно рассмотреть возможность применения тенофовира алафенамида во время беременности. Согласно опубликованным данным, тенофовир алафенамид и тенофовир в небольших количествах выделяются с грудным молоком у женщин, получающих тенофовир алафенамид. Информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточно. Невозможно исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, поэтому препарат Тафтеноф не следует применять во время кормления грудью. Фертильность Данные о влиянии препарата Тафтеноф на фертильность у человека отсутствуют. Исследования не указывают на вредное влияние тенофовира алафенамида на фертильность.

Исследования взаимодействий проводились только на взрослых. Препарат Тафтеноф не следует применять совместно с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил. Лекарственные средства, способные влиять на тенофовир алафенамид Тенофовир алафенамид транспортируется Pgp и белком резистентным к раку молочной железы (БРРМЖ). Лекарственные средства, такие как индукторы Pgp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой) могут снизить концентрацию тенофовир алафенамида в плазме и ослабить терапевтическое действие препарата Тафтеноф. Совместное применение таких препаратов с Тафтеноф не рекомендуется. Совместное применение препарата Тафтеноф с препаратами-ингибиторами Pgp и (или) БРРМЖ может повысить в плазме концентрацию тенофовир алафенамида. Совместное применение сильных ингибиторов Pgp с препаратом Тафтеноф не рекомендуется. Тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовир алафенамида в организме может повлиять активность OATP1B1 и (или) OATP1B3. Влияние тенофовир алафенамида на другие лекарственные препараты Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro и не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Тенофовир алафенамид не является ингибитором уридиндифосфатглюкуронозил-трансферазы (УГТ) 1A1 человека in vitro. Неизвестно, является ли тенофовир алафенамид ингибитором других ферментов УГТ. Лекарственные взаимодействия препарата Тафтеноф с препаратами, которые могут применяться в сочетании, указаны ниже в таблице 1 (повышение обозначено знаком «↑», снижение - «↓», отсутствие изменений - «↔»; прием два раза в сутки обозначен «2 раза в сутки», одноразовая доза «ОД», прием один раз в сутки «1 раз в сутки». Взаимодействия лекарственных средств, приведенные ниже, основаны на исследованиях, проведенных с использованием тенофовира алафенамида, или являются потенциальными взаимодействиями лекарственных средств, которые могут иметь место с использованием тенофовира алафенамида. Таблица 1. Взаимодействие тенофовира алафенамида с другими лекарственными препаратами Лекарственные препараты по терапевтическим областям — Влияние на уровни лекарственных препаратова,б. Среднее отношение (90% доверительный интервал) AUC, Cmax, Cmin — Рекомендации касательно сопутствующего приема лекарственного препарата и тенофовира алафенамида Противосудорожные средства Карбамазепин (300 мг перорально, 2 раза в сутки) Тенофовира алафенамидв (25 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.43 (0.36, 0.51) ↓ AUC 0.45 (0.40, 0.51) Тенофовир ↓ Cmax 0.70 (0.65, 0.74) ↔ AUC 0.77 (0.74, 0.81) — Совместное применение не рекомендуется. Окскарбазепин Фенобарбитал — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Фенитоин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Мидазоламг (2.5 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамидв (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Мидазолам ↔ Cmax 1.02 (0.92, 1.13) ↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23) — Коррекция дозы мидазолама (перорально или в/в) не требуется. Мидазоламг (1 мг внутривенно, ОД) Тенофовира алафенамидв (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Мидазолам ↔ Cmax 0.99 (0.89, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14) Антидепрессанты Сертралин (50 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамидд (10 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 1.00 (0.86, 1.16) ↔ AUC 0.96 (0.89, 1.03) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ Cmin 1.01 (0.99, 1.03) — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или сертралина не требуется. Сертралин (50 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамидд (10 мг перорально, 1 раз в сутки) — Сертралин ↔ Cmax 1.14 (0.94, 1.38) ↔ AUC 0.93 (0.77, 1.13) Противогрибковые препараты Итраконазол Кетоконазол — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↑Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Противомикобактериальные препараты Рифампицин Рифапентин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Рифабутин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Противовирусные препараты, действующие на ВГС Софосбувир (400 мг перорально, раз в сутки) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или софосбувира не требуется. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамиде (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Ледипасвир ↔ Cmax 1.01 (0.97, 1.05) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07) Софосбувир ↔ Cmax 0.96 (0.89, 1.04) ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09) GS331007ж ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.06, 1.10) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12) Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40) Тенофовир ↑ Cmax 1.62 (1.56, 1.68) ↑ AUC 1.75 (1.69, 1.81) ↑ Cmin 1.85 (1.78, 1.92) — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или ледипасвира/софосбувира не требуется. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 ↔ Велпатасвир ↑Тенофовир алафенамид — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или софосбувира/велпатасвира не требуется. Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/ 100 мг/100 мг+100 мги перорально, 1 раз в день) Тенофовир алафенамиде (25 мг внутрь, 1 раз в день) — Софосбувир ↔ Cmax 0.95 (0.86, 1.05) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.06) GS-331007g ↔ Cmax 1.02 (0.98, 1.06) ↔ AUC 1.04 (1.01, 1.06) Велпатасвир ↔ Cmax 1.05 (0.96, 1.16) ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.07) ↔ Cmin 1.01 (0.95, 1.09) Воксилапревир ↔ Cmax 0.96 (0.84, 1.11) ↔ AUC 0.94 (0.84, 1.05) ↔ Cmin 1.02 (0.92, 1.12) Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.32 (1.17, 1.48) ↑ AUC 1.52 (1.43, 1.61) — Коррекции дозы препарата Тафтеноф или софосбувира/ велпатасвира/воксилапревира не требуется. Антиретровирусные препараты, действующие на ВИЧ – ингибиторы протеазы Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг перорально,1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (10 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1.80 (1.48, 2.18) ↑ AUC 1.75 (1.55, 1.98) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.47 (3.29, 3.67) ↑ Cmin 3.73 (3.54, 3.93) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02) ↔ AUC 1.06 (1.01, 1.11) ↔ Cmin 1.18 (1.06, 1.31) Кобицистат ↔ Cmax 0.96 (0.92, 1.00) ↔ AUC 1.05 (1.00, 1.09) ↑ Cmin 1.35 (1.21, 1.51) — Совместное применение не рекомендуется. Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.77 (1.28, 2.44) ↑ AUC 1.91 (1.55, 2.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.12 (1.86, 2.43) ↑ AUC 2.62 (2.14, 3.20) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.89, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.96, 1.01) ↔ Cmin 1.00 (0.96, 1.04) — Совместное применение не рекомендуется. Дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 0.93 (0.72, 1.21) ↔ AUC 0.98 (0.80, 1.19) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.24 (3.02, 3.47) ↑ Cmin 3.21 (2.90, 3.54) Дарунавир ↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.09) ↔ AUC 0.99 (0.92, 1.07) ↔ Cmin 0.97 (0.82, 1.15) Кобицистат ↔ Cmax 1.06 (1.00, 1.12) ↔ AUC 1.09 (1.03, 1.15) ↔ Cmin 1.11 (0.98, 1.25) — Совместное применение не рекомендуется. Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидв (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.42 (0.96, 2.09) ↔ AUC 1.06 (0.84, 1.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.42 (1.98, 2.95) ↑ AUC 2.05 (1.54, 2.72) Дарунавир ↔ Cmax 0.99 (0.91, 1.08) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (0.95, 1.34) — Совместное применение не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 2.19 (1.72, 2.79) ↑ AUC 1.47 (1.17, 1.85) Тенофовир ↑ Cmax 3.75 (3.19, 4.39) ↑ AUC 4.16 (3.50, 4.96) Лопинавир ↔ Cmax 1.00 (0.95, 1.06) ↔ AUC 1.00 (0.92, 1.09) ↔ Cmin 0.98 (0.85, 1.12) — Совместное применение не рекомендуется. Типранавир/ритонавир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Антиретровирусные агенты ВИЧ – ингибиторы интегразы Долутегравир (50 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.24 (0.88, 1.74) ↑ AUC 1.19 (0.96, 1.48) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (0.96, 1.25) ↑ AUC 1.25 (1.06, 1.47) Долутегравир ↔ Cmax 1.15 (1.04, 1.27) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08) ↔ Cmin 1.05 (0.97, 1.13) — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или долутегравира не требуется. Ралтегравир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Тенофовир алафенамид ↔ Ралтегравир — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или ралтегравира не требуется. Антиретровирусные препараты, действующие на ВИЧ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Эфавиренз (600 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидз (40 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.78 (0.58, 1.05) ↔ AUC 0.86 (0.72, 1.02) Тенофовир ↓ Cmax 0.75 (0.67, 0.86) ↔ AUC 0.80 (0.73, 0.87) ↔ Cmin 0.82 (0.75, 0.89) Ожидаемое: ↔ Эфавиренз — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или эфавиренза не требуется. Невирапин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Невирапин — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или невирапина не требуется. Рилпивирин (25 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.01 (0.84, 1.22) ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.09) Тенофовир ↔ Cmax 1.13 (1.02, 1.23) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.14) ↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.23) Рилпивирин ↔ Cmax 0.93 (0.87, 0.99) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (1.04, 1.23) — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или рилпивирина не требуется. Антиретровирусные препараты, действующие на ВИЧ – антагонисты рецептора CCR5 Маравирок — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Маравирок — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или маравирока не требуется. Растительные добавки Зверобой (Hypericum perforatum) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Оральные контрацептивы Норгестимат (0.180 мг/0.215 мг/0.250 мг перорально, 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол (0.025 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамидв (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Норгестромин ↔ Cmax 1.17 (1.07, 1.26) ↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24) Норгестрел ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1.22 (1.15, 1.29) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ Cmin 1.02 (0.93, 1.12) — Коррекция дозы препарата Тафтеноф или норгестимата/ этинилэстрадиола не требуется. а. Все исследования взаимодействий проведены у здоровых добровольцев. б. Пограничные значения отсутствия эффективности: 70–143 %. в. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток эмтрицитабина/тенофовира алафенамида. г. Чувствительный к CYP3A4 субстрат. д. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида. е. Исследование проведено с доза-фиксированными комбинациями таблеток эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида. ж. Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира. з. Исследование проведено с применением 40 мг тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. и. Исследование, проведенное с дополнительным количеством воксилапревира в дозе 100 мг для достижения ожидаемых воздействий воксилапревира у пациентов, инфицированных вирусом гепатите С.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте!