Тивикай таблетки 5 мг

Одна таблетка содержит активное вещество - долутегравир натрия, 5.26 мг (эквивалентно долутегравиру 5 мг), вспомогательные вещества – Вещества, содержащиеся внутри гранулы Маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия крахмала гликолят (тип А), вода очищенная1 Вещества, содержащиеся вне гранулы Целлюлоза микрокристаллическая силицированная, кросповидон (тип В), кальция сульфата дигидрат, сукралоза, ароматизатор клубничных сливок Permaseal PHS-132963, натрия стеарилфумарат. Пленочная оболочка AquariusTM BP18237 белый2 или Opadry® OY-S-28876 белый2, вода очищенная1 1Испаряется в процессе производства 2Используют в виде 12 % (м/м) суспензии пленочной оболочки в воде очищенной с целевым увеличением массы на 3.0 % (в диапазоне 2.0 – 4.0 %) от массы ядра таблетки. Доступные коммерческие пленочные оболочки AquariusTM BP18237 белый и Opadry® OY-S-28876 белый имеют одинаковый качественный и количественный состав, поэтому допускается использовать любую из указанных пленочных оболочек. Состав пленочной оболочки на таблетку, в миллиграммах: Гипромеллоза (Е464) Полиэтиленгликоль/макрогол (Е1521) Титана диоксид (E171) Описание внешнего вида, запаха, вкуса Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета, с гравировкой «SV H7S» на одной стороне и «5» на другой стороне таблетки.

Препарат Тивикай, в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, показан для лечения взрослых, подростков и детей в возрасте от 4 недель и старше, и массой тела не менее 3 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Код ATХ J05A J03 Механизм действия Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), необходимой для цикла репликации ВИЧ. Фармакодинамические эффекты Противовирусная активность в культуре клеток Значение ИК50 долутегравира для различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) составило 0.5 нM, а при использовании клеток МТ-4 находилось в диапазоне 0.7-2 нМ. Аналогичное значение ИК50 наблюдалось для клинических изолятов без каких-либо существенных отличий между подтипами; на панели из 24 изолятов ВИЧ-1 филогенетических ветвей A, B, C, D, E, F и G и группы О среднее значение ИК50 составило 0.2 нM (диапазон 0.02-2.14). Среднее значение ИК50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0.18 нM (диапазон 0.09-0.61). Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными препаратами Отсутствовал антагонизм в условиях in vitro при применении долутегравира и других антиретровирусных исследуемых препаратов: ставудина, абакавира, эфавиренза, невирапина, лопинавира, ампренавира, энфувиртида, маравирока и ралтегравира. Кроме того, не наблюдалось антагонизма адефовира к долутегравиру, а рибавирин не оказал заметного действия на активность долутегравира. Влияние сыворотки человека В 100% сыворотки крови человека, среднее значение кратности сдвига активности долутегравира составило 75, в результате чего ИК90 с поправкой на белок составило 0.064 мкг/мл. Резистентность Резистентность в условиях in vitro Развитие резистентности in vitro изучали с помощью серийного пассажа. При использовании лабораторного штамма ВИЧ-1 III во время пассажа продолжительностью 112 дней полученные мутации развивались медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что в результате привело к максимальному 4-кратному изменению чувствительности (диапазон 2-4). Селекции данные мутации отсутствовали у пациентов, принимавших долутегравир в клинических исследованиях. При использовании штамма NL432 были получены мутации E92Q (кратности изменения (КИ) 3) и G193E (КИ 3). Данные мутации были выделены у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, получавших терапию долутегравиром (перечислены как вторичные мутации при приеме долутегравира). В дальнейших экспериментах с селекцией, с использованием клинических изолятов подтипа В, обнаружена мутация R263K во всех пяти изолятах (после 20 недель и далее). В изолятах подтипа С (n=2) и A/G (n=2) замещение интегразы R263K было получено в одном изоляте, а G118R – в двух изолятах. Сообщалось о мутации R263K у двух отдельных пациентов с изолятами подтипа В и подтипа С, ранее получавших антиретровирусную терапию в программе клинических исследований и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижает чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (КИ 10), но у пациентов, принимавших долутегравир в программе исследований фазы III она не обнаружена. Первичные мутации к ралтегравиру/элвитегравиру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не оказали влияние в условиях in vitro на чувствительность долутегравира в качестве одиночных мутаций. Когда мутации, указанные в качестве вторичных, связанных с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), прибавляют к первичным мутациям (исключая Q148) в экспериментах с сайт-направленными мутациями, то чувствительность к долутегравиру не меняется (КИ <2 по сравнению с вирусом дикого типа), за исключением случаев мутации Q148, когда в комбинации определенных вторичных мутаций кратность изменения составила 5-10 или более. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) также проверено в экспериментах по пассажу с сайт-направленными мутациями. При серийном пассаже штамма NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих мутации N155H или E92Q, не наблюдалось дальнейшей селекции резистентности (КИ осталась без изменений и находится около 1). В отличие от этого, при пассаже, начинающемся с мутантов, содержащих мутацию Q148H (КИ 1) наблюдались различные вторичные мутации с последующим увеличением КИ до показателя >10. Клинически значимый пороговый показатель фенотипа (КИ в сравнении с вирусом дикого типа) не определен, более лучшим прогностическим фактором результата была генотипическая резистентность. Анализ на чувствительность к долутегравиру проведен на семьсот пяти изолятах, резистентных к ралтегравиру, которые были получены от пациентов, принимавших ралтегравир. Долутегравир имеет КИ менее и равное 10 в отношении 94% из 705 клинических изолятов. Резистентность в условиях in vivo У ранее не получавших терапию пациентов, принимающих долутегравир + 2 НИОТ (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы) в рамках исследований Фазы IIb и Фазы III, не наблюдалось развитие резистентности к классам ингибиторов интегразы или НИОТ (n=1118, последующее наблюдение в течение 48-96 недель). У ранее не получавших терапию пациентов, принимающих долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI до 144-й недели (n=716), не наблюдалось развития резистентности к классу ингибиторов интегразы или НИОТ. У пациентов, имеющих неудачный опыт предыдущих терапий, но не принимавших ранее ингибиторы интегразы (исследование SAILING), замены ингибиторов интегразы имели место у 4 из 354 пациентов, получавших долутегравир (последующее наблюдение в течение 48 недель) в комбинации с назначенным исследователем режимом фоновой терапии (РФТ). Из указанных четырех пациентов у двоих была уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1.93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальной КИ 0.92, и еще у одного пациента ранее существовали мутации интегразы, в связи с чем предполагается, что он ранее принимал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K была также выявлена в условиях in vitro (см. выше). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3), следующие мутации были получены через 24 недели у 32 пациентов с неудачным опытом предыдущих терапий, установленном в соответствии с протоколом, и с парными генотипами (все получали долутегравир 50 мг два раза в сутки + оптимизированная фоновая терапия): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Возникающая во время лечения резистентность к ингибиторам интегразы, обычно, имела место у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или в анамнезе). У пяти других пациентов был неудачный опыт предыдущих терапий, установленный между 24 и 48 неделями, 2 из этих 5 имели мутации, возникшие во время лечения. Наблюдались следующие возникающие при лечении мутации или их сочетания: L74I (n=1), N155H (n=2). В исследовании VIKING-4 изучалось применение долутегравира (совместно с оптимизированной фоновой терапией) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы на этапе скрининга. Мутации, наблюдаемые во время лечения, соответствовали мутациям, наблюдаемым в исследовании VIKING-3. У пациентов детского возраста с неудачным опытом предыдущих терапий, но не принимавших ранее ингибиторы интегразы, замена ингибитора интегразы G118R наблюдалась у 5 из 159 пациентов, получавших долутегравир в комбинации с назначенным исследователем режимом фоновой терапии. У 4 из этих пяти имели место дополнительные замены, связанные с интегразой, а именно: L74M, E138E / K, E92E / Q и T66I. У четырех из 5 участников с появляющимся G118R были фенотипические данные. КИ долутегравира (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) для этих четырех участников варьировалась от 6 до 25 раз. Влияние на показатели электрокардиограммы Не наблюдалось существенного влияния на интервал QTc при приеме долутегравира в дозах, примерно в 3 раза превышающих дозу, применяемую в клиническое практике. Клиническая эффективность и безопасность Пациенты, ранее не получавшие терапию Эффективность долутегравира у пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапию, основана на анализе данных двух международных, рандомизированных, двойных слепых, исследований с активным контролем SPRING-2 (ING113086) и SINGLE (ING114467), продолжительностью 96 недель. Дополнительные подтверждения получены в открытом, рандомизированном исследование с активным контролем FLAMINGO (ING114915), продолжительностью 96 недель, и данными открытой фазы исследования SINGLE длительностью до 144 недель. Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых пациентов подтверждена данными, полученными на 48 неделе в двух аналогичных, рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), продолжительностью 148 недель, цель которых доказать, что эффективность исследуемого препарата не уступает контрольному. В исследовании SPRING-2 были рандомизированы 822 взрослых пациентов, которые получали не менее одной дозы долутегравира 50 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в сутки или ралтегравир (RAL) 400 мг два раза в сутки, в обоих случаях с приемом абакавира/ламивудина (ABC/3TC) или тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 36 лет, 14% участников были женского пола, 15% не относились к европеоидной расе, 11% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С, у 2% установлен класс C в соответствии с классификацией Центра по контролю и предупреждению заболеваний США (CDC). Перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. В исследовании SINGLE были рандомизированы 833 пациента, которые получали не менее одной дозы долутегравира 50 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в сутки, в комбинации с абакавир-ламивудин с фиксированной дозой (долутегравир + ABC/3TC) или в комбинации эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабин с фиксированной дозой (EFV/TDF/FTC). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 35 лет, 16% участников были женского пола, 32% не принадлежали европеоидной расе, 7% имели сопутствующую инфекцию гепатита С, у 4% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. Перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. Первичная конечная точка и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные на 48 неделе (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) представлены в таблице 4. Таблица 5. — Ответ, полученный в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм моментального снимка, < 50 копий/мл) SPRING-2 — SINGLE Долутегравир 50 мг один раз в сутки + 2 НИОТ N = 411 — RAL 400 мг два раза в сутки + 2 НИОТ N = 411 — Долутегравир 50 мг + ABC/3TC один раз в сутки N=414 — EFV/TDF/FTC один раз в сутки N=419 РНК ВИЧ < 50 копий/мл) — 88% — 85% — 88% — 81% Разница в лечении* — 2.5% (95% ДИ: -2.2%, 7.1%) — 7.4% (95% ДИ: 2.5%, 12.3%) Отсутствие вирусологического ответа † — 5% — 8% — 5% — 6% РНК ВИЧ-1 < 50 копий /мл по исходным ковариатам Начальная вирусная нагрузка (копий/мл) ≤ 100,000 > 100,000 — 267 / 297 (90%) 94 / 114 (82%) — 264 / 295 (89%) 87 / 116 (75%) — 253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%) — 238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%) CD4+ (клеток/ мм3) на начальном уровне < 200 от 200 до < 350 ≥ 350 — 43 / 55 (78%) 128 / 144 (89%) 190 / 212 (90%) — 34 / 50 (68%) 118 / 139 (85%) 199 / 222 (90%) — 45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%) — 48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%) Основная терапия НИОТ ABC/3TC — 145 / 169 (86%) — 142 / 164 (87%) — Не применимо — Не применимо TDF/FTC — 216 / 242 (89%) — 209 / 247 (85%) — Не применимо — Не применимо Пол Мужской Женский — 308 / 348 (89%) 53 / 63 (84%) — 305 / 355 (86%) 46 / 56 (82%) — 307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%) — 291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%) Расовая принадлежность Европеоидная Афроамериканцы и другие — 306 / 346 (88%) 55 / 65 (85%) — 301 / 352 (86%) 50 / 59 (85%) — 255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%) — 238 /285 (84%) 99 / 133 (74%) Возраст (лет) < 50 ≥ 50 — 324/370 (88%) 37/41 (90%) — 312/365 (85%) 39/46 (85%) — 319/361 (88%) 45/53 (85%) — 302/375 (81%) 36/44 (82%) Среднее изменение CD4 от исходных значений — 230 — 230 — 246‡ — 187‡ * Скорректировано с учетом исходных факторов стратификации † Включая пациентов, которые перешли на новый режим фоновой терапии (РФТ) или измененный РФТ не разрешен протоколом или из-за недостаточной эффективности до наступления 48 недели (только для SPRING-2), и пациентов, которые прекратили терапию до наступления 48 недели по причине отсутствия или снижения эффективности, и пациентов с показателем ≥ 50 копий на 48 неделе. ‡ Скорректированная средняя разница в лечении была статистически значимой (р < 0.001) На 48 неделе исследования SPRING-2 долутегравир был не менее эффективнее, чем ралтегравир, а в исследовании SINGLE терапия долутегравир + ABC/3TC показала лучшие результаты в сравнении с приемом эфавиренз/TDF/FTC (p=0.003), как указано выше в таблице 5. В исследовании SINGLE среднее время до наступления вирусной супрессии было короче у пациентов, принимавших долутегравир (28 дней по сравнению с 84 днями (p<0.0001, анализ с заранее заданными параметрами и скорректированный по кратности). На 96 неделе результаты были сопоставимыми с данными, полученными на 48 неделе. В исследовании SPRING-2 долутегравир был, по-прежнему, не менее эффективнее, чем ралтегравир (вирусная супрессия у 81% пациентов по сравнению с 76% пациентов), при среднем изменении количества CD4: 276 по сравнению с 264 клеток/мм3, соответственно. В исследовании SINGLE, терапия долутегравир + ABC/3TC, по-прежнему, показывала лучшие результаты по сравнении с приемом EFV/TDF/FTC (вирусная супрессия у 80% пациентов по сравнению с 72% пациентов, разница в лечении 8.0% (2.3, 13.8), p = 0.006, при среднем изменения количества CD4: 325 по сравнению с 281 клеток/мм3, соответственно. На 144 неделе в открытой фазе исследования SINGLE сохранялась вирусная супрессия, при этом результаты в группе с долутегравиром + ABC/3TC (71%) были лучше, чем в группе, принимавшей EFV/TDF/FTC (63%), разницы в лечении составила 8.3% (2.0, 14.6). В открытом, рандомизированном исследовании с активным контролем FLAMINGO (ING114915), 484 взрослых, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, принимали долутегравир в дозе 50 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в сутки (n=42) или дарунавир/ритонавир (DRV/r) в дозе 800 мг/100 мг один раз в сутки (n=242), в обоих случаях с одновременным приемом ABC/3TC или TDF/FTC. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 34 года, 15% пациентов были женского пола, 28% участников не принадлежали к европеоидной расе, 10% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С и у 3% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC; перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. На 48 неделе вирусная супрессия (РНК ВИЧ-1 <50 копий /мл) в группе долутегравира (90%) превышала аналогичный показатель в группе с DRV/r (83%). Скорректированная разница в пропорциях и 95% ДИ составили 7.1% (0.9, 13.2), p=0.025. На 96 неделе вирусная супрессия в группе долутегравира (80%) превышала аналогичный показатель в группе с DRV/r (68%) (скорректированная разницы в лечении [долутегравир-(DRV+RTV)] составила 12.4%; 95% доверительный интервал: [4.7, 20.2]) В идентичных, рандомизированных, двойных слепых, исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543), продолжительностью 148 недель, 1433 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию были рандомизированы в группу с приемом двух препаратов – долутегравир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, плюс ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки, или в группу с тремя препаратами – долутегравир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, один раз в сутки и TDF/FTC с фиксированной дозой. В исследование включены пациенты с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови от 1000 до 500000 копий/мл. В объединенном анализе, на начало исследования средний возраст пациентов составлял 33 года, 15% пациентов были женщины, 31% участников не принадлежали к европеоидной расе, 6% имели сопутствующую инфекцию гепатита С и у 9% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. Приблизительно одна треть пациентов имела подтип инфекции ВИЧ отличный от подтипа В; перечисленные характеристики были аналогичны во всех группах пациентов. На 48 неделе, вирусная супрессия (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе с долутегравиром плюс ламивудином была не менее эффективной, чем в группе с долутегравиром плюс TDF/FTC, как показано в таблице 6. Результаты объединенного анализа соответствовали результатам отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в пропорции < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на неделе 48 на основе алгоритма моментального снимка). Скорректированная разница для исследования GEMINI-1, составляющая -2.6% (95% ДИ: -6.7; 1.5) и для GEMINI-2 -0.7% (95% ДИ: -4.3; 2.9) находится в пределах заранее принятия гипотезы -10%, что долутегравир в дозе 50 мг плюс ламивудин не менее эффективен, чем долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки и TDF/FTC. Таблица 6. — Ответ (< 50 копий/мл РНК ВИЧ-1, алгоритм моментального снимка), полученный в исследованиях GEMINI-1 и 2, объединенные данные на 48 неделе Долутегравир + 3TC (N = 716) n/N (%) — Долутегравир + TDF/FTC (N = 717) n/N (%) Все пациенты — 655/716 (91) — 669/717 (93) Скорректированная разница -1.7% (95 ДИ -4.4. 1.1)а Пациенты с исходной вирусной нагрузкой РНК ВИЧ-1 ≤100 000 копий/мл — 526/576 (91) — 531/564 (94) >100 000 копий/мл — 129/140 (92) — 138/153 (90) Пациенты с CD4+ ≤ 200 клеток/мм3 — 50/63 (79) — 51/55 (93) > 200 клеток/мм3 — 605/653 (93) — 618/662 (93) Пациенты по подтипам ВИЧ-1 Подтип В — 424/467 (91) — 452/488 (93) Другие подтипы, кроме В — 231/249 (93) — 217/229 (95) Возобновление симптомов до 48 неделиb — 6 (<1) — 4 (<1) Среднее изменение количества CD4 на 48 неделе по сравнению с исходным уровнем, клеток/мм3 — 224 — 217 а C поправкой на факторы стратификации в зависимости от нагрузки: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤100 000 копий/ мл по сравнению с > 100000 копий/мл) и количество клеток CD4 + (≤ 200 клеток/мм3 по сравнению с > 200 клеток/мм3). b Подтвержденные уровни РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 копий/мл после предварительно подтвержденной супрессии до < 200 копий/мл. На 96 неделе и на 144 неделе в исследованиях GEMINI нижняя граница 95% доверительного интервала для скорректированной разницы в лечении доли субъектов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (моментальный снимок) была больше, чем граница не меньшей эффективности -10%, для отдельных исследований, а также объединенного анализа, см. Таблицу 7. Таблица 7 Вирусологические результаты (алгоритм моментального снимка) в GEMINI 1 + 2, объединенные данные на 96-й и 144-й неделях Объединенные данные GEMINI-1 и GEMINI-2* DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 — DTG + 3TC N=716 — DTG + TDF/FTC N=717 Неделя 96 — Неделя 144 РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл — 86% — 90% — 82% — 84% Разница в лечении † (95% доверительные интервалы) — -3.4% (-6.7, 0.0) — -1.8% (-5.8; 2.1) Отсутствие вирусологического ответа — 3% — 2% — 3% — 3% Причины Данные в окне, ≥50 копий/с/мл — <1% — <1% — <1% — <1% Отменен, отсутствие эффективности — 1% — <1% — 1% — <1% Отменен по другим причинам, ≥50 копий/мл — <1% — <1% — <1% — 2% Изменения в АРТ — <1% — <1% — <1% — <1% Нет вирусологических данных в окнах на 96 и 144 неделях. Причины Прекращенное исследование из-за AE или смерти Прекращение исследования по другим причинам Отмена для последующего наблюдения Отмена согласия Отклонения от протокола Решение врачей Отсутствуют данные в окнах, на изучении — 11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% — 9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% — 15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% — 14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% DTG = долутегравир * Результаты объединенного анализа соответствуют результатам отдельных исследований. † На основе стратифицированного анализа CMH с поправкой на следующие исходные факторы стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤100 000 клеток/мл по сравнению с >100 000 клеток/мл) и количество клеток CD4+ (≤200 клеток/мм3 по сравнению с >200 клеток/мл). мм3). Общий анализ также стратифицированы по изучению. Оценивается с использованием допуска не меньшей эффективности в размере 10%. N = количество субъектов в каждой группе лечения Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток в течение 144-й недели составило 302 клетки/мкл в группе долутегравир плюс ламивудин и 300 клеток/мм3 в группе долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин. Резистентность, возникающая в ходе терапии у пациентов с неудачным опытом терапии, которые ранее ее не получали В исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO продолжительностью 96 недель и в исследовании SINGLE продолжительностью 144 недель не установлено случаев возникновения первичной резистентности к ингибиторам интегразы или НИОТ в группах с долутегравиром. В отношении групп, получавших препарат сравнения в исследовании FLAMINGO, также не установлено развитие резистентности у пациентов, получавших дарунавир/r. В исследовании SPRING-2 терапия оказалась неэффективной у четырех пациентов в группе с RAL имеющих мутации к НИОТ и для одного пациента с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE неудачная терапия зарегистрирована у шести пациентов в группе с EFV/TDF/FTC, имеющих мутации, связанными с устойчивостью к ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), у одного пациента развилась мутация к НИОТ. В исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 на протяжении 96 недель не установлено ни одного случая возникновения резистентности к ингибиторам интегразы или НИОТ как в группе с долутегравиром + 3TC, так и в группе с долутегравиром + TDF/FTC. Пациенты, имеющие опыт неудачной терапии, но не принимавшие ингибиторы интегразы В международном многоцентровом, двойном слепом, исследовании SAILING (ING111762) были рандомизированы 719 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, имевших ранее опыт антиретровирусной терапии (АРТ), они получали долутегравир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, один раз в сутки или ралтегравир 400 мг два раза в сутки, в качестве фоновой терапии исследователи выбрали схему, состоящую из приема 2 препаратов (включая минимум один с активным веществом). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 43 года, 32% пациентов были женского пола, 50% участников не принадлежали к европеоидной расе, 16% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С, и у 46% установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования все пациенты имели резистентность к препаратам не менее двух классов АРТ, а 49% пациентов имели резистентность к препаратам не менее трех классов АРТ. Результаты на 48 недели (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) исследования SAILING представлены в таблице 8. Таблица 8. — Ответ, полученный в исследовании SAILING через 48 недель (алгоритм моментального снимка, < 50 копий/мл) Долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки + фоновая терапия N = 354§ — RAL в дозе 400 мг два раза в сутки + фоновая терапия N = 361§ РНК ВИЧ-1 < 50 копий /мл — 71% — 64% Скорректированная разница в лечении‡ — 7.4% (95% ДИ: 0.7%, 14.2%) Отсутствие вирусологического ответа — 20% — 28% РНК ВИЧ-1 < 50 копий /мл по исходным ковариатам Начальная вирусная нагрузка (копий/мл) ≤ 50 000 копий/мл > 50 000 копий/мл — 186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%) — 180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%) CD4+ (клеток/мм3) на начальном уровне < 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ≥ 350 — 33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%) — 30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%) Фоновая терапия Показатель генотипической чувствительности* < 2 — 155 / 216 (72%) — 129 / 192 (67%) Показатель генотипической чувствительности* = 2 — 96 / 138 (70%) — 101 / 169 (60%) Применение дарунавира (DRV) в фоновой терапии DRV не применялся — 143 / 214 (67%) — 126 / 209 (60%) Применение DRV с первичными мутациями к ингибиторам протеазы — 58 / 68 (85%) — 50 / 75 (67%) Применение DRV без первичных мутаций к ингибиторам протеазы — 50 / 72 (69%) — 54 / 77 (70%) Пол Мужской — 172 / 247 (70%) — 156 / 238 (66%) Женский — 79 / 107 (74%) — 74 / 123 (60%) Расовая принадлежность Европеоидная — 133 / 178 (75%) — 125 / 175 (71%) Афроамериканцы и другие — 118 / 175 (67%) — 105 / 185 (57%) Возраст (лет) < 50 — 196 / 269 (73%) — 172 / 277 (62%) ≥ 50 — 55 / 85 (65%) — 58 / 84 (69%) Подтип ВИЧ Клад В — 173 / 241 (72%) — 159 / 246 (65%) Клад С — 34 / 55 (62%) — 29 / 48 (60%) Другие† — 43 / 57 (75%) — 42 / 67 (63%) Среднее увеличение CD4 + Т-лимфоцитов (клеток/мм3) — 162 — 153 ‡ Скорректированный показатель с учетом исходных факторов стратификации § 4 пациента исключены из анализа эффективности из-за расхождения в данных, обнаруженных в одном исследовательском центре * Показатель генотипической чувствительности (GSS) определен как общее число видов АРТ в фоновом режиме, к которым вирусный изолят пациента продемонстрировал восприимчивость на начальном этапе, на основании тестов на генотипическую резистентность. † Другие клады включали: комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), прочие < 10. На 48 неделе исследования SAILING, вирусная супрессии (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) в группе, получавшей препарат Тивикай (71%) была статистически выше, чем в группе, получавшей ралтегравир (64%) (p=0.03). В группе с препаратом Тивикай, меньшее количество пациентов имели неудачную терапия при наличии вызванной лечением резистентности к ингибиторам интегразы (4/354, 1%), по сравнению с группой, получавшей ралтегравир (17/361, 5%) (p=0.003) (для подробной информации см. выше раздел «Резистентность в условиях in vivo»). Пациенты с предыдущим опытом неудачной терапии, которая включала применение ингибитора интегразы (и резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы) В многоцентровом, открытом, неконтролируемом исследовании VIKING-3 (ING112574), взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, имеющие ранее неудачный опыт АРТ и устойчивость к ралтегравиру и/или элвитегравиру на момент проведения исследования или в анамнезе, получали препарат Тивикай, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг два раза в сутки с изначально неудачной фоновой терапией, длившейся 7 дней, но затем начиная с 8 дня фоновая АРТ была оптимизирована. В исследование включено 183 пациента: 133 участника с резистентностью к ингибиторам интегразы (ИИ) на этапе скрининга и 50 участников с подтвержденной резистентностью в анамнезе (не на этапе скрининга). Прием ралтегравира/элвитегравира было частью текущей неудачной терапии у 98/183 пациентов (у других пациентов частью предшествующего опыта неудачной терапии). В начале исследования средний возраст пациентов составлял 48 лет, 23% пациентов были женского пола, 29% участников не принадлежали к европеоидной расе и 20% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С. В начале исследования среднее количество клеток CD4+ составило 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предшествующей АРТ составляла 14 лет, у 56% участников установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования у пациентов установлена множественная устойчивость к классам препаратов АРТ: у 79% к ≥2 НИОТ, у 75% к ≥1 ННИОТ и у 71% ≥ 2 основных мутаций к ингибиторам интегразы; 62% имели вирус, отличный от R5. Среднее изменение показателей РНК ВИЧ в сравнении с исходным уровнем на 8 день (первичная конечная точка) составило -1.4 log10 копий/мл (95% ДИ -1.3 – -1.5 log10, p <0.001). Ответ был связан с мутацией к ИИ, проявившейся в начале исследования, как показано в Таблице 9. Таблица 9. — Вирусный ответ (на 8 день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, которые принимали RAL/EVG в составе текущей неудачной терапии, исследование VIKING 3 Исходные параметры — Долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки N=88* n — Среднее (стандартное отклонение) содержание РНК ВИЧ-1 в плазме log10 копий/мл — Среднее значение Группа с полученной в начале исследования мутацией к ИИ, продолжающая прием RAL/EVG (ралтегравир / элвитегравир) Первичная мутация отличная от Q148H/K/Ra — 48 — -1.59 (0.47) — -1.64 Q148+1 вторичная мутацияb — 26 — -1.14 (0.61) — -1.08 Q148+ ≥ 2 вторичные мутацииb — 14 — -0.75 (0.84) — -0.45 * Из 98 пациентов с RAL/EVG в составе текущей неудачной терапии, 88 имели в начале исследования выявляемые первичные мутации к ИИ, а на 8 день получен результат содержание РНК ВИЧ-1 в плазме для проведения оценки. a Включая первичные мутации к BИ: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Вторичные мутации от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. У пациентов без обнаруженных на начало исследования первичных мутаций (N=60) (то есть применение RAL/EVG не было частью текущей неудачной терапии) установлено снижение вирусной нагрузки на 1.63 log10 на 8 день. По завершению фазы функциональной монотерапии, пациентам, по возможности, была проведена повторная оптимизация фонового лечения. Общая частота ответа, полученная через 24 недели терапии – 69% (126/183), в целом сохранялась и после 48 недель у 116 из 183 (63%) пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (ITT-E (пациенты, получившие хотя бы одну дозу терапии), алгоритм моментального снимка). После исключения пациентов, прекративших терапию вследствие ее неэффективности и тех кто допустил значительные отклонения от протокола (прием неправильной дозы долутегравира, одновременный прием запрещенных препаратов), соответствующая частота ответа составила 75% (120/161, на 24 неделе) и 69% (111/160, на 48 неделе) для пациентов вошедших в «Популяцию с вирусологическим результатом (ВР)». Частота ответа была ниже в случае наличия мутации Q148 на начало исследования и особенно при наличии ≥2 вторичных мутаций, как указано в таблице 9. Общий показатель чувствительности (ОSS) оптимизированной фоновой терапии не был связан с ответом на лечение ни на 24 неделе, ни на 48 неделе. Таблица 10. — Ответ с учетом резистентности на начальном этапе исследования, VIKING-3. Популяция ВР (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм моментального снимка) На 24 неделе (N=161) — На 48 неделе (N=160) Группа с полученной мутацией к ИИ — OSS=0 — OSS=1 — OSS=2 — OSS=>2 — Всего — Всего Без первичной мутации к ИИ1 — 2/2 (100%) — 15/20 (75%) — 19/21 (90%) — 9/12 (75%) — 45/55 (82%) — 38/55 (69%) Первичная мутация отличная от Q148H/K/R2 — 2/2 (100%) — 20/20 (100%) — 21/27 (78%) — 8/10 (80%) — 51/59 (86%) — 50/58 (86%) Q148 + 1 вторичная мутация3 — 2/2 (100%) — 8/12 (67%) — 10/17 (59%) — - — 20/31 (65%) — 19/31 (61%) Q148 +≥ 2 вторичных мутаций3 — 1/2 (50%) — 2/11 (18%) — 1/3 (33%) — - — 4/16 (25%) — 4/16 (25%) 1 Резистентность только к ИИ, фенотипическая или в анамнезе. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: комбинированный показатель генотипической и фенотипической резистентности (по данным комплексной оценки Monogram Biosciences) Среднее изменение количества клеток CD4+ Т-клеток от исходного уровня в исследовании VIKING-3 составило 61 клеток/мм3 на 24 неделе и 110 клеток/мм3 на 48 неделе. В двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с первичной генотипической устойчивостью к ИИ на этапе скрининга, имеющие опыт АРТ, были рандомизированы для приема долутегравира, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, два раза в сутки или плацебо вместе с текущем неэффективной терапией в течение 7 дней, за которыми следовала открытая фаза, в течение которой все участники получали долутегравир. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20% были женского пола, 58% участников не принадлежали к европеоидной расе и 23% имели сопутствующую инфекцию гепатита В и/или С. Среднее количество клеток CD4+ составило 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предшествующей АРТ составляла 13 лет, у 63% участников установлен класс C в соответствии с классификацией CDC. В начале исследования у пациентов установлена множественная резистентность к классам препаратов АРТ: у 80% к ≥2 НИОТ, у 73% к ≥1 ННИОТ и у 67% ≥2 основные мутации к ингибиторам интегразы; 83% имели вирус, отличный от R5. Шестнадцать из 30 пациентов (53%) были носителями вируса Q148 в начале исследования. Первичная конечная точка на 8 день исследования показала, что показатели в группе с долутегравиром, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, принимаемые два раза в сутки, были лучше, чем в группе с плацебо; откорректированная средняя разница в отношении изменения РНК ВИЧ-1 в плазме крови в сравнении с исходным уровнем составила -1.2 log10 копий/мл (95% ДИ -1.5 - 0.8 log10 копий/мл, p<0.001). Ответы на 8 день в плацебо контролируемом исследовании полностью соответствовали результатам, полученным в исследовании VIKING-3 (без контроля плацебо), включая данные по категориям резистентности к ингибиторам интегразы на исходном уровне. На 48 неделе, 12 из 30 (40%) пациентов имели уровень РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм моментального снимка). В объединенном анализе результатов исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция ВР), доля пациентов с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 48 неделе составила 123 из 186 пациентов (66%). РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл установлено у 96 из 126 (76%) пациентов с отсутствием мутации Q148, у 22 из 41 (54%) пациентов с мутацией Q148 + 1 вторичной мутацией и у 5 из 19 (26%) пациентов с мутацией Q148 + ≥2 вторичными мутациями. Регистр беременных, получающих антиретровирусную терапию Регистр беременных, получающих антиретровирусную терапию, получил сообщения о более чем 1300 случаях живорождений при применении препарата Тивикай во время беременности. Они включают более 870 воздействий в течение первого триместра, более 500 контактов во втором/третьем триместре беременности, включая 29 и 25 случаев врожденных дефектов соответственно. Распространенность (95% ДИ) пороков среди живорожденных, подвергшихся воздействию долутегравира в первом триместре — 3,3% (2,2%, 4,7%), а во втором/третьем триместре — 5,0% (3,2%, 7,3%). Имеющиеся данные Годового отчета не показывают значительного увеличения риска серьезных врожденных дефектов у детей, матери которых получали долутегравир во время беременности по сравнению с фоновыми показателями в двух популяционных системах эпиднадзора (Программа борьбы с врожденными пороками Атланты, где пороки составляют 2,72 на 100 живорождений и Техасский реестр врожденных дефектов (4,17 на 100 живорождений). Дети В многоцентровом, открытом исследовании фазы I/II (P1093/ING112578), продолжительностью 48 недель оценивали фармакокинетические параметры, безопасность, переносимость и эффективность таблеток покрытых пленочной оболочкой и диспергируемых таблеток долутегравира после приема один раз в сутки в комбинированных режимах терапии у младенцев, детей и подростков в возрасте от ≥4 недель до <18 лет, инфицированных ВИЧ-1, большинство из которых имеют опыт терапии. Результаты эффективности (таблица 11) включают участников, которые получали рекомендованные однократные суточные дозы препарата в виде таблеток диспергируемых или таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Таблица 11. — Противовирусная и иммунологическая активность на 24 и 48 неделе у пациентов детского возраста 24 неделя N=75 — 48 неделя N=66 n/N — % (95% ДИ) — n/N — % (95% ДИ) Доля участников с РНК ВИЧ < 50 копий/мл a, b — 42/75 — 56 (44.1, 67.5) — 43/66 — 65.2 (52.4, 76.5) Доля участников с РНК ВИЧ < 400 копий/мл b — 62/75 — 82.7 (72.2, 90.4) — 53/66 — 80.3 (68.7, 89.1) Среднее (n) — (Q1, Q3) — Среднее (n) — (Q1, Q3) Изменение количества CD4 + клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток / мм3) — 145 (72) — (-64, 489) — 184 (62) — (-179, 665) Изменение CD4 + клеток по сравнению с исходным уровнем, процентах — 6 (72) — (2.5, 10) — 8 (62) — (0.4, 11) Q1, Q3 = Первый и третий квартили, соответственно. а Результаты тестирования РНК ВИЧ-1 <200 копий/мл с использованием LLOD 200 копий/мл, результаты до > 50 копий/мл в этом анализе не учитывались. b При анализе использован алгоритм моментального снимка. Среди участников с неудачным опытом предыдущих терапий, замена ингибитора интегразы G118R наблюдалась у 5 из 36 пациентов. Из этих пяти у 4 участников имели место дополнительные замены, связанные с интегразой, а именно: L74M, E138E/K, E92E /Q и T66I. У четырех из 5 участников с появляющимся G118R были фенотипические данные. КИ долутегравира (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) для этих четырех участников варьировалась от 6 до 25 раз. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представить результаты исследований препарата Тивикай у детей в возрасте от 4 недель до 6 лет с ВИЧ-инфекцией (см. раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии). Отсутствуют данных о применении у детей долутегравира плюс ламивудина в качестве двухкомпонентного режима терапии.

Терапия препаратом Тивикай должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции. Режим дозирования Взрослые Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Рекомендуемая доза долутегравира составляет 30 мг (шесть таблеток диспергируемых по 5 мг) внутрь один раз в сутки. Пациенты данной группы должны принимать долутегравир два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами (например, эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир, или рифампицин). Пациенты, инфицированные ВИЧ-1 с резистентностью (документально подтвержденной или клинически подозреваемой) к препаратам класса ингибиторов интегразы Рекомендуемая доза долутегравира составляет 30 мг (шесть таблеток диспергируемых по 5 мг) два раза в сутки. При наличии документально подтвержденной устойчивости, которая включает вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предполагает, что для пациентов с ограниченными вариантами лечения (менее 2 активных веществ) возможно рассмотреть увеличение дозы, вследствие их повышенной устойчивости к нескольким классам препаратов. Решение применять долутегравир у таких пациентов должно быть принято с учетом устойчивости к ингибиторам интегразы. Подростки и дети в возрасте от 4 недель и старше с массой тела не менее 3 кг Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Рекомендуемую дозу долутегравира определяют в зависимости от массы тела и возраста пациента (см. таблицу 2). Таблица 2. — Рекомендации по дозировке диспергируемых таблеток для детей Масса тела (кг) — Доза От 3 до менее 6 — 5 мг один раз в сутки От 6 до менее 10 < 6 месяцев ≥ 6 месяцев — 10 мг один раз в сутки 15 мг один раз в сутки От 10 до менее 14 — 20 мг один раз в сутки От 14 до менее 20 — 25 мг один раз в сутки От 20 и более — 30 мг один раз в сутки В качестве альтернативы, при желании, дозу можно разделить поровну на 2 приема: одну часть дозы принимают утром, а другую – вечером (см. таблицу 3). Таблица 3. — Альтернативные рекомендации по дозировке диспергируемых таблеток для детей Масса тела (кг) — Доза От 3 до менее 6 — -- От 6 до менее 10 < 6 месяцев ≥ 6 месяцев — 5 мг два раза в сутки 10 мг два раза в сутки От 10 до менее 14 — 10 мг два раза в сутки От 14 до менее 20 — 15 мг два раза в сутки От 20 и более — 15 мг два раза в сутки Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Недостаточно данных для рекомендации по дозировке долутегравира у подростков и детей с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира у пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Отсутствуют доказательства того, что пожилым пациентам требуется коррекция дозы по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Пациенты с почечной недостаточностью Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (с клиренсом креатинина (КК) <30 мл/мин, не находящихся на диализе). Отсутствуют данные для пациентов, получающих лечение диализом, хотя в данной группе не ожидаются изменения в фармакокинетике. Пациенты с печеночной недостаточностью Не требуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (классы А или В по шкале Чайльд-Пью). Отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайльд-Пью), поэтому такие пациенты должны с осторожностью применять долутегравир. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Препарат Тивикай в виде таблеток диспергируемых предназначен для пациентов в возрасте от 4 недель и старше, и массой тела не менее 3 кг, или пациентов, которым не подходят таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Препарат Тивикай в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой предназначен для пациентов в возрасте от 6 лет и старше, и массой тела не менее 14 кг. Пациенты могут переключаться между приемом таблеток диспергируемых и таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Однако, биодоступность таблеток диспергируемых и таблеток, покрытых пленочной оболочкой несопоставима, поэтому они не являются взаимозаменяемыми в соотношении миллиграмм на миллиграмм. Например, для взрослых рекомендуемая доза таблеток диспергируемых составляет 30 мг, а таблеток, покрытых пленочной оболочкой – 50 мг. Пациенты, переходящие с приема таблеток диспергируемых на применение таблеток, покрытые пленочной оболочкой, должны следовать рекомендациям по дозировке, специфичным для каждого препарата. Метод и путь введения Препарат принимают внутрь. Частота применения с указанием времени приема Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи. При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы, Тивикай следует принимать во время приема пищи для усиления интенсивности воздействия (особенно у пациентов с мутациями Q148). Таблетки диспергируемые можно растворить в питьевой воде или проглатывать целиком с питьевой водой. При растворении, необходимое количество воды будет зависеть от количества прописанных таблеток. Перед проглатыванием таблетку следует полностью растворить. Однако, таблетки нельзя жевать, разрезать или измельчать. Дозу препарата необходимо принять в течение 30 минут после ее приготовления. Если прошло более 30 минут, приготовленную дозу следует утилизировать и приготовить новую дозу. Подробные инструкции по растворению таблетки приведены в листовке-вкладыше (см. Поэтапные инструкции по применению). При проглатывании целых таблеток, пациенты не должны принимать более одной таблетки за раз, чтобы снизить риск удушья вследствие возможности подавиться препаратом. инструкция по применению Полностью и внимательно прочтите данную инструкцию перед началом приема. Следуйте инструкциям, используя чистую питьевую воду для приготовления и введения дозы младенцу или ребенку, который не может проглотить таблетки. Важная информация Всегда давайте данное лекарственное вещество согласно рекомендациям лечащего врача. Если у Вас есть сомнения, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом. Не разжевывайте, не делите и не измельчайте таблетки. Если вы забыли принять очередную дозу в обычное время, примите ее как можно раньше. Если следующую дозу необходимо принять меньше, чем через 4 часа, пропустите пропущенную дозу и примите следующую в нужное время. Затем продолжайте лечение, как обычно. Не принимайте двойную дозу и больше, чем предписано Вашим врачом. В случае передозировки, немедленно обратитесь за неотложной медицинской помощью. Если Ваш ребенок может и предпочитает проглатывать таблетки, можете пропустить следующие шаги. Упаковка содержит (см. рис.№1): • Флакон, содержащий 60 таблеток. • Комплект для дозирования: - Мерный стакан: используйте его, чтобы приготовить и дать лекарственное вещество детям. - Шприц: используйте его, чтобы дать лекарственное вещество младенцам. Также Вам понадобятся: • Чистая питьевая вода. Рис. №1 ШприцШприцНаконечникНаконечникПоршеньПоршеньФлаконФлаконМерный стаканМерный стакан Подготовка 1. Налейте воду • Налейте в мерный стакан чистую питьевую воду. В приведенном ниже руководстве по необходимому количеству воды указан объем воды, необходимый для предписанной дозы. Используйте только питьевую воду. Не используйте другие напитки или пищу для приготовления дозы. Объем водыОбъем водыНеобходимое количество водыНеобходимое количество водыКол-во таблетокКол-во таблеток10 мл10 мл5 мл5 мл Взболтайте стакан 1-2 минутыВзболтайте стакан 1-2 минуты2. Приготовьте лекарственное вещество. • Добавьте в воду предписанное количество таблеток. • Взболтайте стакан в течение 1-2 минут, чтобы таблетка (таблетки) растворилась. Вода станет мутной. Будьте осторожны, чтобы не пролить лекарственное вещество. • Убедитесь, что лекарственное вещество готово. Если есть не растворившиеся частички таблетки, взбалтывайте стакан до тех пор, пока они не растворятся. • Если Вы пролили лекарственное вещество, очистите место пролива. • Вылейте оставшееся приготовленное лекарственное вещество и сделайте новую дозу. Вы должны принять дозу лекарственного вещества в течение 30 минут после приготовления. Если прошло более 30 минут, вылейте приготовленное лекарственное вещество и приготовьте новое. Прием лекарственного вещества 3. Примите лекарственное вещество Прием лекарственного вещества ребенком • Убедитесь, что ребенок стоит прямо. Дайте ребенку выпить приготовленное лекарственное вещество. • Добавьте в стакан еще 5 мл питьевой воды, перемешайте и дайте выпить ребенку. • Повторите процедуру, если в стакане осталось лекарственное вещество, чтобы ребенок получил полную дозу. Прием лекарственного вещества младенцем • Поместите кончик шприца в приготовленное лекарственное вещество и наберите его в шприц, потянув поршень вверх. • Приложите кончик шприца к внутренней стороне щеки младенца. Осторожно нажмите на поршень, чтобы медленно ввести дозу. • Добавьте в стакан еще 5 мл питьевой воды и перемешайте. Наберите в шприц оставшееся лекарственное вещество и дайте его младенцу. • Повторите процедуру, если в стакане осталось лекарственное вещество, чтобы младенец получил полную дозу. Подождите, пока он не проглотит лекарственное вещество. Очистка 4. Очистите дозирующие части. • Промойте стакан под проточной водой. • Вытяните поршень из шприца и промойте отдельные части шприца водой. Перед повторной сборкой и хранением дайте деталям полностью высохнуть. • Все использованные части необходимо очистить перед приготовлением следующей дозы. Длительность лечения Принимайте Тивикай в течение такого времени, сколько рекомендует Ваш врач. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если пациент пропустил очередной прием дозы препарата Тивикай, он должен принять пропущенную дозу как можно скорее, при условии, что время до следующего приема препарата составляет более 4 часов. Если время до следующей дозы составляет менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а возобновить обычный режим приема препарата. Указание на наличие риска симптомов отмены Не переставайте принимать Тивикай без консультации лечащего врача. Не прекращайте прием до получения соответствующих указаний врача. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу

- гиперчувствительность к активному веществу, входящему в состав препарата или к любому из вспомогательных веществ - одновременное применение с лекарственными средствами, обладающими узкими терапевтическими окнами, которые являются субстратами органического переносчика катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, дофетилид, пилсикаинид или фампридин (также известный как дальфампридин).

Очень часто - головная боль - тошнота, диарея Часто - бессонница, необычные сновидения - депрессия - беспокойство - головокружение - рвота, метеоризм - боль в верхней части живота, боль в области желудка, дискомфорт в области желудка - повышение уровней активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и / или аспартатаминотрансферазы (АСТ) - сыпь, зуд - утомляемость - повышение уровня креатининфосфокиназы (CPK) Нечасто - гиперчувствительность - синдром восстановления иммунитета** - суицидальные мысли*, попытка суицида** особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе - гепатит - артралгия - миалгия Редко - острая печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина*** ** см. ниже «Описание отдельных нежелательных реакций». *** в комбинации с повышенным уровнем трансаминаз. Описание отдельных нежелательных реакций Изменения лабораторных показателей В течение первой недели приема долутегравира наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось на протяжении 48 недель. Среднее изменение от исходного значения составило 9.96 мкмоль/л через 48 недель терапии. Повышение уровня креатинина было сопоставимо при применении различных режимов фоновой терапии. Данное изменение не считают клинически значимым, поскольку оно не отражает изменение скорости клубочковой фильтрации. Сопутствующая инфекция в виде гепатита В или С Профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией гепатита В и/или С был аналогичен наблюдаемому у пациентов без сопутствующей инфекции в виде гепатита В или С, хотя частота отклонений от нормы показателей АСТ и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с ко-инфекцией гепатита В и/или С во всех группах, получающих терапию. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с ко-инфекцией гепатита B и/или C, особенно у тех, которым ранее была отменена терапия гепатита B, наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующее синдрому восстановления иммунитета. Синдром реактивации иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось о также об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения. Параметры метаболизма Во время проведения антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела пациента, а также уровня липидов и глюкозы в крови. Дети На основании имеющихся данных, полученных в продолжающихся исследованиях P1093 (ING112578) и ODYSSEY (201296) с участием 172 детей и подростков (в возрасте от 4 недель и до 18 лет, массой тела не менее 3 кг), которые принимали рекомендуемые дозы таблеток, диспергируемых или таблеток, покрытых пленочной оболочкой один раз в сутки, не установлено дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых пациентов. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В настоящее время существует ограниченный опыт передозировки долутегравира. Ограниченный опыт приема однократных повышенных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не указывает на наличие каких-либо специфических симптомов или признаков, отличных от тех, которые перечислены в качестве нежелательных реакций. Дальнейшее лечение пациента от передозировки должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями Национального токсикологического центра, при их наличии. Отсутствует специфическое лечение при передозировке долутегравира. В случае передозировки, пациенту, при необходимости, следует оказать поддерживающее лечение c надлежащим медицинским наблюдением. Поскольку долутегравир в большом количестве связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что его в значительных объемах можно вывести из организма методом диализа.

Несмотря на доказательства того, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Для предотвращения передачи инфекции должны быть приняты меры предосторожности в соответствии с национальными требованиями. Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение Решение о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы необходимо принимать с учетом того, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясной. Реакции гиперчувствительности Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности при приеме долутегравира, которые характеризовались сыпью, системными нарушениями, а иногда дисфункцией органов, включая тяжелые реакции печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно прекратить прием долутегравира и других лекарственных препаратов, предположительно способных вызвать подобные реакции. Следует контролировать клинический статус, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене приема долутегравира или другого подозреваемого активного вещества, после возникновения гиперчувствительности, может привести к аллергической реакции, угрожающей жизни пациента. Синдром реактивации иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время приема комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические заболевания или ухудшение симптомов. Обычно, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала КАРТ. Подходящими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Должна быть дана оценка любым симптомам воспаления и при необходимости назначено их лечение. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих при иммунной реактивации, однако, сообщаемое время их начала варьируется в достаточно широком диапазоне, и такие явления могут встречаться спустя много месяцев после начала лечения. У некоторых пациентов с ко-инфекцией гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром наблюдалось повышение биохимических показателей печени, соответствующих синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями печени у пациентов с ко-инфекцией гепатитом В и/или С. С осторожностью следует начинать лечение долутегравиром у пациентов с ко-инфекцией гепатита В на начальном этапе проведения терапии гепатита В или для сохранения ее эффективности (обратитесь к протоколу лечения). Оппортунистические инфекции Следует информировать пациентов о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию, и они все еще могут быть подвержены оппортунистическим инфекциям и другим осложнениям ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. Взаимодействие с лекарственными препаратами При наличии устойчивости к ингибиторам интегразы следует избегать факторов, которые снижают воздействие долутегравира. К ним относятся совместное применение препаратов, снижающих воздействие долутегравира (например, антацидные средства, содержащие магний/алюминий, пищевые добавки, содержащие железо и кальций, поливитамины и индуцирующие агенты, этравирин (без усиления ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного приема долутегравира и метформина для поддержания гликемического контроля. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном приеме с долутегравиром. Данная комбинация может увеличить риск лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (стадия 3a, клиренс креатинина [КК] 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется ее назначать с осторожностью. Необходимо тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина. Остеонекроз Хотя полагают, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфанатов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и/или длительным приемом КАРТ. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность в суставах или затруднение в движениях. Масса тела и параметры метаболизма Во время проведения антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела пациента, а также уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем над болезнью и образом жизни пациента. Что касается уровня липидов, то в некоторых случаях существуют доказательства лечебного эффекта, тогда как в отношении увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих набор веса с каким-либо конкретным видом терапии. Для мониторинга липидов и глюкозы в крови следует руководствоваться установленным протоколом лечения ВИЧ. Нарушения со стороны липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Ламивудин и долутегравир Схема приема двух препаратов – долутегравир таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки, изучалась в двух крупных рандомизированных и слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2. Данная схема подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, при отсутствии подтвержденной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к ламивудину. Вспомогательные вещества Препарат Тивикай содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, то есть считается препаратом, свободным от натрия. Специальные предупреждения Препарат Тивикай содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, то есть считается препаратом, свободным от натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность долутегравира у детей в возрасте младше 4 недель или массой тела менее 3 кг не установлены. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира детям и подросткам с устойчивостью к ингибиторам интегразы. Фертильность Данных о влиянии ТИВИКАЯ на мужскую или женскую фертильность нет. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Женщины с детородным потенциалом Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции. Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.

По данным исследований исходов родов в Ботсване, зарегистрировано небольшое увеличение частоты дефектов нервной трубки; 7 случаев на 3591 родов (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%) у матерей, получавших терапию содержащую долутегравир на момент зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11%: 95% ДИ 0,07%, 0,17%) у матерей, получавших терапию не содержащую долутегравир на момент зачатия. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений (0,05-0,1%). Большинство дефектов нервной трубки развиваются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). При подтверждении беременности в первом триместре во время приема долутегравира, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую схему антиретровирусной терапии, принимая во внимание возраст плода и критический период для развития дефекта нервной трубки.Анализ данных, полученных из Регистра антиретровирусных препаратов у беременных, не указывает на наличие повышенного риска развития серьезных врожденных дефектов у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, но в настоящее время таких данных недостаточно для устранения риска развития дефектов нервной трубки.Имеются более 1000 исходов беременности после применения долутегравира на втором и третьем триместрах беременности, не подтверждающие существование повышенного риска для эмбрионального или неонатального развития. Долутегравир может использоваться во втором и третьем триместре беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не выявлено неблагоприятных исходов развития, в том числе дефектов нервной трубки. Долутегравир легко проникает через плаценту человека. У беременных женщин с ВИЧ медиана (диапазон) концентрации долутегравира в пуповине плода выше по сравнению с концентрациями в периферической плазме матери и составляет 1,28 (от 1,21 до 1,28). Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных. Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ.

Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. Долутегравир выводится, в основном, через метаболизм уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1Al. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 1). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу). Некоторые противокислотные препараты уменьшают степень всасывания долутегравира (см. таблицу 1). Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp. В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1. В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридин [также известный как далфампридин], метформин) (см. таблицу). В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3. Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице. Таблица взаимодействия В таблице 1 перечислены взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»). Таблица 1.Лекарственные взаимодействия Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям — Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%) — Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные препараты Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы — Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Сmax ↓ 52% Сτ ↓ 88% Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении этравирина без усиленных ингибиторов протеазы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице). Лопинавир / ритонавир + этравирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Сmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Дарунавир / ритонавир + этравирин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Сmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Эфавиренз — Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Сmax ↓ 39% Сτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — При одновременном применении с эфавирензом, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат эфавиренз. Невирапин — Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом) — При одновременном применении с невирапином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин Рилпивирин — Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Сτ ↑ 22% Рилпивирин ↔ — Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔ — Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протеазы Атазанавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Сmах ↑ 50% Cτ ↑180% Атазанавир ↔ (исторические группы контроля) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Атазанавир/ ритонавир — Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Сmах ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных. Типранавир/ ритонавир (TПВ+РTВ) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Сmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A) — При одновременном применении с типранавиром/ ритонавиром, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы не следует принимать данную комбинацию препаратов. (см. раздел 4.4) Фоcампренавир + ритонавир/ (ФПВ+РТВ) — Долутегравир ↓ AUC ↓ 35% Сmах ↓ 24% Cτ ↓ 49% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — При отсутствии резистентности к классу интегразы, коррекция дозы не требуется. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат фосампренавир/ритонавир. Дарунавир/ ритонавир — Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Лопинавир/ ритонавир — Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% — Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные средства Даклатасвир — Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔ — Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется. Другие средства Блокаторы калиевых каналов Фампридин (также известный как дальфампридин) — Фампридин ↑ — Одновременное применение с долутегравиром может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови посредством ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не изучалось. Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано. Противосудорожные препараты Карбамазепин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% — При одновременном применении с карбамазепином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует применять препараты альтернативные карбамазепину. Окскарбазепин Фенитоин Фенобарбитал — Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — При одновременном применении с данными индукторами метаболизма, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма. Антимикотики группы азолов Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Посаконазол Вориконазол — Долутегравир ↔ (Не изучалось) — Коррекция дозы не требуется. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения. Растительные лекарственные средства Зверобой — Долутегравир ↓ (Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином) — При одновременном применении с зверобоем, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя. Антациды и пищевые добавки Антациды, содержащие магний или алюминий — Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Антациды, содержащие магний или алюминий следует принимать отдельно от времени приема долутегравира (за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира). Пищевые добавки кальция — Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% С24 ↓ 39% (комплексное связывание с поливалентными ионами) — Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины следует принимать отдельно от времени приема долутегравира (за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира). Пищевые добавки железа — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% С24 ↓ 56% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины — Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% С24 ↓ 32% (комплексное связывание с поливалентными ионами) Кортикостероиды Преднизон — Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% — Коррекция дозы не требуется Гипогликемические препараты Метформин — Метформин ↑ При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки: Метформин AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг два раза в сутки: Метформин AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% — Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром вследствие повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, в связи с увеличением концентрации метформина. Антимикобактериальные препараты Рифампицин — Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — При одновременном применении с рифампицином, при отсутствии резистентности к классу интегразы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы не следует принимать данную комбинацию препаратов. Рифабутин — Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A) — Коррекция дозы не требуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ) — Долутегравир ↔ ЭЭ ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% НГ ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% — Долутегравир не оказывал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром. Анальгетики Метадон — Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Сmах ↔ 0% Cτ ↓ 1% — Коррекция дозы не требуется. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!