ТЕКАФУМ капсулы 120 мг

Одна капсула содержит активное вещество - диметилфумарат 120 мг или 240 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН112), повидон-К30, кросповидон (Тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, SheffCoat Прозрачный ASA 5X00294: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), триацетин, тальк SheffCoat Белый ENT TEC 5X00273: метакриловая кислота/этилакрилат 1:1 сополимер, тальк, титана диоксид (Е171), триэтилцитрат корпус капсулы (для дозировки 120 мг): желатин, титана диоксид (Е 171) корпус капсулы (для дозировки 240 мг): желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF-FD&C Синий 1 (E133) крышечка: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), бриллиантовый синий FCF-FD&C Синий 1 (E133) TekPrint SW-9008 Черные чернила: шеллак, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный (E527), калия гидроксид, железа оксид черный (Е 172) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Капсула размером № 0 с зеленой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с маркировкой «DMF 120» на корпусе черными чернилами, содержащая десять мини-таблеток белого или по-чти белого цвета (для дозировки 120 мг). Капсула размером № 00 с зеленой непрозрачной крышечкой и корпусом, с маркировкой «DMF 240» на корпусе черными чернилами, содержащая двадцать мини-таблеток от белого до почти белого цвета (для дозировки 240 мг).

Лекарственное средство ТЕКАФУМ показано для лечения взрослых с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

Механизм действия. Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного деривата 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]). Фармакодинамические эффекты. Воздействие на иммунную систему. В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные раздражители. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счет угнетения профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеяным склерозом (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) при лечении диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов, в среднем примерно на 30% от их первоначального значения, в течение первого года с последующим достижением плато. В этих исследованиях у пациентов, которые прекратили терапию диметилфумаратом, с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН) 0,9х109/л, наблюдалось восстановление числа лимфоцитов до НГН. На рисунке 1 показана доля пациентов, достигших НГН по методу Каплана-Мейера без длительной тяжелой лимфопении. Базовый уровень восстановления (БУВ) был определен как последнее абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ) во время лечения, перед прекращением приема диметилфумарата. Оценочная доля пациентов, которые выздоровили до НГН (АЧЛ ≥ 0,9 x 109/л) на 12-й и 24-й неделе, у которых была легкая, умеренная или тяжелая лимфопения на БУВ, представлена ​​в Таблице 1, Таблице 2 и Таблице 3 с 95% точечными доверительными интервалами. Стандартная ошибка оценки Каплана-Мейера функции выживания вычисляется по формуле Гринвуда. Рисунок 1: метод Каплана-Мейера; Доля пациентов с восстановлением до ≥ 910 клеток/мм3 НГН от базового уровня восстановления (БУВ) Примечание: 500 клеток/мм3, 800 клеток/мм3, 910 клеток/мм3 соответствуют 0,5 × 109/л, 0,8 × 109/л и 0,9 × 109/л соответственно. Таблица 1: Метод Каплана-Мейера; Доля пациентов, достигших, по оценкам, НГН, легкой лимфопении на базовом уровне восстановления (БУВ), за исключением пациентов с длительной тяжелой лимфопенией Количество пациентов с умеренной лимфопениейa, подверженных риску — Базовый уровень N=86 — 12 неделя N=12 — 24 неделя N=4 Пропорция достигает НГН (95% CI) — 0,81 (0,71, 0,89) — 0,90 (0,81, 0,96) a Пациенты с НГН <0,9×109/л и ≥ 0.8 × 109/л при БУВ, за исключением пациентов с длительной тяжелой лимфопенией. Таблица 2: метод Каплана-Мейера; Доля пациентов, которые достигли, по оценкам, НГН, умеренной лимфопении на базовом уровне восстановления (БУВ), за исключением пациентов с длительной тяжелой лимфопенией Количество пациентов со средней лимфопениейa, подверженных риску — Базовый уровень N=124 — 12 неделя N=33 — 24 неделя N=17 Пропорция достигает НГН (95% CI) — 0,57 (0,46, 0,67) — 0,70 (0,60, 0,80) Таблица 3: метод Каплана-Мейера; Доля пациентов, достигших, по оценкам, НГН, тяжелой лимфопении на базовом уровне восстановления (БУВ), за исключением пациентов с длительной тяжелой лимфопенией Количество пациентов с тяжелой лимфопениейa, подверженных риску — Базовый уровень N=18 — 12 неделя N=6 — 24 неделя N=4 Пропорция достигает НГН (95% CI) — 0,43 (0,20, 0,75) — 0,62 (0,35, 0,88) a Пациенты с НГН <0.5×109/л при БУВ, за исключением пациентов с длительной тяжелой лимфопенией. Клиническая эффективность и безопасность Было проведено два двухлетних, рандомизированных двойных слепых плацебо, контролируемых исследования. Исследование 1 (DEFINE) с участием 1234 пациентов и Исследование 2 (CONFIRM) с участием 1417 пациентов] пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования. Эффективность (см. таблицу 4) и безопасность были продемонстрированы у пациентов с баллом по расширенной шкале оценки инвалидности (EDSS) от 0 до 5 включительно, у которых в течение года до рандомизации был зарегистрирован хотя бы 1 рецидив, или в течении 6 недель до рандомизации имеется МРТ головного мозга, демонстрирующее минимум одно поражение, усиливающий гадолиний (Gd+). В исследовании CONFIRM использовали скрытый метод лечения (т.е. врач-исследователь/исследователь, который оценивал реакцию на исследуемый препарат «вслепую») компаратора глатирамера ацетата. В исследовании DEFINE у пациентов были следующие основные усредненные характеристики: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS) - 2,0. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по шкале оценки инвалидизации (EDSS) составляла >3,5, у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в группе МРТ, вступивших в исследование, наблюдалось одно поражение, накапливающее гадолиний Gd+ (среднее количество поражений Gd+ - 1.4). В исследовании CONFIRM у пациентов были следующие основные усредненные характеристики: возраст - 37 лет, длительность заболевания - 6.0 лет, сумма баллов по шкале оценки инвалидизации - 2,5. Кроме того, у 17% сумма баллов по шкале оценки инвалидизации (РШОИ) составляла >3.5, у 32% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, и 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 45% пациентов в группе МРТ, вступивших в исследование, наблюдалось одно поражение, накапливающее гадолиний Gd+ (среднее количество поражений Gd+ - 2,4). По сравнению с группой плацебо, пациенты, которые принимали диметилфумарат, показали клинически и статистически значимое снижение по: первичной конечной точке исследования DEFINE, соотношение пациентов с рецидивами в течение 2 лет; и первичной конечной точке исследования CONFIRM, среднегодовой частоте рецидивов (СЧР) за 2 года. Таблица 4: Клинические и МРТ конечные точки исследований DEFINE и CONFIRM DEFINE — CONFIRM Плацебо — Текафум 240 мг 2 раза в день — Плацебо — Текафум 240 мг 2 раза в день — Глатирамера ацетат Клинические результатыa Количество пациентов — 408 — 410 — 363 — 359 — 350 Среднегодовая частота рецидивов — 0,364 — 0,172*** — 0,401 — 0,224*** — 0,286* Отношение рисков (95% CI) — 0,47 (0,37, 0,61) — 0,56 (0,42, 0,74) — 0,71 (0,55, 0,93) Соотношение пациентов с рецидивами — 0,461 — 0,270*** — 0,410 — 0,291** — 0,321** Отношение рисков (95% CI) — 0,51 (0,40, 0,66) — 0,66 (0,51, 0,86) — 0,71 (0,55, 0,92) Соотношение с подтвержденной 12-недельной прогрессией инвалидизации — 0,271 — 0,164** — 0,169 — 0,128# — 0,156# Отношение рисков (95% CI) — 0,62 (0,44, 0,87) — 0,79 (0.52, 1,19) — 0,93 (0,63, 1,37) Соотношение с подтвержденной 24-недельной прогрессией инвалидизации — 0.169 — 0,128# — 0,125 — 0,078# — 0,108# Отношение рисков (95% CI) — 0,77 (0,52, 1,14) — 0,.62 (0,37, 1,03) — 0,87 (0.55, 1,38) Результаты МРТb Количество пациентов — 165 — 152 — 144 — 147 — 161 Среднее (медианное) количество новых или вновь увеличившихся T2-очагов в течение 2 лет — 16,5 (7,0) — 3,2 (1,0) *** — 19,9 (11,0) — 5,7 (2,0) *** — 9,6 (3,0) *** Среднее соотношение очагов поражения (95% CI) — 0,15 (0,10, 0,23) — 0,29 (0.21, 0,41) — 0,46 (0,33, 0,63) Среднее (медианное) количество контрастируемых Gd+ очагов в течение 2 лет — 1,8 (0) — 0,1 (0)*** — 2,0 (0,0) — 0,5 (0,0)*** — 0,7 (0,0)** Коэффициент неравенства (95% CI) — 0,10 (0,05, 0,22) — 0,26 (0,15, 0,46) — 0,39 (0,24, 0,65) Среднее (медианное) количество новых T1 гипоинтенсивных очагов в течение 2 лет — 5,7 (2,0) — 2,0 (1,0) *** — 8,1 (4.0) — 3,8 (1,0) *** — 4,5 (2,0) ** Среднее соотношение очагов (95% CI) — 0,28 (0,20, 0,39) — 0,43 (0,30, 0,61) — 0,59 (0,42, 0,82) a Все анализы клинических результатов были в соответствии с назначаемым медицинским вмешательством; bПри анализе МРТ применялось МРТ группы; *P-значение < 0.05; **P-значение < 0.01; ***P-значение< 0.0001; # статистически не значимое значение В открытом неконтролируемом 8-летнем расширенном исследовании (ENDORSE) приняли участие 1736 пациентов с РРРС из опорных исследований (DEFINE и CONFIRM). Основная цель исследования заключалась в оценке долгосрочной безопасности диметилфумарата у пациентов с РРРС. Из 1736 пациентов примерно половина (909, 52%) лечились в течение 6 лет и более. Группа из 501 пациентов непрерывно принимали диметилфумарат в дозе 240 мг два раза в день во всех 3 исследованиях, а 249 пациентов, ранее принимавших плацебо в исследованиях DEFINE и CONFIRM, получали лечение в дозе 240 мг два раза в день в исследовании ENDORSE. Пациенты, которые получали лечение два раза в день непрерывно, лечились до 12 лет. Во время исследования ENDORSE более чем у половины всех пациентов, которые принимали диметилфумарат в дозе 240 мг два раза в день, не было рецидивов. Для пациентов, которые непрерывно принимали лечение два раза в день во всех 3 исследованиях, скорректированная СЧР составила 0,187 (95% CI: 0,156, 0,224) в исследованиях DEFINE и CONFIRM и 0,141 (95% CI: 0,119, 0,167) в исследовании ENDORSE. Для пациентов, которые ранее принимали плацебо, скорректированная СЧР снизилась с 0,330 (95% CI: 0,266, 0,408) в исследованиях DEFINE и CONFIRM до 0,149 (95% CI: 0,116, 0,190) в исследовании ENDORSE. В исследовании ENDORSE у большинства пациентов (> 75%) не было подтвержденного прогрессирования инвалидности (измеряется как устойчивое прогрессирование инвалидности в течение 6 месяцев). Объединенные результаты трех исследований показали, что у пациентов, которые принимали терапию диметилфумаратом, были стабильные и низкие показатели подтвержденного прогрессирования инвалидности с небольшим увеличением среднего балла по шкале РШОИ по шкале ENDORSE. Оценки МРТ (до 6-го года, включая 752 пациента, которые ранее были включены в когорту МРТ-исследований DEFINE и CONFIRM), показали, что у большинства пациентов (примерно 90%) не было очагов, усиливающих Gd. За 6 лет ежегодный скорректированное среднее число новых или недавно увеличенных очагов Т2 и новых Т1 оставалось низким. Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания. В исследованиях DEFINE and CONFIRM, в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания был зафиксирован стойкий терапевтический эффект в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено. Высокая активность заболевания была определена как: - пациенты с 2 или более рецидивами в год, и с одним или более гадолиний-контрастируемым очагом (Gd) на МРТ головного мозга (n=42 в DEFINE; n=51 в CONFIRM), или - пациенты, не отвечающие на полный и адекватный курс (длительностью как минимум 1 год) терапии бета-интерфероном, у которых был как минимум 1 рецидив в предшествующий год в ходе приема терапии и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных поражения на краниальной МРТ или как минимум 1 гадолиний-контрастируемый очаг, или пациенты с неменяющейся или увеличивающейся частотой рецидивов в предшествующий год по сравнению с предыдущими двумя годами (n=177 в DEFINE; n=141 в CONFIRM).

Режим дозирования Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в сутки. • При возникновении нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки. Метод и путь введения Для приема внутрь. Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или ее содержимое не следует измельчать, разделять, растворять, рассасывать или жевать, поскольку энтеросолюбильное покрытие мини-таблеток предотвращает раздражение желудочно-кишечного тракта. Частота применения с указанием времени приема Лекарственное средство ТЕКАФУМ следует принимать во время еды. Для пациентов, которые могут испытывать приливы или нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, прием препарата ТЕКАФУМ с пищей может улучшить переносимость. Длительность лечения Курс лечения – определяет врач Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • Если пациент пропустил прием препарата, запрещено принимать двойную дозу. Пациент может принять пропущенную дозу не менее чем через 4 часа. В ином случае пациенту необходимо подождать до приема следующей дозы. Указание на наличие риска симптомов отмены • К данному лекарственному средству не применимо. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата • Всегда принимайте препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с рекомендациями лечащего врача.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ; • детский и подростковый возраст до 18 лет; • период беременности и кормление грудью; • подозреваемая или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются приливы (35%) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечные тракта (т.е. диарея (14%), тошнота (12%), боли в животе (10%), боль в верхней части живота (10%)). Приливы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечные тракта, как правило, начинаются в начале курса лечения (преимущественно в течение первого месяца), и у пациентов, у которых наблюдаются приливы и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечные тракта, эти эффекты могут продолжать периодически возникать во время лечения диметилфумаратом. Наиболее распространёнными нежелательными реакциями, ведущими к прекращению терапии, стали «приливы» крови (3 %) и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %). Другие нежелательные реакции Очень часто - приливы - диарея - тошнота - боль в верхней части живота - боль в животе - кетонурия Часто - гастроэнтерит - лимфопения - лейкопения - чувство жжения - гиперемия - рвота - диспепсия - гастрит - нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта - увеличение уровня аспартатаминотрансферазы - увеличение уровня аланинаминотрансферазы - зуд - сыпь - эритема - алопеция - протеинурия - чувство жара - альбуминурия - сниженный уровень лейкоцитов в крови Нечасто - тромбоцитопения - гиперчувствительность Редко - лекарственное поражение печени Неизвестно - прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - опоясывающий герпес - анафилаксия - одышка - гипотония - гипоксия - отёк Квинке - ринорея Описание отдельных нежелательных реакций Приливы В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приливов (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% по сравнению с 2%) соответственно у пациентов, которые принимают диметилфумарат, по сравнению с пациентами, принимавших плацебо. Ощущение приливов обычно описывается как приток крови или ощущения жара, однако может включать в себя другие явления (например, повышение температуры, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могут проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В общей сложности, 3% пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов серьезной степени тяжести, характеризовавшихся генерализованной эритемой, высыпаниями и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, применявших диметилфумарат. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея (14% по сравнению с 10%), тошнота (12% по сравнению с 9%), боль в верхней части живота (10% по сравнению с 6%), боль в животе (9% по сравнению с 4%), рвота (8% по сравнению с 5%) и диспепсия (5% по сравнению с 3%) была выше у пациентов, применявших диметилфумарат по сравнению с плацебо. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинаются в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могут проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалась пациентами как легкая или умеренная. Четыре процента (4%) пациентов, которые принимали диметилфумарат, прекратили лечение из-за нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1% пациентов, которые принимали диметилфумарат. Функция печени В постмаркетинговом опыте после применения диметилфумарата, сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов и случаях медикаментозного поражения печени (повышение уровня трансаминаз ≥3×ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥2×ВГН). Эти явления исчезали после прекращения лечения. Лимфопения После приема диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30% от начального значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставалось в пределах нормы. Легкая степень лимфопении (количество лимфоцитов ≥0,8×109/л и <0,91×109/л) наблюдалось у 28% пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов ≥0,5×109/л до <0,8×109/л), сохранявшаяся в течение, не менее мере 6 месяцев, наблюдалось у 11% пациентов; тяжелая лимфопения (количество лимфоцитов <0,5×109/л), сохранявшаяся в течение не менее мере 6 месяцев, наблюдалось у 2% пациентов. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Сообщалось о случаях заражения вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающего прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при приеме диметилфумарата. ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет. Инфекции опоясывающего герпеса Сообщалось о случаях заражения опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В постмаркетинговых условиях было отмечено, что большинство случаев инфекций опоясывающего герпеса были несерьезными и исчезали после лечения. Доступны ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговый период. Отклонение лабораторных показателей Транзиторное повышение активности среднего количества эозинофилов наблюдалось в течение первых 2 месяцев лечения. Дети Безопасность применения диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была установлена. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета Медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных реакций диметилфумарата. Не существует известных терапевтических мер, по выведению диметилфумарата, не существует известных антидотов. При передозировке рекомендуется начать симптоматическую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими показаниями.

Применение лекарственного средства ТЕКАФУМ следует начинать под наблюдением врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза. Перед началом лечения следует информировать больных о возможных нежелательных реакциях, связанных с применением препарата. Исследования крови/лабораторные анализы Функция почек Изменения отдельных показателей функции почек наблюдались в клинических испытаниях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клинические проявления этих изменений неизвестны. Рекомендуется проводить оценку функции почек (уровня креатинина, азота, мочевины крови и общий анализ мочи) перед началом лечения, через 3 и 6 месяцев после начала лечения, затем каждые 612 месяцев и в соответствии с клиническими показаниями. Функция печени Лекарственное поражение печени, включая увеличение ферментов печени (≥ 3 верхней границы нормы) и повышение уровней общего билирубина (≥ 2 верхней границы нормы), может возникнуть из-за лечения диметилфумаратом. Нарушение функции печени может возникать сразу после применения препарата, через несколько недель или позже. Наблюдаемые нежелательные реакции исчезают после прекращения лечения диметилфумаратом. Перед началом лечения и во время лечения рекомендуется провести оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина в соответствии с клиническими показаниями. Лимфоциты У пациентов, которые принимают диметилфумарат, может развиться лимфопения. Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо сдать полный анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Если число лимфоцитов меньше диапазона нормальных значений, перед началом лечения диметилфумаратом необходимо провести тщательную оценку возможных причин. Приминение диметилфумарата не изучалось у пациентов с уже имеющимся низким количеством лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Не следует начинать лечение у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×109/л). После начала терапии каждые 3 месяца необходимо проводить общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Повышенная внимательность рекомендуется в отношении пациентов с лимфопенией из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ): • лечение следует прекратить, пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов <0,5×109/л), сохраняющимся более 6 месяцев; • следует оценить соотношение польза/риск лечения диметилфумаратом у пациентов, с устойчивым умеренным снижением количества лимфоцитов ≥0,5×109/л и <0,8×109/л сохраняющимися более 6 месяцев; • у пациентов с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН), определенной в соответствии с местными лабораторными стандартами, рекомендуется проводить регулярный контроль абсолютного количества лимфоцитов. Следует учитывать дополнительные факторы, увеличивающие индивидуальный риск ПМЛ. Количество лимфоцитов следует контролировать до восстановления показателей. После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли повторно начинать применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке. Магнитно-резонансная томография (МРТ) До начала применения диметилфумарата должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сравнения. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. При клиническом подозрении на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о ПМЛ у пациентов, которые принимали диметилфумарат. ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или к летальному исходу. Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумараты, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Очевидно, длительная средняя и тяжелая лимфопения увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключать у пациентов с легкой лимфопенией. Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышенному риску развития ПМЛ на фоне лимфопении, являются: – продолжительность терапии диметилфумаратом. Случаи ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна; – значительное снижение количества CD4+ и особенно CD8+ Т-лимфоцитов, важных для иммунологической защиты, и – предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже). Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ. При появлении первых признаков или симптомов, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть похожи на рецидив рассеянного склероза. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или скованность конечностей, нарушение зрения, изменения в мышлении, нарушение памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать свою семью или лиц, осуществляющих уход, о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает. ПМЛ может возникнуть только при наличии вируса Джона Каннингема (JCV). Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения сывороточных антител к JCV не изучалось у пациентов, которые принимали диметилфумарат. Следует отметить, что отрицательный тест на антитела против JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности заражения инфекцией JCV. Если у пациента развилась ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо полностью прекратить. Предварительное лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами Не проводились исследования для оценки эффективности и безопасности при переходе пациентов из других модифицирующих заболевания препаратов на диметилфумарат. Предварительная иммуносупрессивная терапия может способствовать развитию ПМЛ у пациентов, которые принимают диметилфумарат. Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, ранее получавших натализумаб, для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения приема наталезумаба, могут не сопровождаться лимфопенией. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при приеме диметилфумарата возникали у пациентов с проведенным предварительным иммуномодулирующим лечением. При переводе пациентов с другого препарата, изменяющего течение заболевания, на диметилфумарат, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другого препарата, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется делать полный анализ крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность Диметилфумарат не исследовали у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, поэтому следует осторожно применять препарат у этой группы пациентов. Заболевания желудочно-кишечное в активной стадии Диметилфумарат не изучался у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта в активной стадии, поэтому у таких пациентов следует применять препарат с осторожностью. Приливы При клинических исследованиях у 34% пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Из данных исследований на здоровых добровольцах следует, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, вызваны действем простагландинов. Короткий курс лечения ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия в дозе 75 мг может быть эффективен для пациентов, страдающих приливами. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, которые принимали диметилфумарат, наблюдались тяжелые симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидной реакции. Эти нежелательные реакции не опасны для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны учитывать возможную причину, в случае сильных реакций, в виде приливов. Анафилактические реакции Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции после применения диметилфумарата в постмаркетинговых наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, гипотония, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм развития анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Данные реакции могут иметь тяжелую степень тяжести и представлять угрозу для жизни пациента. Рекомендуется немедленно приостановить терапию диметилфумаратом и обратиться за медицинской помощью. Терапию не следует возобновлять. Инфекции В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота заболевания инфекциями (60% по сравнению с 58%) и случаев серьезных инфекций (2% по сравнению с 2%) была схожа у пациентов, применявших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако, учитывая иммуномодулирующие свойства диметилфумарата при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановлении лечения диметилфумаратом и переоценить пользу и риск перед повторным назначением терапии. Пациенты, которые принимают диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, до устранения инфекций. У пациентов с количеством лимфоцитов <0,8×109/л или <0,5×109/л не наблюдалось увеличение частоты серьезных инфекций. Если продолжать терапию при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ. Опоясывающий герпес Сообщалось о случаях опоясывающего герпеса при применении диметилфумарата. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный герпес зостер, герпес зостер с поражением глаз, опоясывающий герпес, неврологические герпесвирусные инфекции, менингоэнцефалит опоясывающего герпеса, менингомиелит опоясывающего герпеса. Эти осложнения могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, по признакам и симптомам опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфоцитопении. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения диметилфумаратом пациентов с серьезными инфекциями, пока инфекции не будут излечены. Начало лечения Лечение диметилфумаратом необходимо начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Синдром Фанкони Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при приеме диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом необходимы для предотвращения возникновения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром обычно обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдрома Фанкони может протекать без повышенного уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При непонятных симптомах следует рассмотреть наличие синдром Фанкони и провести соответствующие обследования. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Лекарственное средство ТЕКАФУМ не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Доступный умеренный объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 результатов беременности), основанный на реестре беременностей и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременности было зарегистрировано 289 проспективно собранных результатов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, которые применяли диметилфумарат. Из данных, собранных в регистре беременности, известно, что средняя продолжительность влияния диметилфумарата составила 4,6 гестационных недель с ограниченным влиянием после шестой недели беременности (последствия у 44 беременных). Действие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на пороки развития или фето/неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного действия диметилфумарата или действия на более поздних стадиях беременности неизвестны. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Желательно не использовать диметилфумарат во время беременности. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только при крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмены терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы матери и риска для ребенка. Фертильность Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Результаты доклинических исследований не позволяют предположить, что действие диметилфумарата может быть связано с повышенным риском снижения фертильности.

Противоопухолевая, иммуносупрессивная или кортикостероидная терапия Не проводилось исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при их одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в процессе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Вакцины Совместное назначение неживых вакцин в соответствии с национальным календарем профилактических прививок может быть рассмотрено во время лечения диметилфумаратом. Клинических данных о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, которые применяют диметилфумарат нет. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, принимающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения. Другие производные фумаровой кислоты Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения). Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз, метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома P450 (CYP). Влияние других веществ на диметилфумарат Лекарственные средства такие как, внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат, применяемые для лечения рассеянного склероза, не вступали во взаимодействие с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль. Одновременная терапия диметилфумаратом с нефротоксическими лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или литий) может увеличить потенциал нежелательных реакций со стороны почек (например, протеинурии. Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных лекарственных реакций. Употребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об. %) необходимо избегать в течение часа после приема диметилфумарата, поскольку алкоголь может приводить к повышению частоты нежелательных лекарственных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Влияние диметилфумарата на другие вещества Исследования индукции CYP in vitro не показали взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не повлекло за собой никаких существенных изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Не проводилось исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены; однако не ожидается влияние диметилфумарата на их экспозицию. Дети Безопасность и эффективность применения диметилфумарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных. На основе доступных в настоящее время данных нельзя дать рекомендаций относительно дозирования диметилфумарата для детей и подростков. Пациенты пожилого возраста В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью /Пациенты с почечной недостаточностью. Диметилфумарат не исследовали у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Основываясь на данных клинических фармакологических исследований, корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью. Вспомогательные вещества Бриллиантовый синий Лекарственный препарат ТЕКАФУМ содержит бриллиантовый синий, который запрещен к применению в лекарственных препаратах для детей. Натрий Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранение Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте!