Итраконазол в основном метаболизируется через CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом, итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол - мощный ингибитор CYP3A4, ингибитор P-гликопротеина, ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP). При применении итраконазола совместно с другими лекарственными средствами рекомендуется ознакомиться с соответствующей инструкцией для получения информации о пути метаболизма и возможной необходимости корректировки дозировок.
Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, перечислены по классам в Таблице 1 ниже. Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Из-за большого количества взаимодействий потенциальные изменения, связанные с безопасностью или эффективностью взаимодействующих лекарственных средств, не включены. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по применению взаимодействующего препарата для получения дополнительной информации.
Взаимодействия, описанные в этих таблицах, классифицируются как «противопоказания», «не рекомендуется» или «использовать с осторожностью с итраконазолом» с учетом величины повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующих препаратов. Потенциальное взаимодействие перечисленных лекарственных средств было оценено на основании фармакокинетических исследований итраконазола на людях и/или фармакокинетических исследований на людях с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) и/или in vitro:
• «Противопоказано»: лекарственный препарат ни при каких обстоятельствах нельзя применять одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
• «Не рекомендуется»: следует избегать применения препарата во время лечения итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом, за исключением случаев, когда польза превышает потенциально повышенный риск побочных эффектов. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется клинический мониторинг признаков или симптомов усиленного или пролонгированного действия или побочных эффектов одновременно назначаемого препарата, и, при необходимости, следует уменьшить или отменить его дозу. При необходимости рекомендуется измерить концентрацию в плазме одновременно вводимого лекарственного средства.
• «Применять с осторожностью»: рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении лекарственного средства с итраконазолом. При совместном применении рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами на предмет любых признаков или симптом усиленного или пролонгированного действия или побочных эффектов взаимодействующего препарата, и, при необходимости, его дозу следует уменьшить.
Взаимодействия, перечисленные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проведенных с рекомендуемыми дозами итраконазола. Однако, степень взаимодействия может зависеть от дозы вводимого итраконазола. Большее взаимодействие может произойти при более высокой дозе или при более коротком интервале дозирования. Экстраполяцию результатов с другими режимами дозирования или другими препаратами следует проводить с осторожностью.
После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до практически неопределяемого уровня в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у лиц, получающих ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме может быть еще более длительным. Это особенно важно вначале лечения лекарственными средствами, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Таблица 1: Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме, по классам препаратов
Лекарственные препараты (перорально или разовая доза) — Прогнозируемый/ потенциальный эффект на уровни итраконазола (↑ = повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение) — Клинический ответ (дополнитель-ную информацию см. выше.
антибактериальные препараты для системного применения; противомикробные препараты
Изониазид — Хотя это и не изучалось напрямую, изониазид может снижать концентрацию итраконазола. — Не рекомендуется
Рифампицин перорально 600 мг 1 раз в сутки (1 раз в сутки) — AUC итраконазола ↓ — Не рекомендуется
Рифабутин ПО 300 мг 1 раз в день — Итраконазол Cmax ↓ 71%, AUC↓ 74% — Не рекомендуется
Ципрофлоксацин внутрь по 500 мг 2 раза в сутки. — Cmax итраконазола ↑ 53%, AUC ↑ 82% — Используйте с осторожностью
Эритромицин 1 г — Cmax итраконазола ↑ 44%, AUC↑ 36% — Используйте с осторожностью
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в день — Cmax итраконазола ↑ 90%, AUC ↑ 92% — Используйте с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин, фенобарбитал — Хотя эти препараты непосредственно не изучались, они могут снижать концентрацию итраконазола. — Не рекомендуется
Фенитоин перорально 300 мг 1 раз в день — Итраконазол Cmax ↓ 83%, AUC ↓ 93% Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 84%, AUC ↓ 95% — Не рекомендуется
Противоопухолевые агенты
Иделалисиб — Хотя это не изучалось напрямую, иделалисиб может повышать концентрацию итраконазола. — Используйте с осторожностью
Противовирусные препараты для системного применения
Омбитасвир/паритапревир/ ритонавир (с дасабувиром или без него) — Хотя это и не изучалось напрямую, предполагается, что эти препараты повышают концентрацию итраконазола. — Противопоказано
Эфавиренц 600 мг — Cmax итраконазола ↓37%, AUC↓39%; Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 35%, AUC ↓37 % — Не рекомендуется
Невирапин внутрь 200 мг 1 раз в день — Итраконазол Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% — Не рекомендуется
Кобицистат, дарунавир (усиленный), элвитегравир (усиленный ритонавиром), фосампренавир (усиленный ритонавиром), ритонавир, саквинавир (усиленный ритонавиром) — Хотя это и не изучалось напрямую, предполагается, что эти препараты повышают концентрацию итраконазола. — Используйте с осторожностью
Индинавир внутрь 800 мг 3 раза в день — Концентрация итраконазола ↑ — Используйте с осторожностью
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем — Хотя это и не изучалось напрямую, дилтиазем может повышать концентрацию итраконазола. — Используйте с осторожностью
Препараты, применяемые при нарушениях секреции кислоты
Антациды (алюминий, кальций, магний или бикарбонат натрия), антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол, омепразол, рабепразол) — Итраконазол Cmax ↓, AUC ↓ — Используйте с осторожностью
Дыхательная система
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в день — Концентрация итраконазола ↓ — Не рекомендуется
Разные
зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) — Хотя это не изучалось напрямую, зверобой может снижать концентрацию итраконазола. — Не рекомендуется
Таблица 2. Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, с разбивкой по классам
Лекарственные препараты (перорально или разовая доза) — Прогнозируемый/ потенциальный эффект на уровень препарата (↑ = повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение) — Клинический ответ (дополнитель-ную информацию см. выше
Анальгетики, анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Элетриптан, фентанил — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Не рекомендуется
Альфентанил, бупренорфин (в/в и сублингвально), каннабиноиды, метадон, суфентанил — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Оксикодон по 10 мг — Оксикодон перорально: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 раза. — Используйте с осторожностью
Оксикодон внутривенно 0,1 мг/кг — Оксикодон IV: AUC ↑ 51% — Используйте с осторожностью
антибактериальные препараты для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотики для системного применения
Изавуконазол — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию изавуконазола. — Противопоказано
Бедаквилин — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию бедаквилина. — Не рекомендуется
Рифабутин ПО 300 мг 1 раз в день — Концентрация рифабутина ↑ (величина повышения неизвестна) — Не рекомендуется
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в день — Концентрация кларитромицина ↑ — Используйте с осторожностью
Деламанид — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию деламанида. — Используйте с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию карбамазепина. — Не рекомендуется
Противовоспалительные и противоревматические средства
Мелоксикам 15 мг — Мелоксикам Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% — Используйте с осторожностью
Антигельминтные средства; антипротозойные
Галофантрин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию галофантрина. — Противопоказано
Артеметер/люмефантрин, празиквантел — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Хинин 300мг — Хинин Cmax ↔, AUC ↑ 96% — Используйте с осторожностью
Антигистаминные препараты для системного применения
Астемизол, мизоластин, терфенадин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Эбастин 20 мг — Эбастин Cmax ↑ 2,5 раза, AUC ↑ 6,2 раза Каребастин Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 раза — Не рекомендуется
Биластин, рупатадин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Противоопухолевые агенты
Иринотекан — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию иринотекана и его активного метаболита. — Противопоказано
Акситиниб, бозутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, церитиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксел, эверолимус, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, сунитиниб, темсиролимус, трабектедин, трастузумаб, эмтанзин, барвинфлунин, алкалоиды барвинка (например, винкафлуни) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов, за исключением кабазитаксела и регорафениба. Статистически значимого изменения воздействия кабазитаксела не наблюдалось, но наблюдалась высокая вариабельность результатов. Ожидается, что AUC регорафениба уменьшится (по оценке активного фрагмента). — Не рекомендуется
Кобиметиниб 10 мг — Кобиметиниб Cmax ↑ 3,2 раза AUC ↑ 6,7 раза — Не рекомендуется
Олапариб 100 мг — Олапариб Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 раза — Не рекомендуется
Алитретиноин (перорально), бортезомиб, брентуксимаб ведотин, эрлотиниб, иделалисиб, иматиниб, нинтеданиб, панобиностат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Бусульфан 1 мг/кг каждые 6 часов — Бусульфан Cmax ↑, AUC ↑ — Используйте с осторожностью
Гефитиниб 250 мг — Гефитиниб 250 мг Cmax ↑, AUC ↑ 78% — Используйте с осторожностью
Антитромботические средства
Дабигатран, тикагрелор — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Апиксабан, ривароксабан, ворапаксар — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Не рекомендуется
Цилостазол, кумарины (например, варфарин) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Противовирусные препараты для системного применения
Омбитасвир/паритапре-вир/ ритонавир (с дасабувиром или без него) — Итраконазол может повышать концентрацию паритапревира. — Противопоказано
Элбасвир/гразопревир, симепревир, тенофовира алафенамида фумарат (TAF), тенофовира дизопроксила фумарат (TDF) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Не рекомендуется
Кобицистат, элвитегравир (усиленный ритонавиром), глекапревир/пибрентавир, маравирок, ритонавир, саквинавир — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Индинавир внутрь 800 мг 3 раза в день — Индинавир Cmax ↔, AUC ↑ — Используйте с осторожностью
Сердечно-сосудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства: бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиологические препараты; диуретики)
Бепридил, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, эплеренон, ивабрадин, лерканидипин, нисолдипин, ранолазин, силденафил (легочная гипертензия) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Алискирен 150мг — Алискирена Cmax ↑ в 5,8 раза, AUC ↑ в 6,5 раза — Противопоказано
Хинидин 100мг — Хинидин Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 раза. — Противопоказано
Фелодипин 5 мг — Фелодипин Cmax ↑ в 7,8 раза, AUC ↑ в 6,3 раза. — Не рекомендуется
Риоцигуат, тадалафил (легочная гипертензия) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Не рекомендуется
Бозентан, дилтиазем, гуанфацин, другие дигидропиридины (например, амлодипин, исрадипин, нифедипин, нимодипин), верапамил — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию бозентана. — Используйте с осторожностью
Дигоксин 0,5 мг — Cmax дигоксина ↑ 34%, AUC ↑ 68% — Используйте с осторожностью
Надолол 30мг — Cmax надолола ↑ в 4,7 раза, AUC ↑ в 2,2 раза — Используйте с осторожностью
Кортикостероиды для системного применения; лекарства от обструктивных заболеваний дыхательных путей
Циклезонид, салметерол — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию салметерола и активного метаболита циклесонида. — Не рекомендуется
Ингаляционный будесонид (INH) 1 мг однократно (SD) — будесонида INH Cmax ↑ 65%, AUC ↑ 4,2 раза; Концентрация будесонида (другие лекарственные формы) ↑ — Используйте с осторожностью
Дексаметазон в/в 5 мг Дексаметазон внутрь 4,5 мг — Дексаметазон в/в: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 раза Дексаметазон перорально: Cmax ↑ 69%, AUC ↑ 3,7 раза — Используйте с осторожностью
Флутиказон INH 1 мг 2 раза в день — Концентрация флутиказона INH ↑ — Используйте с осторожностью
Метилпреднизолон 16 мг — Cmax ↑ 92%, AUC ↑ 3,9 раза Метилпреднизолон в/в AUC ↑ 2,6 раза — Используйте с осторожностью
Флутиказон носовой — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию назального флутиказона. — Используйте с осторожностью
Лекарства, используемые при лечении сахарного диабета
Репаглинид 0,25 мг — Репаглинид Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% — Используйте с осторожностью
Саксаглиптин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию саксаглиптина. — Используйте с осторожностью
Желудочно-кишечные препараты, в том числе противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противорвотные средства; лекарства для лечения запоров; препараты для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта
Цизаприд, налоксегол — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Домперидон 20мг — Домперидон Cmax ↑ 2,7 раза, AUC ↑ 3,2 раза — Противопоказано
Апрепитант, лоперамид, нетупитант — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию апрепитанта. — Используйте с осторожностью
Иммунодепрессанты
Сиролимус (рапамицин) — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию сиролимуса. — Не рекомендуется
Циклоспорин, такролимус — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию циклоспорина. — Используйте с осторожностью
Такролимус в/в 0,03 мг/кг 1 раз/день — Концентрация такролимуса внутривенно↑ — Используйте с осторожностью
Статины
Ломитапид — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию ломитапида. — Противопоказано
Ловастатин 40мг — Ловастатин Cmax ↑ 14,5->20 раз, AUC ↑>14,8->20 раз. Ловастатиновая кислота Cmax ↑ в 11,5–13 раз, AUC ↑ в 15,4–20 раз. — Противопоказано
Симвастатин 40 мг — Симвастатиновая кислота Cmax ↑ в 17 раз, AUC ↑ в 19 раз — Противопоказано
Аторвастатин — Аторвастатиновая кислота: Cmax ↔ в ↑2,5 раза, AUC ↑ 40% в 3 раза — Не рекомендуется
Психоаналептические препараты; психолептики (например, нейролептики, анксиолитики и снотворные)
Луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов — Противопоказано
Мидазолам (перорально) 7,5 мг — Мидазолам (перорально) Cmax ↑ в 2,5–3,4 раза, AUC ↑ в 6,6–10,8 раза — Противопоказано
Триазолам 0,25 мг — Триазолам Cmax ↑, AUC ↑ — Противопоказано
Алпразолам 0,8 мг — Алпразолам Cmax ↔, AUC ↑ в 2,8 раза — Используйте с осторожностью
Арипипразол 3 мг — Cmax арипипразола ↑ 19%, AUC ↑ 48% — Используйте с осторожностью
Бротизолам 0,5 мг — Бротизолам Cmax ↔, AUC ↑ в 2,6 раза — Используйте с осторожностью
Буспирон 10 мг — Cmax буспирона ↑ в 13,4 раза, AUC ↑ в 19,2 раза — Используйте с осторожностью
Мидазолам (в/в) 7,5 мг — Мидазолам (в/в) 7,5 мг: концентрация ↑; Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию мидазолама после нанесения на слизистую оболочку полости рта. — Используйте с осторожностью
Рисперидон 2-8 мг/день — Концентрации рисперидона и активного метаболита↑ — Используйте с осторожностью
Зопиклон 7,5 мг — Зопиклон Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% — Используйте с осторожностью
Карипразин, галантамин, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Дыхательная система
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в день — Ивакафтор Cmax ↑ 3,6 раза, AUC ↑ 4,3 раза Люмакафтор Cmax ↔, AUC ↔ — Не рекомендуется
Ивакафтор — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию ивакафтора. — Используйте с осторожностью
Половые гормоны и модуляторы половой системы; другие гинекологические препараты
Каберголин, диеногест, улипристал — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Урологические препараты
Аванафил, дапоксетин, дарифенацин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Противопоказано
Фезотеродин — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию активного метаболита, 5-гидроксиметилтолтеродин — Умеренная и тяжелая почечная или печеночная недостаточность: противопоказано. Легкая почечная или печеночная недостаточность: следует избегать одновременного применения. Нормальная функция почек или печени: применять с осторожностью, максимальная доза фезотеродина 4 мг.
Солифенацин — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию солифенацина. — Тяжелая почечная недостаточность: противопоказано. Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность: противопоказано. С осторожностью применять всем другим пациентам с максимальной дозой солифенацина 5 мг.
Варденафил — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию варденафила. — Противопоказан пациентам старше 75 лет; в противном случае не рекомендуется.
Альфузозин, силодозин, тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тамсулозин, толтеродин — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Не рекомендуется
Дутастерид, имидафенацин, силденафил (эректильная дисфункция) — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию этих препаратов. — Используйте с осторожностью
Оксибутинин 5 мг — Сmax оксибутинина ↑ в 2 раза, AUC ↑ в 2 раза Cmax N-дезэтилоксибутинина ↔, AUC ↔ Трансдермально: хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию оксибутинина после введения — Следует применять с осторожностью.
Другие вещества
Колхицин — Хотя это и не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию колхицина. — Противопоказан пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Не рекомендуется другим пациентам.
Элиглустат — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию элиглустата. — Противопоказан медленным метаболизаторам CYP2D6 (PM). Противопоказан промежуточным метаболизаторам (IM) CYP2D6 или экстенсивным метаболизаторам (EM), принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. Используйте с осторожностью у IM и EM CYP2D6. При EM CYP2D6 с легкой печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения элиглустата в дозе 84 мг/сут.
Синакальцет — Хотя это не изучалось напрямую, итраконазол может повышать концентрацию цинакалцета. — Используйте с осторожностью