Код ATХ J05AF10
Механизм действия
Энтекавир, аналог нуклеозида гуанозина с активностью относительно полимеразы ВГВ, эффективно фосфорилируется в активную форму трифосфата (TP), которая имеет внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Путем конкуренции с естественным субстратом дизоксигуанозином TP, энтекавир-TP функционально ингибирует 3 деятельности вирусной полимеразы: (1) примирование полимеразы ВГВ, (2) обратную транскрипцию отрицательной нити ДНК от прегеномной матричной информационной ДНК, и (3) синтеза положительной нити ДНК ВГВ. Энтекавир-TP Ki для полимеразы ДНК ВГВ – 0,0012 мкM. Энтекавир-TP является слабым ингибитором клеточной ДНК-полимеразы α, β, и δ с Ki значениям от 18 до 40 мкМ. Кроме того, сильное воздействие энтекавира не имеет соответствующих нежелательных воздействий на полимеразу γ или синтез митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki > 160 мкM).
Фармакодинамические эффекты
Энтекавир ингибировал синтез ВНК ВГВ (50% снижение, EC50) при концентрации 0,004 мкM в клетках человека HepG2, трансфектированных ДНК дикого типа. Медианное значение EC50 для энтекавира относительно ВГВ LVDr (rtL180M и rtM204V) было 0,026 мкM (диапазон 0,010-0,059 мкM). Рекомбинантные вирусы, кодирующие устойчивые к адефовиру замены при либо rtN236T или rtA181V, остались полностью чувствительными к энтекавиру.
Анализ ингибирующей активности энтекавира относительно группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1, используя многообразие клеток и условия анализа, выявил значения EC50 в диапазоне от 0,026 до> 10 мкM; более низкие значения EC50 наблюдались, когда сниженный уровень вируса использовался в анализе. В культуре клеток, энтекавир, выбранный для замещения M184I при микромолярных концентрациях, подтверждающих ингибирующее усиление при высоких концентрациях энтекавира. Модификации ВИЧ, содержащие замены M184V, показали потерю чувствительности к энтекавиру (см. раздел 4.4).
При методе определения ВГВ в клеточной культуре, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами активности антивируса ВГВ энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусном анализе ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях не была антагонистической активности против ВИЧ в клеточной культуре этих шести нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы NRTI или эмтрицитабина.
Устойчивость клеточной культуры
Относительно ВГВ дикого типа, вирусы LVDr, содержащие замены rtM204V и rtL180M в обратной транскриптазе, показывают 8-кратное снижение чувствительности к энтекавиру. Введение дополнительной аминокислоты ETVr изменяет rtT184, rtS202 и rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру клеточной культуры. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V) далее снизили чувствительность к энтекавиру в от 16 до 741 раза относительно вируса дикого типа. Ламивудин-устойчивые штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с заменой аминокислоты rtA181C, обеспечили 16-122-кратное снижение фенотипической чувствительности к энтекавиру. Замены ETVr при остатках rtT184, rtS202 и rtM250 имеют только незначительное воздействие на чувствительность к энтекавиру, и не наблюдаются в отсутствие замен LVDr у более чем 1000 выборочных последовательностей пациентов. Устойчивость опосредуется сниженным связыванием ингибитора измененной обратной транскриптазы ВГВ, а устойчивый ВГВ проявляет сниженную репликативную способность в клеточной культуре.
Клиническая эффективность и безопасность
Демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения в контролируемых по активному препарату клинических испытаниях 1633 взрослых с хронической инфекцией вируса гепатита В, признаками репликации вируса и компенсированным заболеванием печени. Безопасность и эффективность энтекавира также была оценена в контролируемом по активному препарату клиническом испытании 191 ВИЧ-инфицированного пациента с декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом испытании 68 пациентов,
коинфицированных ВГВ и ВИЧ.
В исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени, гистологические улучшения были определены как снижение ≥ 2 пункта некровоспалительного показателя Кноделя от исходного значения без ухудшения шкалы Кноделя для оценки фиброза. Ответы для пациента с исходной степенью фиброза по шкале Кноделя 4 (цирроз) были сравнимы с общими ответами на все критерии эффективности исходов (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокий исходных некровоспалительный показатель Кноделя (> 10) был связан с большим гистологическим улучшением у не получавших лечение нуклеозидом пациентов. Исходный уровень АЛТ ≥ 2 раза ULN и исходная ДНК ВГВ ≤ 9,0 log10 копий/мл были связаны с повышенной частотой возникновения вирусологического ответа (Неделя 48 ДНК ВГВ <400 копий/мл) у не получавших лечение нуклеозидом HBeAg-положительных пациентов. Независимо от исходных характеристик, большинство пациентов показали гистологический и вирусологический ответ на лечение.
Опыт применения у не получавших лечение нуклеозидом пациентов с компенсированным заболеванием печени:
Результаты на 48 неделе рандомизированного, двойного слепого исследования, сравнивающего энтекавир (ETV) с ламивудином (LVD) у HBeAg-положительных (022) и HBeAg-отрицательных (027) пациентов, представлены ы таблице.
Не получавшие лечение нуклеозидом
HBeAg-положительные (исследование 022) — HBeAg-отрицательные (исследование 027)
ETV 0,5 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день — ETV 0,5 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день
n — 314a — 314a — 296a — 287a
Гистологическое улучшениеб — 72%* — 62% — 70%* — 61%
Улучшение степени фиброза по шкале Исхака — 39% — 35% — 36% — 38%
Ухудшение степени фиброза по шкале Исхака — 8% — 10% — 12% — 15%
n — 354 — 355 — 325 — 313
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)в — -6,86* — -5,39 — -5,04* — -4,53
Неопределимая ДВК ВГВ (<300 копий/мл ПЦР)c — 67%* — 36% — 90%* — 72%
Нормализация АЛТ (≤ 1 кратного ULN) — 68%* — 60% — 78%* — 71%
Сероконверсия HBeAg — 21% — 18%
*p-значение относительно ламивудина < 0,05 a пациенты с подходящей для оценки исходной гистологией (исходный некровоспалительный показатель по шкале Кноделя ≥ 2) б первичная конечная точка в Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor PCR (нижний предел количественного обнаружения (LLOQ) = 300 копий/мл)
Опыт применения у ламивудин-устойчивых пациентов с компенсированным заболеванием печени:
В рандомизированном, двойном слепом исследовании HBeAg-положительных пациентов (026), с 85% пациентов, имеющими мутации LVDr на момент вступления в исследование, пациенты, получавшие ламивудин, при вступлении в исследование либо переключились на энтекавир 1 мг один раз в день, без периода отмывки и перекрывания (n = 141), или продолжили принимать ламивудин 100 мг один раз в день (n = 145). Результаты на 48 неделе представлены в таблице.
Ламивудин-устойчивые
HBeAg-положительные (исследование 026)
ETV 1,0 мг один раз в день — LVD 100 мг один раз в день
n — 124a — 116a
Гистологическое улучшениеб — 55%* — 28%
Улучшение степени фиброза по шкале Исхака — 34%* — 16%
Ухудшение степени фиброза по шкале Исхака — 11% — 26%
n — 141 — 145
Снижение вирусной нагрузки (log10 копий/мл)c — -5,11* — -0,48
Неопределимая ДВК ВГВ (<300 копий/мл ПЦР)в — 19%* — 1%
Нормализация АЛТ (≤ 1 кратного ULN) — 61%* — 15%
Сероконверсия HBeAg — 8% — 3%
*p-значение относительно ламивудина <0,05 a пациенты с подходящей для оценки исходной гистологией (исходный некровоспалительный показатель по шкале Кноделя ≥ 2)) б первичная конечная точка. в Анализ ПЦР Roche Cobas Amplicor PCR ( LLOQ = 300 копий/мл)
Результаты после 48 недель лечения:
Лечение прерывалось, когда предварительно заданный критерий выполнялся до 48 недели или в течение второго года лечения. Критерием ответа было подавление вируса ВГВ (ДНК ВГВ <0,7 МЭкв/мл по bDNA) и снижение HBeAg (у HBeAg-положительных пациентов) или АЛТ <1,25 раза ULN (у HBeAg-отрицательных пациентов). Пациенты с ответом наблюдались в течение дополнительных 24 недель без лечения. Пациенты, которые соответствовали критерию вирусологического, но не серологического или биохимического ответа, продолжили слепое лечение. Пациентам без вирусологического ответа было предложено альтернативное лечение.
Не получавшие лечение нуклеозидом:
HBeAg-положительные (исследование 022): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 354) привели к суммарной доле ответов 80% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 87% для нормализации АЛТ, 31% для сероконверсии HBeAg и 2% для сероконверсии HBsAg (5% для снижения HBsAg). Для ламивудина (n = 355), суммарной доле ответов была 39% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 79% для нормализации АЛТ, 26% для сероконверсии HBeAg, и 2% для сероконверсии HBsAg (3% для снижения HBsAg).
В конце приема лекарства среди пациентов, которые продолжили лечение после 52 недель (медиана 96 недель), 81% из 243 получавших энтекавир и 39% из 164 получавших ламивудин пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом PCR, в то время как нормализация АЛТ (≤ в 1 раз от ULN) появилась у 79% получавших энтекавир и 68% получавших ламивудин пациентов.
HBeAg-отрицательные (исследование 027): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 325) привело к суммарной частоте ответов 94% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 89% для нормализации АЛТ против 77% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 84% для нормализации АЛТ для получавших ламивудин пациентов (n = 313).
Для 26 получавших энтекавир пациентов и 28 получавших ламивудин пациентов, которые продолжали лечение после 52 недель (медиана 96 недель), 96% получавших энтекавир и 64% получавших ламивудин пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР в конце приема препарата. Нормализация АЛТ (≤ в 1 раз ULN) появилась у 27% получавших энтекавир и 21% получавших ламивудин пациентов в конце приема лекарственного препарата.
Для пациентов, которые соответствуют определенному протоколом критерию ответа, ответ поддерживался на протяжении 24-недельного послелечебного наблюдения у 75% (83/111) пациентов с ответом на энтекавир против 73% (68/93) для пациентов с ответом на ламивудин в исследовании 022 и 46% (131/286) пациентов с ответом на энтекавир против 31% (79/253) для пациентов с ответом на ламивудин в исследовании 027. На 48 неделе послелечебного наблюдения значительное число HBeAg-отрицательных пациентов теряют ответ.
Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных исследований 022 (HBeAg-положительных) и 027 (HBeAg-отрицательных) не получавших лечение пациентов, которые были включены в долгосрочное пролонгированное исследование, оценивались на длительные исходы гистологии печени. Дозировка энтекавира была 0,5 мг один раз в день в опорных исследованиях (среднее воздействие 85 недель) и 1 мг один раз в день в пролонгированном исследовании (среднее воздействие 177 недель), и 51 пациент в пролонгированном исследовании изначально также получали ламивудин (медианная длительность 29 недель). Из этих пациентов, 55/57 (96%) имели гистологическое улучшение, как было определено ранее (см. выше), и 50/57 (88%) имели снижение ≥ 1-пункта степени фиброза по шкале Исхака. Для пациентов с исходной степенью фиброза по шкале Исхака ≥ 2, 25/43 (58%) имели снижение ≥ 2-пунктов. Все (10/10) пациенты с выраженным фиброзом или циррозом на момент вступления в исследование (степень фиброза по шкале Исхака 4,5 или 6) имели снижение ≥ 1 пункт (медианное снижение от исходного было 1,5 пунктов). Во время долговременной биопсии, все пациенты имели ДНК ВГВ <300 копий/мл и 49/57 (86%) имели уровень АЛТ сыворотки в ≤ 1 раз чем ULN. Все 57 пациентов оставались HBsAg-положительными.
Ламивудин-устойчивые:
HBeAg-положительные (исследование026): лечение энтекавиром до 96 недель (n = 141) привело к суммарной частоте ответов 30% для ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР, 85% для нормализации АЛТ и 17% для сероконверсии HBeAg.
Для 77 пациентов, которые продолжили лечение энтекавиром после 52 недель (медиана 96 недель), 40% пациентов имели ДНК ВГВ <300 копий/мл методом ПЦР и 81% имел нормализацию АЛТ (≤ 1 раз чем ULN) в конце приема препарата.
Возраст/пол:
Не было явного различия в эффективности энтекавира на основании пола (≈ 25% женщина в клинических испытаниях) или возраста (≈ 5% пациентов> 65 лет).
Особые популяции
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: в исследовании 048, 191 пациент с HBeAg-положительной или отрицательной инфекцией вируса гепатита В и признаками гепатической декомпенсации, определенными как значение по шкале Чайлда-Туркотта-Пью (CTP) 7 или выше, получали энтекавир 1 мг один раз в день или адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день пациенты либо не получали терапии ВГВ, либо ранее проходили лечение (исключая предварительно лечение энтекавиром, афдефовир диповиксил или тенофовир дизопроксил фумарат). На момент вступления в исследование пациенты имели среднее значение по шкале CTP 8,59 и 26% пациентов были класса С шкалы Чайлда-Туркотта-Пью. Средний исходный показатель модели заболевания печени (MELD) был 16,23. Средний уровень ЛНК ВГВ в сыворотке методом ПЦР был 7,83 log10 копий/мл, и среднее значение АЛТ в сыворотке было100 Е/л; 54% пациентов были HBeAg-положительными, и 35% пациентов имели замены LVDr на момент вступления в исследование. Энтекавир был предпочтительнее адефовира дипивоксила в конечной первичной точке эффективности среднего изменения от исходного уровня ДНК ВГВ в сыворотке методом ПЦР на неделе 24. Результаты для выбранных конечных точек исследования на неделе 24 и неделе 48 показаны в таблице.
Неделя 24 — Неделя 48
ETV 1 мг один раз в день — Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день — ETV 1 мг один раз в день — Адефовир дипивоксил 10 мг один раз в день
n — 100 — 91 — 100 — 91
ДНК ВГВa
Доля неопределяемого (<300 копий/мл)b — 49%* — 16% — 57%* — 20%
Среднее изменение от исходного (log10 копий/мл)c — -4,48* — -3,40 — -4,66 — -3,90
Стабильный или улучшенный показатель шкалы CTPб, г — 66% — 71% — 61% — 67%
Шкала MELD — -2,0 — -0,9 — -2,6 — -1,7
Среднее изменение от исходногов,д
Снижение HBsAgб — 1% — 0 — 5% — 0
Нормализация:е
b АЛТ (≤1 X ULN) — 46/78 (59%)* — 28/71 (39%) — 49/78 (63%)* — 33/71 (46%)
b Альбумин (≥1 X LLN) — 20/82 (24%) — 14/69 (20%) — 32/82 (39%) — 20/69 (29%)
b Билирубин (≤1 X ULN) — 12/75 (16%) — 10/65 (15%) — 15/75 (20%) — 18/65 (28%)
b Протромбиновое время (≤1 X ULN) — 9/95 (9%) — 6/82 (7%) — 8/95 (8%) — 7/82 (9%)
Анализ ПЦР Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 копий/мл). NC=F (не завершивший курс лечения = неудача лечения), означает прекращение лечения до недели анализа, включающее причины, такие как смерь, недостаточная эффективность, нежелательное явление, нарушение режима терапии / прекращение наблюдения из-за утраты связи с пациентом считаются как неудачное лечение (т.е., ДНК ВГВ ≥ 300 копий/мл) в NC=M (не завершивший курс лечения = отсутствие данных) г Определено как снижение или отсутствие изменений от исходного показателя по шкале CTP. Исходное среднее значение показателя по шкале MELD было 10,1 для ETV и 15,3 для адефовира дипивоксила. Деноминатор – это пациент с нетипичными значениями на момент вступления в исследование. *p <0.05 ULN=верхняя граница нормального диапазона, LLN= нижняя граница нормального диапазона.
Время до дебюта ГЦР или смертельного исхода (в зависимости от того, что появляется первым) было сравнимо в двух лечебных группах; суммарная частота смерти во время лечения была 23% (23/102) и 33% (29/89) для пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил соответственно, суммарная частота появления ГЦР была 12% (12/102) и 20% (18/89) для энтекавира и адефовир дипивоксила соответственно.
Для пациентов с заменами LVDr на момент вступления в исследование, доля пациентов с ДНК ВГВ <300 копий/мин была 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе.
ВИЧ/ВГВ коинфицированные пациенты, получавшие сопутствующею HAART: исследование 038 включало 67 HBeAg-положительных и 1 HBeAg-отрицательного пациента, коинфицированного ВИЧ. У пациентов был стабильный контролируемый ВИЧ (ДНК ВИЧ <400 копий/мл) с рецидивированием виремии ВГВ при схеме лечения HAART с ламивудином. Схема лечения HAART не включала эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На момент вступления в исследование получавшие энтекавир пациенты имели медианную длительность предыдущей терапии ламивудином 4,8 года и медианное чисто CD4 494 клетки/мм3 (при этом только 5 пациентов имели число CD4 <200 клеток/мм3). Пациенты продолжили схему лечения ламивудином и им предписали добавить либо энтекавир 1 мг один раз в день (n = 51) или плацебо (n = 17) в течение 24 недель, а далее 24 недели, когда все получали энтекавир. На 24 неделе снижение вирусной нагрузки ВИЧ было значительно больше с энтекавиром (-3,65 против увеличения 0,11 log10 копий/мл). Для пациентов, которым изначально назначено лечение энтекавиром, снижение ДНК ВГВ на 48 неделе было -4.20 log10 копий/мл. Нормализация АЛТ появилась у 37% пациентов с несоответствующей норме исходной АЛТ и ни одного, достигшего сероконверсии HBeAg.
ВИЧ/ВГВ коинфицированные пациенты, не получавшие сопутствующую HAART: энтекавир не оценивался у ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов, не получавших одновременно эффективное лечение ВИЧ. Снижение ДНК ВГВ было зарегистрировано у ВИЧ/ВГВ коинфицированных пациентов, получавших монотерапию энтекавиром без HAART. В некоторых случаях наблюдался выбор формы ВИЧ M184V, которая имеет сложности для выбора схемы HAART, которую пациенты могут получить в будущем. Поэтому, энтекавир не следует использовать в этом случае в связи с потенциальным развитием устойчивости ВИЧ (см. раздел 4.4).
Реципиенты печени: безопасность и эффективность энтекавира 1 мг один раз в день оценивались в неконтролируемом исследовании у 65 пациентов, которые получили трансплантацию печени в связи с осложнениями хронической инфекции ВГВ и имели ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл) во время трансплантации. Популяция исследования была на 82% мужчины, 39% представители белой европеоидной расы и 37% уроженцы Азии, со средним возрастом 49 лет; 89% пациентов имели HBeAg-отрицательное заболевание во время трансплантации. Из 61 пациента, которые оценивались на эффективность (получали энтекавир минимум 1 год), 60 также принимали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) как часть посттрансплантационной профилактической схемы. Из этих 60 пациентов, 49 получали HBIg терапию более, чем 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации, ни один из 55 наблюдаемых случаев не имел повторного вирусологического проявления ВГВ [определялся как ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300 копий/мл)], и не было зарегистрированных вирусологических рецидивов во время цензурирования оставшихся 6 пациентов. Все 61 пациент имели снижение HBsAg после трансплантации, и 2 из них позже стали HBsAg-положительными, несмотря на поддерживание неопределяемого уровня ДНК ВГВ (<6 МЕ/мл). Частота возникновения и природа нежелательных явлений в этом исследовании соответствовали ожиданиям у пациентов, которые получили трансплантацию печени, и известному профилю безопасности энтекавиру.
Детская популяция: Исследование 189 – это продолжающееся исследование эффективности и безопасности энтекавира среди 180 не получавших лечение нуклеозидами детей и подростков в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-положительной хронической инфекцией B, компенсированным заболеванием печени и повышенным АЛТ. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения слепого лечения энтекавиром 0,015 мг/мг до 0,5 мг/день (N = 120) или плацебо (N = 60). Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет;> 6 до 12 лет; и> 12 до <18 лет). Исходные демографические данные и характеристики заболевания ВГВ были сравнимы между 2 лечебными группами по возрастным когортам. При включении в исследование, среднее значение ДНК ВГВ было 8,1 log10 МЕ/мл и среднее значение АЛТ было 103 Е/л по всей популяции исследования. Результаты для главной конечной точки эффективности на неделе 48 и неделе 96 представлены ниже в таблице.
Энтекавир — Плацебо*
Неделя 48 — Неделя 96 — Неделя 48
n — 120 — 120 — 60
ДНК ВГВ < 50 МЕ/мл и сероконверсия HBeAga — 24,2% — 35,8% — 3,3%
ДНК ВГВ < 50 МЕ/млa — 49,2% — 64,2% — 3,3,%
Сероконверсия HBeAga — 24,2% — 36,7% — 10,0%
Нормализация АЛТa — 67,5% — 81,7% — 23,3%
ДНК ВГВ < 50 МЕ/млa
Исходная ДНК ВГВ < 8 log10 МЕ/мл — 82,6% (38/46) — 82,6% (38/46) — 6,5% (2/31)
Исходная ДНК ВГВ ≥ 8 log10 МЕ/мл — 28,4% (21/74) — 52,7% (39/74) — 0% (0/29)
aNC=F (не завершивший курс лечения = неудача лечения)
* Пациенты, рандомизированные по плацебо, которые не имели HBe-сероконверсии на 48 неделе, перешли на немаскированный энтекавир на второй год исследования; поэтому, рандомизированные данные сравнения доступны только на 48 неделе.
Оценка детской устойчивости основана на данных от пациентов детского возраста, не получавших лечение нуклеозидами, с HBeAg-положительной хронической инфекцией ВГВ в двух продолжающихся клинических испытаниях (028 и 189). Два испытания предоставляют данные устойчивости у 183 пациентов, получавших лечение и отслеживаемых в 1-ый год, и 180 пациентов, получавших лечение и отслеживаемых на 2-ой год. Генотипические оценка выли выполнены для всех пациентов с доступными данными, у которых был вирусологический прорыв на 96 неделе или ДНК ВГВ ≥ 50 МЕ/мл на 48 или 96 неделе. В течение 2-ого года, генотипическая устойчивость к ETV была обнаружена у 2 пациентов (1,1% суммарной вероятности устойчивости через 2 года).
Клиническая устойчивость у взрослых: пациенты в клинических испытаниях, изначально получавшие энтекавир 0,5 мг (не получавшие лечение нуклеозидами) или 1,0 мг (ламивудин-устойчивые) и с продолжающимся измерением ВДНК ВГВ методом ПЦР на или после 24 недель, наблюдались на устойчивость.
На 240 неделе 240 в исследованиях без лечения нуклеозидами, генотипические признаки замены - ETVr при rtT184, rtS202, или rtM250 были идентифицированы у 3 пациентов, получавших энтекавир, и 2 пациентов, у которых был вирусологический прорыв (см. таблицу). Эти замены наблюдались только при наличии замен LVDr (rtM204V и rtL180M).
Проявление генотипической устойчивости к энтекавиру на 5 год 5, исследования без лечения нуклеозидами
Год 1 — Год 2 — Год 3a — Год 4a — Год 5a
Получавшие лечение пациенты, которые наблюдались на устойчивостьб — 663 — 278 — 149 — 121 — 108
Пациенты в указанный год с:
- проявлением генотипической ETVrв — 1 — 1 — 1 — 0 — 0
- генотипической ETVrc с вирусологическим прорывомг — 1 — 0 — 1 — 0 — 0
Суммарная вероятность:
- проявления генотипической ETVrв — 0.2% — 0.5% — 1.2% — 1.2% — 1.2%
- генотипической ETVrв с вирусологическим прорывом — 0.2% — 0.2% — 0.8% — 0.8% — 0.8%
Результаты отражают применение 1-мг дозы энтекавира для 147 из 149 пациентов на 3-ий год и всех пациентов на 4-ый и 5-ый год комбинированной терапии энтекавира и ламивудина (с последующей длительной терапией энтекавиром), в среднем в течение 20 недель для 130 из 149 пациентов на 3-ий год, и в течение 1 недели для 1 из 121 пациента на 4-ый год в дополнительном исследовании. Включает пациентов с минимум одним измерением ДНК ВГВ во время исследования методом ПЦР на или после 24 недель до 58 недели (год 1), после 58 недель до 102 недели (год 2), после недели 102 до 156 недели (год 3), после недели 156 до 204 недели (год 4), или после 204 недели до 252 недели (год 5). Пациенты также имеют замены LVDr. г ≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения ДНК ВГВ методом ПЦР, подтвержденное последующими измерениями, или в конце контрольного момента времени.
Замены ETVr (в дополнение к заменам LVDr rtM204V/I ± rtL180M) наблюдались в начале исследования в изолятах из 10/187 (5%) ламивудин-устойчивых пациентов, получавших энтекавир, которых наблюдали на устойчивость, показывая, что перед лечением ламивудином можно выбрать эти замены устойчивости, и что они могут существовать с низкой частотой до лечения энтекавиром. Через 240 недель 3 из 10 пациентов испытали вирусологический прорыв (≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения). Проявление устойчивости к энтекавиру в исследованиях устойчивости к ламивудину на протяжении 240 недель обобщены в таблице.
Генотипическая устойчивость к энтекавиру на протяжении 5 лет, исследования устойчивости к ламивудину
Год 1 — Год 2 — Год 3a — Год 4 a — Год 5 a
Получавшие лечение пациенты, которые наблюдались на устойчивостьб — 187 — 146 — 80 — 52 — 33
Пациенты в указанный год:
- проявлением генотипической ETVrв — 11 — 12 — 16 — 6 — 2
- генотипической ETVrв с вирусологическим прорывомг — 2e — 14e — 13e — 9e — 1e
Суммарная вероятность:
- проявлением генотипической ETVrв — 6,2% — 15% — 36,3% — 46,6% — 51,45%
- генотипической ETVrв с вирусологическим прорывомг — 1,1%e — 10,7% e — 27% e — 41,3% e — 43,6% e
Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавира-ламивудина (с последующей длительной терапией энтекавиром), в среднем в течение 13 недель для 48 из 80 пациентов на 3-ий год, в среднем 38 недель для 10 из 52 пациентов на 4-ый год, и в течение 16 недель для 1 из 33 пациентов на 5-ый год в дополнительном исследовании. Включает пациентов с минимум одним измерением ДНК ВГВ во время исследования методом ПЦР на или после 24 недель до 58 недели (год 1), после 58 недель до 102 недели (год 2), после недели 102 до 156 недели (год 3), после недели 156 до 204 недели (год 4), или после 204 недели до 252 недели (год 5). Пациенты также имеют замены LVDr. ≥ 1 log10 увеличение от самого низкого значения ДНК ВГВ методом ПЦР, подтвержденные последующими измерениями, или в конце контрольного момента времени. e появление ETVr в любой год; вирусологический прорыв в указанный год.
Среди ламивудин-устойчивых пациентов с исходным ДНК ВГВ < 107 log10 копий/мл, 64% (9/14) достигли ДНК ВГВ <300 копий/мл на неделе 48. Эти 14 пациентов имели более низкую частоту генотипической устойчивости к энтекавиру (суммарная вероятность 18,8% через 5 лет последующего наблюдения), чем всей исследуемой популяции (см. таблицу). Также ламивудин-устойчивые пациенты, которые достигли ДНК ВГВ < 104 log10 копий/мл методом ПЦР на 24 неделе, имели более низкую частоту устойчивости, чем те, которые не достигли (5-летняя суммарная вероятность 17.6% [n= 50] по сравнению с 60.5% [n= 135] соответственно).
Комплексный анализ клинических исследований Фазы 2 и 3: В пострегистрационном комплексном анализе данных об устойчивости к энтекавиру из клинических исследований фазы 2 и 3, возникающая замена rtA181C, обуславливающая устойчивость к энтекавиру, была определена у 5 из 1461 пациента во время лечения энтекавиром. Замена была обнаружена только в присутствии обуславливающих устойчивость к ламивудину замен rtL180M плюс rtM204V.