Теноф таблетки 300 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг, вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат (Фарматоза 200 М), целлюлоза микрокристалическая (Avicel РН 101), крахмал прежелатинизированный (Крахмал 1500), магния стеарат, состав оболочки: опадрай II светло-голубой (32К505038) (лактозы моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/Гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, FD&С Голубой #2/индигокармин алюминиевый 3 % - 5 % (Е132)) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки миндалевидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с маркировкой 'H' на одной стороне и '123' на другой стороне.

Инфекция ВИЧ-1 - лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Хронический гепатит B Лечение хронического гепатита В у взрослых с: - компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминогрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом; - доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину; - декомпенсированным заболеванием печени.

Механизм действия Тенофовир дизопроксил фумарат представляет собой фумаратную соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовир дизопроксил абсорбируется и превращается в активное вещество тенофовир, который является аналогом монофосфата нуклеозида (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит, дифосфат тенофовира, облигатный терминатор цепи, конститутивно экспрессируемыми клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированных и 50 часов в покоящихся мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC). Дифосфат тенофовира ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу HBV за счет прямой конкуренции связывания с природным дезоксирибонуклеотидным субстратом и, после включения в ДНК, за счет терминации цепи ДНК. Дифосфат тенофовира является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. Фармакодинамические эффекты Данные относящиеся к ВИЧ Противовирусная активность относительно ВИЧ in vitro: концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС 50) лабораторного штамма ВИЧ-1 IIIB дикого типа, составляет 1-6 мкмоль / л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль / л в отношении первичного ВИЧ- 1 изолят подтипа B в PBMC. Тенофовир также активен против ВИЧ-1 подтипов A, C, D, E, F, G и O и против ВИЧ BaL в первичных клетках моноцитов / макрофагов. Тенофовир проявляет активность против ВИЧ-2 in vitro с EC 50 4,9 мкмоль / л в клетках МТ-4. Устойчивость: штаммы ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов (см. Клиническая эффективность и безопасность). Следует избегать назначения тенофовира дизопроксила пациентам, получавшим антиретровирусную терапию и имеющим штаммы, несущие мутацию K65R (см. Раздел 4.4). Кроме того, замена K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 была выбрана тенофовиром и приводит к снижению чувствительности к тенофовиру на низком уровне. Клинические исследования с участием пациентов, прошедших лечение, оценили анти-ВИЧ активность тенофовир дизопроксила 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показывают, что пациенты, у которых ВИЧ экспрессировал 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (ТАМ), которые включали мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, показали сниженный ответ на терапию тенофовир дизопроксилом 245 мг. Клиническая эффективность и безопасность Эффекты тенофовира дизопроксила у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, проходивших лечение и не получавших лечения, были продемонстрированы в испытаниях продолжительностью 48 недель и 144 недели, соответственно. В исследовании GS-99-907 550 взрослых пациентов, прошедших курс лечения, получали плацебо или тенофовир дизопроксил 245 мг в течение 24 недель. Среднее исходное количество клеток CD4 составляло 427 клеток / мм 3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 3,4 log 10 копий / мл (78% пациентов имели вирусную нагрузку <5000 копий / мл), а средняя продолжительность предыдущего периода Лечение ВИЧ составило 5,4 года. Базовый генотипический анализ изолятов ВИЧ от 253 пациентов показал, что 94% пациентов имели мутации устойчивости к ВИЧ-1, связанные с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, 58% имели мутации, связанные с ингибиторами протеазы, и 48% имели мутации, связанные с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. На 24 неделе средневзвешенное по времени изменение от исходного уровня в log 10 уровней РНК ВИЧ-1 в плазме (DAVG 24) составило -0,03 log 10 копий / мл и -0,61 log 10 копий / мл для реципиентов плацебо и тенофовира дизопроксила 245 мг ( р <0,0001). Статистически значимая разница в пользу тенофовира дизопроксила 245 мг наблюдалась в средневзвешенном по времени изменении от исходного уровня на 24 неделе (DAVG 24) для количества CD4 (+13 клеток / мм 3 для тенофовира дизопроксила 245 мг по сравнению с -11 клеток / мм). 3 для плацебо, значение p = 0,0008). Противовирусный ответ на тенофовир дизопроксил сохранялся в течение 48 недель (DAVG 48 составлял -0,57 log 10.копий / мл, доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 или 50 копий / мл составила 41% и 18% соответственно). У восьми (2%) пациентов, получавших тенофовир дизопроксил 245 мг, в течение первых 48 недель развилась мутация K65R. В ходе 144-недельной двойной слепой активной контролируемой фазы исследования GS-99-903 оценивалась эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг по сравнению со ставудином при использовании в сочетании с ламивудином и эфавиренцем у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Среднее исходное количество клеток CD4 составляло 279 клеток / мм 3, среднее исходное значение РНК ВИЧ-1 в плазме составляло 4,91 log 10 копий / мл, у 19% пациентов была симптоматическая инфекция ВИЧ-1, а у 18% - СПИД. Пациенты были стратифицированы по исходному уровню РНК ВИЧ-1 и количеству CD4. 43% пациентов имели исходную вирусную нагрузку> 100 000 копий / мл и 39% имели количество клеток CD4 <200 клеток / мл. Согласно анализу намерения провести лечение (отсутствие данных и переход на антиретровирусную терапию (АРТ) рассматривается как неудача), доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл через 48 недель лечения составила 80% и 76 % соответственно в группе тенофовира дизопроксила 245 мг по сравнению с 84% и 80% в группе ставудина. Через 144 недели доля пациентов с РНК ВИЧ-1 ниже 400 копий / мл и 50 копий / мл составила 71% и 68% соответственно в группе тенофовира дизопроксила 245 мг по сравнению с 64% и 63% в группе ставудина. Среднее изменение от исходного уровня количества РНК ВИЧ-1 и количества CD4 через 48 недель лечения было одинаковым в обеих группах лечения (-3,09 и -3,09 log 10 копий / мл; +169 и 167 клеток / мм 3 в тенофовир дизопроксиле 245 мг. и ставудиновые группы соответственно). Через 144 недели лечения среднее изменение от исходного уровня оставалось одинаковым в обеих группах лечения (-3,07 и -3,03 log 10 копий / мл; +263 и +283 клеток / мм 3 в группах тенофовира дизопроксила 245 мг и ставудина соответственно). Устойчивый ответ на лечение тенофовир дизопроксилом 245 мг наблюдался независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1 и количества CD4. Мутация K65R встречалась у немного более высокого процента пациентов в группе тенофовира дизопроксила, чем в группе активного контроля (2,7% против 0,7%). Устойчивость к эфавиренцу или ламивудину либо предшествовала, либо совпадала с развитием K65R во всех случаях. У восьми пациентов был ВИЧ, который экспрессировал K65R в группе тенофовира дизопроксила 245 мг, 7 из них произошли в течение первых 48 недель лечения, а последний - на 96 неделе. Дальнейшего развития K65R не наблюдалось до 144 недели. Как генотипический, так и фенотипический анализ не подтвердили наличие других путей устойчивости к тенофовиру. Данные, относящиеся к HBV ВГВ противовирусная активность в пробирке: в пробирке противовирусная активность тенофовир против HBV была оценена в клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС 50 для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль / л, при значении СС 50 (концентрация 50% цитотоксичности)> 100 мкмоль / л. Резистентность: Мутаций HBV, связанных с устойчивостью к тенофовиру дизопроксилу, не выявлено (см. Клиническая эффективность и безопасность). В клеточных анализах штаммы HBV, экспрессирующие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I / V, связанные с устойчивостью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру в 0,7–3,4 раза по сравнению с вирусом дикого типа. Штаммы HBV, экспрессирующие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V и rtM250V, связанные с устойчивостью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру в диапазоне от 0,6 до 6,9 раз по сравнению с вирусом дикого типа. Штаммы HBV, экспрессирующие ассоциированные с адефовиром мутации устойчивости rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз больше, чем у вируса дикого типа. Вирусы, содержащие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с ЕС.50 в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа. Клиническая эффективность и безопасность Демонстрация пользы тенофовира дизопроксила при компенсированном и декомпенсированном заболевании основана на вирусологических, биохимических и серологических ответах у взрослых с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. К леченным пациентам относились те, кто не лечился, принимал ламивудин, адефовир дипивоксил и пациенты с мутациями устойчивости к ламивудину и / или адефовира дипивоксилу на исходном уровне. Польза также была продемонстрирована на основании гистологических ответов у пациентов с компенсацией. Клинические данные с пациентами с компенсированным заболеванием печени через 48 недель (исследования GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103) Результаты двух рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3, сравнивающих тенофовир дизопроксил и адефовир дипивоксил в течение 48 недель у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, представлены в таблице 3 ниже. Исследование GS-US-174-0103 было проведено на 266 (рандомизированных и пролеченных) HBeAg-положительных пациентах, в то время как исследование GS-US-174-0102 было проведено на 375 (рандомизированных и пролеченных) пациентах, отрицательных по HBeAg и положительных по HBeAb. В обоих этих исследованиях тенофовир дизопроксил значительно превосходил адефовир дипивоксил в отношении первичной конечной точки эффективности - полного ответа (определяемой как уровни ДНК HBV <400 копий / мл и улучшение некровоспалительной оценки Кноделла по крайней мере на 2 балла без ухудшения фиброза Кноделла). Лечение тенофовиром дизопроксилом 245 мг также ассоциировалось со значительно большей долей пациентов с ДНК HBV <400 копий / мл по сравнению с лечением адефовир дипивоксилом 10 мг. Оба лечения дали сходные результаты в отношении гистологического ответа (определяемого как улучшение некровоспалительной оценки по шкале Knodell по меньшей мере на 2 балла без ухудшения фиброза Knodell) на 48 неделе (см. Таблицу ниже). В исследовании GS-US-174-0103 значительно большая часть пациентов в группе тенофовира дизопроксила, чем в группе адефовира дипивоксила, нормализовала АЛТ и достигла потери HBsAg на 48 неделе (см. Таблицу ниже). Параметры эффективности у пациентов с компенсированным HBeAg-отрицательным и HBeAg-положительным статусом на 48 неделе Исследование 174-0102 (HBeAg отрицательный) — Исследование 174-0103 (HBeAg-положительный) Параметр — Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 250 — Адефовир дипивоксил 10 мг n = 125 — Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 176 — Адефовир дипивоксил 10 мг n = 90 Полный ответ (%) a — 71 * — 49 — 67 * — 12 Гистология Гистологический ответ (%) b — 72 — 69 — 74 — 68 Медиана снижения ДНК HBV от исходного уровня c (копий / мл) — -4,7 * — -4,0 — -6,4 * — -3,7 ДНК HBV (%) <400 копий / мл (<69 МЕ / мл) — 93 * — 63 — 76 * — 13 ALT (%) Нормализованный АЛТ d — 76 — 77 — 68 * — 54 Серология (%) Потеря HBeAg / сероконверсия Потеря HBsAg / сероконверсия — н / д 0/0 — н / д 0/0 — 22/21 3 * / 1 — 18/18 0/0 * p-значение по сравнению с адефовиром дипивоксилом <0,05. Полный ответ определяется как уровни ДНК HBV <400 копий / мл и Knodell некровоспалительного улучшения баллов по крайней мере 2 -й точек , без ухудшения Knodell фиброза. b Некровоспалительная оценка по Knodell улучшение по крайней мере на 2 балла без ухудшения при фиброзе Knodell. c Медиана изменения от исходного уровня ДНК HBV просто отражает разницу между исходным уровнем ДНК HBV и пределом обнаружения (LOD) анализа. г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше ВГН на исходном уровне. n / a = не применимо. Тенофовир дизопроксил был связан со значительно большей долей пациентов с неопределяемой ДНК HBV (<169 копий / мл [<29 МЕ / мл]; предел количественной оценки анализа Roche Cobas Taqman HBV) по сравнению с адефовиром дипивоксилом (исследование GS- US-174-0102; 91%, 56% и исследование GS-US-174-0103; 69%, 9%) соответственно. Ответ на лечение тенофовир дизопроксилом был сопоставим у пациентов, получавших нуклеозиды (n = 51) и ранее не получавших нуклеозиды (n = 375), и у пациентов с нормальным уровнем АЛТ (n = 21) и аномальным уровнем АЛТ (n = 405) на исходном уровне при проведении исследований. GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 были объединены. 49 из 51 пациента, принимавшего нуклеозиды, ранее получали ламивудин. Семьдесят три процента пациентов, получавших нуклеозиды, и 69% пациентов, не принимавших нуклеозиды, достигли полного ответа на лечение; 90% пациентов, получавших нуклеозиды, и 88% пациентов, не получавших нуклеозиды, достигли подавления ДНК HBV <400 копий / мл. Все пациенты с нормальной АЛТ на исходном уровне и 88% пациентов с аномальной АЛТ на исходном уровне достигли подавления ДНК HBV <400 копий / мл. Клинические данные более 48 недель в исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 В исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 после получения двойного слепого лечения в течение 48 недель (тенофовир дизопроксил 245 мг или адефовир дипивоксил 10 мг) пациенты переворачивались без перерыва в лечении, чтобы открыть -метка тенофовир дизопроксил. В исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 77% и 61% пациентов продолжали участие в исследовании до 384 недель, соответственно. На 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях подавление вируса, биохимические и серологические реакции поддерживались при продолжении лечения тенофовиром дизопроксилом (см. Таблицы ниже). Параметры эффективности у пациентов с компенсированным HBeAg-отрицательным результатом на 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях лечения Исследование 174-0102 (HBeAg отрицательный) Параметр а — Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 250 — Адефовир дипивоксил 10 мг перейти на тенофовир дизопроксил 245 мг n = 125 Неделя — 96 млрд — 144 e — 192 г — 240 я — 288 л — 384 о — 96 с — 144 f — 192 ч (часы) — 240 Дж — 288 кв.м. — 384 с. ДНК HBV (%) <400 копий / мл (<69 МЕ / мл) — 90 — 87 — 84 — 83 — 80 — 74 — 89 — 88 — 87 — 84 — 84 — 76 ALT (%) Нормализованный АЛТ d — 72 — 73 — 67 — 70 — 68 — 64 — 68 — 70 — 77 — 76 — 74 — 69 Серология (%) Потеря HBeAg / сероконверсия — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д — н / д Потеря HBsAg / сероконверсия — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 1/1 п — 0/0 — 0/0 — 0/0 — 0/0 к — 1/1 п — 1/1 п a На основе алгоритма долгосрочной оценки (анализ LTE) - в знаменатель включаются пациенты, которые прекратили исследование в любое время до 384 недели из-за конечной точки, определенной протоколом, а также пациенты, завершившие 384 неделю. b 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 48 неделями открытого лечения. c 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 48 недель открытого тенофовира дизопроксила. г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше ВГН на исходном уровне. e 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 96 неделями открытого лечения. f 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 96 недель открытого тенофовира дизопроксила. g 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксила с последующими 144 неделями открытого лечения. h 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 144 недель открытого тенофовира дизопроксила. • 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила, затем 192 недели открытого лечения. j 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 192 недель открытого тенофовира дизопроксила. k Один пациент в этой группе впервые стал HBsAg-отрицательным во время 240-недельного визита и продолжал участвовать в исследовании на момент прекращения сбора данных. Однако потеря HBsAg у субъекта была окончательно подтверждена при следующем посещении. i 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 240 неделями открытого лечения. m 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 240 недель открытого тенофовира дизопроксила. n Представленные цифры представляют собой совокупные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытому тенофовир-дизопроксилу (KM-тенофовир дизопроксил). o 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 336 неделями открытого лечения. p 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 336 недель открытого тенофовира дизопроксила. n / a = не применимо. Параметры эффективности у пациентов с компенсированным HBeAg-положительным результатом на 96, 144, 192, 240, 288 и 384 неделях открытого лечения Исследование 174-0103 (HBeAg-положительный) Параметр а — Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 176 — Адефовир дипивоксил 10 мг перейти на тенофовир дизопроксил 245 мг n = 90 Неделя — 96 млрд — 144 e — 192 ч (часы) — 240 Дж — 288 кв.м. — 384 о — 96 с — 144 f — 192 я — 240 тыс. — 288 п — 384 с. ДНК HBV (%) <400 копий / мл (<69 МЕ / мл) — 76 — 72 — 68 — 64 — 61 — 56 — 74 — 71 — 72 — 66 — 65 — 61 ALT (%) Нормализованный АЛТ d — 60 — 55 — 56 — 46 — 47 — 47 — 65 — 61 — 59 — 56 — 57 — 56 Серология (%) Потеря HBeAg / сероконверсия — 26/23 — 29/23 — 34/25 — 38/30 — 37/25 — 30/20 — 24/20 — 33/26 — 36/30 — 38/31 — 40/31 — 35/24 Потеря HBsAg / сероконверсия — 5/4 — 8/6 г — 11/8 г — 11/8 л — 12/8 л — 15/12 л — 6/5 — 8/7 г — 8/7 г — 10/10 л — 11/10 л — 13/11 л a На основе алгоритма долгосрочной оценки (анализ LTE) - в знаменатель включаются пациенты, которые прекратили исследование в любое время до 384 недели из-за конечной точки, определенной протоколом, а также пациенты, завершившие 384 неделю. b 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 48 неделями открытого лечения. c 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 48 недель открытого тенофовира дизопроксила. г Популяция, использованная для анализа нормализации АЛТ, включала только пациентов с АЛТ выше ВГН на исходном уровне. e 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 96 неделями открытого лечения. f 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 96 недель открытого тенофовира дизопроксила. g Представленные цифры представляют собой совокупные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, включая данные, собранные после добавления эмтрицитабина к открытому тенофовир-дизопроксилу (KM-ITT). h 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 144 неделями открытого лечения. • 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 144 недель открытого тенофовира дизопроксила. j 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксила с последующими 192 неделями открытого лечения. k 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, а затем 192 недель открытого тенофовира дизопроксила. i Представленные цифры представляют собой совокупные проценты, основанные на анализе Каплана Мейера, за исключением данных, собранных после добавления эмтрицитабина к открытому тенофовир-дизопроксилу (KM-тенофовир дизопроксил). m 48 недель двойного слепого приема тенофовира дизопроксила с последующими 240 неделями открытого лечения. n 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 240 недель открытого тенофовира дизопроксила. o 48 недель двойного слепого приема тенофовир дизопроксила с последующими 336 неделями открытого лечения. p 48 недель двойного слепого приема адефовира дипивоксила, затем 336 недель открытого тенофовира дизопроксила. Исходные данные и данные биопсии печени на 240 неделе были доступны для 331 из 489 пациентов, которые продолжали участвовать в исследованиях GS-US-174-0102 и GS-US-174-0103 на 240 неделе (см. Таблицу 6 ниже). Девяносто пять процентов (225/237) пациентов без цирроза на исходном уровне и 99% (93/94) пациентов с циррозом на исходном уровне имели либо отсутствие изменений, либо улучшение фиброза (оценка фиброза Ishak). Из 94 пациентов с циррозом на исходном уровне (оценка фиброза Ishak: 5-6), 26% (24) не испытали изменений в шкале фиброза Ishak и 72% (68) испытали регресс цирроза к 240-й неделе со снижением оценки фиброза Ishak. не менее 2 баллов. Гистологический ответ (%) у субъектов с компенсированным HBeAg-отрицательным и HBeAg-положительным субъектом на 240 неделе по сравнению с исходным уровнем Исследование 174-0102 (HBeAg отрицательный) — Исследование 174-0103 (HBeAg положительный) Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 250 c — Адефовир дипивоксил 10 мг перейти на тенофовир дизопроксил 245 мг n = 125 дней — Тенофовир дизопроксил 245 мг n = 176 c — Адефовир дипивоксил 10 мг перейти на тенофовир дизопроксил 245 мг n = 90 дней Гистологический ответ a, b (%) — 88 [130/148] — 85 [63/74] — 90 [63/70] — 92 [36/39] a Популяция, использованная для гистологического анализа, включала только пациентов с доступными данными биопсии печени (отсутствует = исключено) к 240-й неделе. Ответ после добавления эмтрицитабина исключен (всего 17 субъектов в обоих исследованиях). b Улучшение некровоспалительной оценки по шкале Кноделла по крайней мере на 2 балла без ухудшения оценки фиброза по Кноделлу. c 48-недельный двойной слепой тенофовир-дизопроксил с последующим открытием до 192 недель. d 48-недельный двойной слепой адефовир дипивоксил, затем 192-недельный открытый тенофовир дизопроксил. Клинические данные у пациентов с коинфекцией ВИЧ и предыдущий опыт приема ламивудина В рандомизированном 48-недельном двойном слепом контролируемом исследовании тенофовира дизопроксила 245 мг у взрослых пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и хроническим гепатитом В, ранее принимавших ламивудин (исследование ACTG 5127), средний уровень ДНК HBV в сыворотке крови на исходном уровне. у пациентов, рандомизированных в группу тенофовира, составляли 9,45 log 10 копий / мл (n = 27). Лечение тенофовиром дизопроксилом 245 мг было связано со средним изменением сывороточной ДНК HBV по сравнению с исходным уровнем у пациентов, для которых были данные за 48 недель, на -5,74 log 10 копий / мл (n = 18). Кроме того, у 61% пациентов уровень АЛТ был нормальным на 48 неделе. Клинические данные у пациентов со стойкой репликацией вируса (исследование GS-US-174-0106) Эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила 245 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг плюс 200 мг эмтрицитабина оценивалась в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование GS-US-174-0106) у взрослых пациентов с HBeAg-положительными и HBeAg-отрицательными стойкая виремия (ДНК HBV ≥ 1000 копий / мл) при приеме адефовира дипивоксила 10 мг в течение более 24 недель. Исходно 57% пациентов, рандомизированных в группу лечения тенофовир дизопроксилом, по сравнению с 60% пациентов, рандомизированных в группу лечения эмтрицитабином плюс тенофовир дизопроксил, ранее получали ламивудин. В целом на 24 неделе лечение тенофовир дизопроксилом привело к 66% (35/53) пациентов с ДНК HBV <400 копий / мл (<69 МЕ / мл) по сравнению с69% (36/52) пациентов, получавших эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (p = 0,672). Кроме того, 55% (29/53) пациентов, получавших тенофовир дизопроксил, имели неопределяемую ДНК HBV (<169 копий / мл [<29 МЕ / мл]; предел количественной оценки анализа Roche Cobas TaqMan HBV) по сравнению с 60% (31 / 52) пациентов, получавших эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил (p = 0,504). Сравнения между группами лечения после 24-й недели трудно интерпретировать, поскольку исследователи имели возможность интенсифицировать лечение до открытого эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксил. Продолжаются долгосрочные исследования для оценки соотношения пользы / риска битерапии эмтрицитабином в сочетании с тенофовир дизопроксилом у пациентов с моноинфекцией HBV. Клинические данные у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени через 48 недель (исследование GS-US-174-0108) Исследование GS-US-174-0108 - рандомизированное, двойное слепое, активное контролируемое исследование, оценивающее безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила (n = 45), эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксила (n = 45) и энтекавира (n = 22). у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. В группе лечения тенофовиром дизопроксилом пациенты имели средний балл CPT 7,2, среднее значение ДНК HBV 5,8 log 10 копий / мл и средняя сывороточная АЛТ 61 Ед / л на исходном уровне. Сорок два процента (19/45) пациентов ранее принимали ламивудин не менее 6 месяцев, 20% (9/45) пациентов ранее получали адефовир дипивоксил и 9 из 45 пациентов (20%) принимали ламивудин и / или адефовир. мутации устойчивости к дипивоксилу на исходном уровне. К первичным конечным точкам безопасности относились прекращение лечения из-за нежелательного явления и подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг / дл или подтвержденное содержание фосфата сыворотки <2 мг / дл. У пациентов с показателем CPT ≤ 9, 74% (29/39) тенофовир дизопроксил и 94% (33/35) группы эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксил достигли уровня ДНК HBV <400 копий / мл после 48 недель лечения. В целом, данные, полученные в результате этого исследования, слишком ограничены, чтобы делать какие-либо окончательные выводы о сравнении эмтрицитабина плюс тенофовир дизопроксила с тенофовир дизопроксилом (см. Таблицу ниже). Параметры безопасности и эффективности у декомпенсированных пациентов на 48 неделе Исследование 174-0108 Параметр — Тенофовир дизопроксил 245 мг (n = 45) — Эмтрицитабин 200 мг / тенофовир дизопроксил 245 мг (n = 45) — Энтекавир (0,5 мг или 1 мг) n = 22 Нарушение переносимости (безвозвратное прекращение приема исследуемого препарата из-за возникшего в результате лечения НЯ) п (%) а — 3 (7%) — 2 (4%) — 2 (9%) Подтвержденное повышение сывороточного креатинина ≥ 0,5 мг / дл от исходного уровня или подтвержденный уровень фосфата сыворотки <2 мг / дл п (%) б — 4 (9%) — 3 (7%) — 1 (5%) ДНК HBV n (%) <400 копий / мл п (%) — 31/44 (70%) — 36/41 (88%) — 16/22 (73%) ALT n (%) Нормальный АЛТ — 25/44 (57%) — 31/41 (76%) — 12/22 (55%) Снижение CPT на ≥ 2 пункта от исходного уровня п (%) — 7/27 (26%) — 12/25 (48%) — 5/12 (42%) Среднее изменение показателя CPT по сравнению с исходным уровнем — -0,8 — -0,9 — -1,3 Среднее изменение показателя MELD по сравнению с исходным уровнем — -1,8 — -2,3 — -2,6 а величина сравнения комбинированного тенофовир по сравнению с энтекавиром = 0,622, b p-значение при сравнении комбинированных групп, содержащих тенофовир, и группы энтекавира = 1.000. Клинический опыт более 48 недель в исследовании GS-US-174-0108 Используя анализ (21/42) субъектов, получавших тенофовир дизопроксил, 76% (28/37) субъектов, получавших эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил, и 52% (11/21) субъектов, получавших энтекавир, достигли HBV ДНК <400 копий / мл на 168 неделе. Опыт лечения пациентов с ламивудин-резистентным ВГВ через 240 недель (исследование GS-US-174-0121). Эффективность и безопасность тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг оценивалась в рандомизированном двойном слепом исследовании (GS-US-174-0121) у HBeAg-положительных и HBeAg-отрицательных пациентов (n = 280) с компенсированным заболеванием печени, виремией (ДНК HBV ≥ 1000 МЕ / мл) и генотипические доказательства устойчивости к ламивудину (rtM204I / V +/- rtL180M). Только пять из них имели мутации устойчивости к адефовиру на исходном уровне. 141 и 139 взрослых пациентов были рандомизированы в группу лечения тенофовир дизопроксилом и эмтрицитабином плюс тенофовир дизопроксил, соответственно. Исходные демографические данные в обеих группах лечения были сходными: на исходном уровне 52,5% субъектов были HBeAg-отрицательными, 47,5% - HBeAg-положительными, средний уровень ДНК HBV составлял 6,5 log 10 копий / мл, а средний уровень АЛТ составлял 79 Ед / л. соответственно. После 240 недель лечения 117 из 141 пациента (83%), рандомизированных для получения тенофовир дизопроксила, имели ДНК HBV <400 копий / мл, а 51 из 79 пациентов (65%) имели нормализацию АЛТ. После 240 недель лечения эмтрицитабином и тенофовир дизопроксилом 115 из 139 субъектов (83%) имели ДНК HBV <400 копий / мл, а 59 из 83 субъектов (71%) имели нормализацию АЛТ. Среди HBeAg-положительных субъектов, рандомизированных в группу тенофовира дизопроксила, 16 из 65 субъектов (25%) испытали потерю HBeAg, а 8 из 65 субъектов (12%) испытали сероконверсию анти-HBe до 240 недели. дизопроксилом, 13 из 68 субъектов (19%) испытали потерю HBeAg, а 7 из 68 субъектов (10%) испытали сероконверсию анти-HBe до 240 недели. Два субъекта, рандомизированных на тенофовир дизопроксил, испытали потерю HBsAg к 240 неделе. но не сероконверсия к анти-HBs. Пять субъектов, рандомизированных для группы эмтрицитабин плюс тенофовир дизопроксил, испытали потерю HBsAg, причем у 2 из этих 5 субъектов наблюдалась сероконверсия к анти-HBs. Клиническая эффективность Четыреста двадцать шесть HBeAg-отрицательных (GS-US-174-0102, n = 250) и HBeAg-положительных (GS-US-174-0103, n = 176) пациентов, первоначально рандомизированных для двойного слепого лечения тенофовир дизопроксилом, а затем переключены на к открытому лечению тенофовиром дизопроксилом оценивали генотипические изменения полимеразы HBV по сравнению с исходным уровнем. Генотипические оценки проводились у всех пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл на 48 неделе (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4) , 288 (n = 6) и 384 (n = 2) монотерапии тенофовир дизопроксилом показали, что никаких мутаций, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу не развилось. Двести пятнадцать HBeAg-отрицательных (GS-US-174-0102, n = 125) и HBeAg-положительных (GS-US-174-0103, n = 90) пациентов, первоначально рандомизированных для двойного слепого лечения адефовир дипивоксилом, а затем переключены на открытое лечение. Лечение тенофовир дизопроксилом метки оценивали на предмет генотипических изменений полимеразы HBV по сравнению с исходным уровнем. Генотипическая оценка проведена у всех пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл на 48 неделе (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) и 384 (n = 2) монотерапии тенофовир дизопроксилом показали, что никаких мутаций, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу, не развилось. В исследовании GS-US-174-0108 45 пациентов (включая 9 пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину и / или адефовир дипивоксилу на исходном уровне) получали тенофовир дизопроксил на срок до 168 недель. Генотипические данные из парных исходных и обработанных изолятов HBV были доступны для 6/8 пациентов с ДНК HBV> 400 копий / мл на 48 неделе. В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу. Генотипический анализ был проведен для 5 субъектов в группе тенофовир дизопроксила после 48 недели. Никаких аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу, не было обнаружено ни у одного субъекта. В исследовании GS-US-174-0121 141 пациент с заменой резистентности к ламивудину на исходном уровне получали тенофовир дизопроксил в течение до 240 недель. В совокупности было 4 пациента, которые испытали эпизод виремии (ДНК HBV> 400 копий / мл) в последний момент, когда они принимали тенофовир дизопроксил. Среди них для 2 из 4 пациентов были доступны данные о последовательностях парных исходных данных и о лечении изолятами HBV. В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу. В педиатрическом исследовании (GS-US-174-0115) 52 пациента (включая 6 пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину на исходном уровне) первоначально получали слепой тенофовир дизопроксил на срок до 72 недель, а затем 51 из 52 пациентов перешли на открытый тенофовир дизопроксил. (тенофовир дизопроксил тенофовир дизопроксил группа). Генотипические оценки проводились у всех пациентов в этой группе с ДНК HBV> 400 копий / мл на 48 неделе (n = 6), 72 неделе (n = 5), 96 неделе (n = 4), 144 неделе (n = 2). и 192 неделя (n = 3). Пятьдесят четыре пациента (включая 2 пациентов с мутациями устойчивости к ламивудину на исходном уровне) первоначально получали слепое лечение плацебо в течение 72 недель, а 52 из 54 пациентов получали тенофовир дизопроксил (группа PLB-тенофовир дизопроксил). Генотипические оценки проводились у всех пациентов в этой группе с ДНК HBV> 400 копий / мл на 96 неделе (n = 17), 144 неделе (n = 7) и 192 неделе (n = 8). В этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу. Дети В педиатрическом исследовании (GS-US-174-0144) генотипические данные по парным исходным данным и по лечению изолятами HBV от пациентов, получавших тенофовир дизопроксил, были доступны для 9 из 10 пациентов с ДНК HBV в плазме> 400 копий / мл. К 48 неделе у этих изолятов не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовир дизопроксилу. ВИЧ-1: В исследовании GS-US-104-0321 87 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 12 до <18 лет, прошедших лечение, получали тенофовир дизопроксил (n = 45) или плацебо (n = 42) в сочетании с Оптимизированный фоновый режим (ОБР) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество тенофовира дизопроксила по сравнению с плацебо не было продемонстрировано на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме на 24-й неделе. Тем не менее, положительный эффект для подростков ожидается на основании экстраполяции данных для взрослых и сравнительных фармакокинетических данных. У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил или плацебо, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,004 и -0,809, а средний Z-показатель МПК всего тела составлял -0,866 и -0,584, соответственно, на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 Z-показателя МПК всего тела для групп тенофовира дизопроксила и плацебо, соответственно. Средняя скорость увеличения МПК была меньше в группе тенофовира дизопроксила по сравнению с группой плацебо. На 48 неделе у шести подростков в группе тенофовира дизопроксила и у одного подростка в группе плацебо была значительная потеря МПК поясничного отдела позвоночника (определенная как потеря> 4%). Среди 28 пациентов, получавших 96-недельный курс лечения тенофовир дизопроксилом, Z-показатели МПК снизились на -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела. В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет, прошедших лечение, со стабильным вирусологическим подавлением на схемах, содержащих ставудин или зидовудин, были рандомизированы для замены ставудина или зидовудина на тенофовир дизопроксил (n = 48) или продолжить лечение по первоначальному режиму (n = 49) в течение 48 недель. На 48 неделе 83% пациентов в группе лечения тенофовир дизопроксилом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл. На разницу в доле пациентов, у которых на 48 неделе сохранялось <400 копий / мл, в основном повлияло большее количество прекращений в группе лечения тенофовиром дизопроксилом. Когда отсутствующие данные были исключены. Сообщалось о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших тенофовир дизопроксил, ставудин или зидовудин, средний Z-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,034 и -0,498, а средний Z-показатель МПК всего тела составлял -0,471 и -0,386, соответственно, на исходном уровне. Средние изменения на 48 неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 Z-показателя МПК всего тела для групп тенофовира дизопроксила и ставудина или зидовудина соответственно. Средняя скорость увеличения костной массы поясничного отдела позвоночника на 48 неделе была аналогичной в группе лечения тенофовир дизопроксилом и группе лечения ставудином или зидовудином. Общий прирост костной массы был меньше в группе лечения тенофовиром дизопроксилом по сравнению с группой лечения ставудином или зидовудином. Один субъект, получавший тенофовир дизопроксил, и субъект, не получавший ставудин или зидовудин, испытали значительное (> 4%) снижение МПК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Z-баллы МПК снизились на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 субъектов, которые лечились тенофовир дизопроксилом в течение 96 недель. Z-показатели МПК не корректировались с учетом роста и веса. В исследовании GS-US-104-0352 8 из 89 педиатрических пациентов (9,0%), получавших тенофовир дизопроксил, прекратили прием исследуемого препарата из-за побочных эффектов со стороны почек. Пять субъектов (5,6%) имели лабораторные данные, клинически соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, 4 из которых прекратили терапию тенофовир дизопроксилом (медиана экспозиции тенофовира дизопроксила 331 неделя). Хронический гепатит B: в исследовании GS-US-174-0115, 106 HBeAg-отрицательных и HBeAg-положительных пациентов в возрасте от 12 до <18 лет с хронической инфекцией HBV [ДНК HBV ≥ 10 5копий / мл, повышенный уровень АЛТ в сыворотке (≥ 2 x ULN) или в анамнезе повышенный уровень АЛТ в сыворотке за последние 24 месяца] лечили тенофовир дизопроксилом 245 мг (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Субъекты, должно быть, не получали тенофовир дизопроксил, но могли получать схемы на основе интерферона (> 6 месяцев до скрининга) или любой другой нетенофовир дизопроксил, содержащий пероральную терапию нуклеозидами / нуклеотидами против HBV (> 16 недель до скрининга). На 72 неделе у 88% (46/52) пациентов в группе лечения тенофовир дизопроксилом и у 0% (0/54) пациентов в группе плацебо ДНК HBV была <400 копий / мл. У 74% (26/35) пациентов в группе тенофовира дизопроксила уровень АЛТ нормализовался на 72 неделе по сравнению с 31% (13/42) в группе плацебо. Ответ на лечение тенофовир дизопроксилом был сопоставим у пациентов, не получавших нуклеоз (t) -ид (n = 20) и получавших нуклеоз (t) -ид (n = 32), включая пациентов, устойчивых к ламивудину (n = 6). Девяносто пять процентов пациентов, не получавших нуклеоз (т) иды, 84% пациентов, получавших нуклеоз (т) иды, и 83% пациентов, устойчивых к ламивудину, достигли уровня ДНК HBV <400 копий / мл на 72 неделе. Тридцать один из них. 32 пациента, получавших нуклеоз (т) иды, ранее получали ламивудин. На 72 неделе 96% (27/28) иммуноактивных пациентов (ДНК HBV ≥ 10 Тридцать один из 32 пациентов, получавших нуклеоз (т) иды, ранее принимал ламивудин. На 72 неделе 96% (27/28) иммуноактивных пациентов (ДНК HBV ≥ 10 Тридцать один из 32 пациентов, получавших нуклеоз (т) иды, ранее принимал ламивудин. На 72 неделе 96% (27/28) иммуноактивных пациентов (ДНК HBV ≥ 105 копий / мл, сывороточная АЛТ> 1,5 х ULN) в группе лечения тенофовир дизопроксилом и 0% (0/32) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV <400 копий / мл. Семьдесят пять процентов (21/28) иммуноактивных пациентов в группе тенофовира дизопроксила имели нормальный уровень АЛТ на 72 неделе по сравнению с 34% (11/32) в группе плацебо. Доля субъектов с нормализацией АЛТ на 192-й неделе в группе тенофовир дизопроксила тенофовир дизопроксил составляла 75,8% (25/33) среди тех, кто имел HBeAg-положительный исходный уровень, и 100,0% (2 из 2 субъектов) среди тех, кто имел HBeAg отрицательный исходный уровень. Сходный процент субъектов в группах тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила и PLB-тенофовира дизопроксила (37,5% и 41,7% соответственно) испытали сероконверсию к анти-HBe в течение недели 192. Данные по минеральной плотности костной ткани (МПК) из исследования GS-US-174-0115 обобщены в таблице. Оценка минеральной плотности костной ткани на исходном уровне, 72 и 192 недели Исходный уровень — Неделя 72 — 192 неделя Тенофовир дизопроксил-тенофовир дизопроксил — PLB-тенофовир дизопроксил — Тенофовир дизопроксил-тенофовир дизопроксил — PLB-тенофовир дизопроксил — Тенофовир дизопроксил-тенофовир дизопроксил — PLB-тенофовир дизопроксил Среднее значение МПК (SD) поясничного отдела позвоночника, Z-оценка a — -0,42 (0,762) — -0,26 (0,806) — -0,49 (0,852) — -0,23 (0,893) — -0,37 (0,946) — -0,44 (0,920) Изменение среднего значения (SD) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным значением Z-показателя МПК a — NA — NA — -0,06 (0,320) — 0,10 (0,378) — 0,02 (0,548) — -0,10 (0,543) Среднее значение всего тела (SD) BMD Z-score a — -0,19 (1,110) — -0,23 (0,859) — -0,36 (1,077) — -0,12 (0,916) — -0,38 (0,934) — -0,42 (0,942) Изменение среднего значения (SD) всего тела по сравнению с исходным значением Z-показателя МПК a — NA — NA — -0,16 (0,355) — 0,09 (0,349) — -0,16 (0,521) — -0,19 (0,504) Снижение МПК поясничного отдела позвоночника минимум на 6% b — NA — NA — 1,9% — 0% — 3,8% — 3,7% Снижение МПК всего тела минимум на 6% b — NA — NA — 0% — 0% — 0% — 1,9% МПК поясничного отдела позвоночника, среднее увеличение в% — NA — NA — 5,14% — 8,08% — 10,05% — 11,21% BMD всего тела означает увеличение в% — NA — NA — 3,07% — 5,39% — 6,09% — 7,22% а NA = Не применимо БМД Z-баллы не регулируется по высоте и весу b Первичная конечная точка безопасности до 72 недели В исследовании GS-US-174-0144 89 HBeAg-отрицательных и положительных пациентов в возрасте от 2 до <12 лет с хроническим гепатитом B получали тенофовир дизопроксил 6,5 мг / кг до максимальной дозы 245 мг (n = 60). или плацебо (n = 29) один раз в день в течение 48 недель. Субъекты, должно быть, не принимали тенофовир дизопроксил с ДНК HBV> 105 копий / мл (~ 4,2 log 10МЕ / мл) и АЛТ> 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) при скрининге. На 48 неделе 77% (46 из 60) пациентов в группе лечения тенофовир дизопроксилом и 7% (2 из 29) пациентов в группе плацебо имели ДНК HBV <400 копий / мл (69 МЕ / мл). У шестидесяти шести процентов (38 из 58) пациентов в группе тенофовира дизопроксила уровень АЛТ нормализовался на 48 неделе по сравнению с 15% (4 из 27) в группе плацебо. Двадцать пять процентов (14 из 56) пациентов в группе тенофовира дизопроксила и 24% (7 из 29) пациентов в группе плацебо достигли сероконверсии HBeAg на 48 неделе. Ответ на лечение тенофовир дизопроксилом был сравним у пациентов, не получавших лечения, и пациентов, получавших лечение, с 76% (38/50) пациентов, не получавших лечения, и 80% (8/10) испытуемых, получавших лечение, с уровнем ДНК HBV <400 копий / мл. (69 МЕ / мл) на 48 неделе. Ответ на лечение тенофовир дизопроксилом также был сходным у субъектов, которые были HBeAg-отрицательными, по сравнению с теми, кто был HBeAg-положительным на исходном уровне с 77% (43/56) HBeAg-положительными и 75,0% (3/4) HBeAg-отрицательные субъекты, достигшие уровня ДНК HBV <400 копий / мл (69 МЕ / мл) на 48 неделе. Распределение генотипов HBV на исходном уровне было сходным в группах TDF и плацебо. Большинство субъектов были либо генотипами C (43,8%), либо D (41,6%) с более низкой и аналогичной частотой генотипов A и B (по 6,7% каждый). Только 1 субъект, рандомизированный в группу TDF, изначально имел генотип E. Данные по минеральной плотности костной ткани (BMD) из исследования GS-US-174-0144 обобщены в таблице. Оценка минеральной плотности костной ткани на исходном уровне и на 48 неделе Исходный уровень — 48 неделя TDF — PLB — TDF — PLB Среднее значение МПК (SD) поясничного отдела позвоночника, Z-оценка a — 0,02 (0,977) — -0,29 (1,229) — -0,11 (0,983) — -0,11 (1,234) Изменение среднего значения (SD) поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным значением Z-показателя МПК a — NA — NA — -0,12 (0,411) — 0,14 (0,330) Среднее значение всего тела (SD) BMD Z-score a — 0,11 (0,743) — -0,05 (1,497) — -0,34 (0,939) — 0,20 (1,299) Изменение среднего значения (SD) всего тела по сравнению с исходным значением Z-показателя МПК a — NA — NA — -0,18 (0,334) — 0,22 (0,446) Снижение МПК поясничного отдела позвоночника минимум на 4% b — NA — NA — 18,3% (11 предметов) — 6,9% (2 предмета) Снижение МПК всего тела минимум на 4% — NA — NA — 6,7% (4 предмета) — 0% МПК поясничного отдела позвоночника, среднее увеличение, % b — NA — NA — 3,8% — 7,6% BMD всего тела означает увеличение в% — NA — NA — 4,5% — 8,9% а NA = Не применимо БМД Z-баллы доступны только для ограниченного набора предметов с согласованными справочными данными б Вторичная конечная точка до 48 недели

Лечение должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита B. Режим дозирования Рекомендованная доза Тенофовира дизопроксила фумарата для лечения ВИЧ-1 или хронического гепатита B составляет одну таблетку 300 мг один раз в день, с едой. Длительность лечения Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил дозу Тенофовира дизопроксила фумарата в течение 12 часов после обычного принятия, то пациент должен как можно скорее принять Тенофовира дизопроксила фумарат с едой и возобновить свой нормальный режим дозирования. Если пациент пропустил дозу Тенофовира дизопроксила фумарата более чем на 12 часов, и настало время для приема следующей дозы, пациент не должен принимать пропущенную дозу и просто возобновить обычный режим приема. Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема Тенофовира дизопроксила фумарата, следует принять еще одну таблетку. Если у пациента возникла рвота более чем через 1 час после приема Тенофовира дизопроксила фумарата, ему не нужно принимать еще одну дозу. Рекомендации при прерывании или отмене терапии Прекращение лечения может быть рассмотрено следующим образом: - У HBeAg-положительных пациентов без цирроза следует назначать лечение в течение не менее 12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и потеря ДНК ВГВ с обнаружением анти-HBe на двух последовательных образцах сыворотки с интервалом не менее 3-6 месяцев) или до подтверждения наличия HBs сероконверсии или потери эффективности. Уровни АЛТ и ВГВ в сыворотке крови следует регулярно отслеживать после прекращения лечения для выявления поздних вирусологических рецидивов. - У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза следует назначать лечение, по крайней мере, до сероконверсии HBs или до появления признаков потери эффективности. Прекращение лечения может также рассматриваться после достижения стабильного вирусологического подавления (то есть, по крайней мере, в течение 3 лет), при условии, что уровни АЛТ и ВГВ в сыворотке крови регулярно отслеживаются после прекращения лечения, для выявления любого позднего вирусологического рецидива. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярно проводить повторную оценку, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента. У взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется. Особые группы пациентов Дети Применение тенофовира дизопроксила не рекомендуется у детей. Пациенты пожилого возраста Нет данных, на основании которых можно было бы рекомендовать дозу для пациентов старше 65 лет. Пациенты с печеночной недостаточностью Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью. Если Тенофовира дизопроксила фумарат прекращается у пациентов с хроническим гепатитом В с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без нее, эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет обострения гепатита. Пациенты с почечной недостаточностью Тенофовир выводится с помощью почечной экскреции, и воздействие тенофовира увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с исходным клиренсом креатинина <50 мл/мин необходимо регулировать интервал дозирования Тенофовира дизопроксила фумарата, используя рекомендации, приведенные в Таблице 1. Для пациентов с умеренными или серьезными нарушениями функции почек необходим строгий контроль клинического отклика на лечение и функции почек. Для пациентов со слабыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) регулирование дозы не требуется, но необходимо проводить обычный мониторинг рассчитанного клиренса креатинина и фосфора сыворотки. Для пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин рекомендации по дозам отсутствуют. Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина Клиренс креатинина (мл/мин) 1 — Пациенты, находящиеся на гемодиализе ≥ 50 — 30-49 — 10-29 Рекомендованный интервал между дозами 300 мг — Каждые 24 часа — Каждые 48 часов — Каждые 72-96 часов — Каждые 7 дней или после примерно 12 часов после диализа2 1 Рассчитано для идеальной массы тела. 2 Обычно в неделю проводится три сеанса гемодиализа продолжительностью приблизительно по 4 часа. Тенофовира дизопроксила фумарат следует вводить по завершении диализа. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь к врачу за консультацией, прежде чем принимать лекарственный препарат.

- гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) - лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы - период беременности и кормления грудью - детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с содержанием красителя индигокармина (Е132) в составе оболочки).

Очень часто - Гипофосфатемия1 - Головокружение - Диарея, рвота, тошнота - Высыпания - Астения Часто - Головная боль - Боль в животе, вздутие живота, метеоризм - Повышенный уровень трансаминаз - Усталость Нечасто - Гипокалиемия1 - Панкреатит - Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 - Повышенный креатинин Редко - Лактатацидоз - Жировая дегенерация печени, гепатит - Ангионевротический отек - Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1, 2, миопатия - Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет Очень редко - Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия Исключительно редко/ В единичных случаях и т.д. - Остеонекроз При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. http://www.ndda.kz

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности. Следует применять стандартную поддерживающую терапию по мере необходимости. Лечение: гемодиализ, мониторинг пациента в отношении признаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия.

Не применимо Специальные предупреждения Всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В, следует предложить тестирование на ВИЧ до начала лечения тенофовира дизопроксилом. Применение у детей. Применение тенофовира дизопроксила не рекомендуется у детей. Пациенты пожилого возраста Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств. Пациенты с ВИЧ-1 Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Должны быть приняты меры предосторожности для предотвращения передачи инфекции. Пациенты с ВГВ Пациенты должны быть проинформированы о том, что тенофовира дизопроксил не был доказан для предотвращения риска передачи ВГВ другим людям при половом контакте или заражении кровью. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности. Ко-инфекция ВИЧ-1 и вируса гепатита В (ВГВ). Из-за риска развития ВИЧ-1 резистентности, у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ-1 и ВГВ, Тенофовира дизопроксила фумарат следует использовать только в составе соответствующей комбинированной антиретровирусной схемы терапии. Перед началом антиретровирусной терапии Тенофовира дизопроксила фумаратом всем пациентам, инфицированным ВГВ, рекомендуется провести тест на ВИЧ-1 антитела. Также рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 перед началом терапии Тенофовира дизопроксила фумаратом прошли обследование на наличие хронического гепатита В. Печеночная недостаточность Данные по безопасности и эффективности ограничены у пациентов с трансплантацией печени. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности тенофовира дизопроксила у пациентов, инфицированных ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени и имеющих балл по шкале Чайлда-Пью-Туркотта (ЧПТ)> 9. У этих пациентов может быть более высокий риск возникновения серьезных побочных реакций со стороны печени или почек. Поэтому в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели. Почечная недостаточность Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому тенофовира дизопроксил следует применять только в том случае, если считается, что потенциальная польза лечения превышает потенциальные риски. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, применение тенофовира дизопроксила не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, необходимо скорректировать интервал дозирования и тщательно контролировать функцию почек. Рекомендуется, чтобы клиренс креатинина был рассчитан у всех пациентов до начала терапии тенофовира дизопроксилом, а функция почек (клиренс креатинина и сывороточный фосфат) также контролировалась через две-четыре недели лечения, через три месяца лечения и каждые три-шесть месяцев после, у пациентов без почечных факторов риска. У пациентов с риском развития почечной недостаточности необходим более частый мониторинг функции почек. Следует также рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовира дизопроксилом у взрослых пациентов со снижением клиренса креатинина до <50 мл/мин или снижением содержания фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовира дизопроксилом следует также рассматривать в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда не было выявлено никакой другой причины. При одновременном применении тенофовира дизопроксила с НПВП следует адекватно контролировать функцию почек. Лактоацидоз Пациенты с предрасполагающими факторами, такими как декомпенсированное заболевание печени или пациенты, получающие сопутствующие препараты, которые, как известно, вызывают лактоацидоз, подвергаются повышенному риску развития тяжелого лактоацидоза во время лечения тенофовира дизопроксилом, включая летальные исходы. Уменьшение минеральной плотности костей У пациентов с наличием патологических костных переломов или других факторов риска остеопороза или рарефикации костей в анамнезе следует предусмотреть оценку минеральной плотности костей (МПК). Если есть подозрение на наличие костных изменений, необходимо провести соответствующие обследования. Воздействие Тенофовира дизопроксила фумарата на состояние костной ткани (МПК и серологические маркеры остеопороза) и развитие риска возможных переломов неизвестно. Синдром иммунной реактивации В начальной фазе КАРТ у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) возникают в условиях иммунной реактивации. Однако, как сообщается, время начала заболевания более изменчиво, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения. ОстеонекрозХотя этиология заболевания считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность суставов или затруднения в движении. Ранняя вирусологическая активация Тройные нуклеозидные схемы должны использоваться с осторожностью. Пациентам, находящимся на терапии с использованием тройного нуклеозидного режима, необходим строгий мониторинг. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами • Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

В инструкции не указано.

Следует избегать применения тенофовира дизопроксила при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2). Если одновременное применение тенофовира дизопроксила и нефротоксических средств неизбежно, следует еженедельно контролировать функцию почек. Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг при его совместном применении с тенофовира дизопроксилом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина ведет к повышению системного действия диданозина. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, которые получают комбинацию тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином, относительно побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит). Взрослым с массой тела более 60 кг дозу диданозина следует снизить до 250 мг. Отсутствуют данные о регулировании дозы диданозина у пациентов с массой тела менее 60 кг. Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышать концентрации тенофовира. Пациенты, получающие атазанавир/ритонавир и Тенофовира дизопроксила фумарат или лопинавир/ритонавир и Тенофовира дизопроксила фумарат, должны находиться под наблюдением на случай Тенофовира дизопроксила фумарат-ассоциированных нежелательных реакций. Пациентам, у которых развились побочные реакции, связанные с Тенофовира дизопроксила фумаратом, следует прекратить применение препарата. При совместном назначении с Тенофовира дизопроксила фумаратом рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Атазанавир без ритонавира не следует применять одновременно с Тенофовира дизопроксила фумаратом. Тенофовира дизопроксила фумарат в основном выводится почками посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Одновременное применение этого лекарственного средства с препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира или применяемого одновременно с ним препарата из-за конкуренции за этот путь выведения. Примерами могут служить адефовира дипивоксил, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир, но этим перечнем ситуация не ограничивается. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать Тенофовира дизопроксила фумарат - ассоциированные нежелательные реакции, включая нарушение работы почек. Тенофовира дизопроксила фумарат не должен использоваться совместно с препаратами, содержащими комбинацию с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата + эмтрицитабина (Атрипла) или тенофовира дизопроксила фумарата + эмтрицитабина + эфавиренза (Трувада), поскольку компонентом этих препаратов также является тенофовира дизопроксила фумарат. Тенофовира дизопроксила фумарат не должен использоваться в комбинации с адефовира дипивоксилом (Гепсера).

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С. Хранить в недоступном для детей месте!