Тисинон® капсулы 5 мг

Одна капсула содержит: активное вещество – нитизинона 5 мг и 10 мг, вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, состав оболочки капсулы: крышечка капсулы для дозировки 5 мг: синий блестящий FCF-FD & C синий 1 (E133), эритрозин-FD & C красный 3 (Е127), желтый «солнечный закат» FCF-FD & C желтый 6 (Е110), титана диоксид (Е171), желатин крышечка капсулы для дозировки 10 мг: индиготин-FD & C синий 2 (Е132), титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин корпус капсулы для дозировки 5 мг: синий блестящий FCF-FD & C синий 1 (E133), эритрозин-FD & C красный 3 (Е127), желтый «солнечный закат» FCF-FD & C желтый 6 (Е110), титана диоксид (Е171), желатин корпус капсулы для дозировки 10 мг: титана диоксид (Е171), вода очищенная, желатин. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером №3 с непрозрачным корпусом и крышечкой фиолетового цвета. Содержимое капсулы – белый порошок (для дозировки 5 мг). Твердые желатиновые капсулы размером №3 с непрозрачным корпусом белого цвета и крышечкой темно-синего цвета. Содержимое капсулы – белый порошок (для дозировки 10 мг).

- лечение пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (HT-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей - лечение пациентов с алкаптонурией (АКТ)

Механизм действия Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, второй стадии метаболизма тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с НТ-1 и АКТ, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов ниже по цепочке от 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы. Биохимическим дефектом при HT-1 является дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, которая является конечным ферментом катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных продуктов метаболизма - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. В противном случае эти промежуточные продукты преобразовываются в токсичные метаболиты - сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет путь синтеза порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината. Биохимическим дефектом при AKТ является дефицит гомогентизат-1,2-диоксигеназы, третьего фермента катаболического пути тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичного метаболита гомогентизиновой кислоты (HGA), который в противном случае приводит к охронозу суставов и хрящевой ткани и тем самым к развитию клинических признаков заболевания. Фармакодинамические эффекты У пациентов с НТ-1 лечение нитизиноном нормализует метаболизм порфирина, активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов и 5-аминолевулината в моче, а также уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрацию тирозина в плазме и повышает выведение фенольных кислот с мочой. Имеющиеся данные клинического исследования свидетельствуют о том, что более чем у 90% пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение первой недели лечения. Сукцинилацетон не должен обнаруживаться в моче или плазме крови при правильно подобранной дозе нитизинона. У пациентов с AKТ лечение нитизиноном уменьшает накопление HGA. Имеющиеся данные клинического исследования показывают снижение уровня HGA в моче на 99,7% и снижение уровня HGA в сыворотке на 98,8% после лечения нитизиноном по сравнению с контрольными пациентами, не получавшими лечение, через 12 месяцев лечения. Клиническая эффективность и безопасность при НТ-1 Клиническое исследование было открытым и неконтролируемым. Частота приема доз препарата в ходе исследования составила два раза в сутки. Данные о вероятности выживания через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном приведены в таблице ниже: Исследование NTBC (N=250) Возраст на начало лечения — 2 года — 4 года — 6 лет ≤ 2 месяцев — 93% — 93% — 93% ≤ 6 месяцев — 93% — 93% — 93% > 6 месяцев — 96% — 95% — 95% Всего — 94% — 94% — 94% Данные, полученные из исследования и используемые в качестве исторического контроля (van Spronsen et al., 1994), показали следующую вероятность выживания: Возраст при наступлении симптомов — 1 год — 2 года < 2 месяцев — 38% — 29% < 2-6 месяцев — 74% — 74% > 6 месяцев — 96% — 96% Было отмечено, что лечение нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с данными за прошлые годы в отношении лечения только с помощью ограничения питания. Кроме того, было обнаружено, что лечение на ранних стадиях болезни приводило к дальнейшему уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. В следующей таблице приведены данные по вероятности отсутствия ГЦК через 2, 4 и 6 лет лечения нитизиноном у пациентов в возрасте 24 месяца или младше в начале лечения, а также у пациентов старше 24 месяцев на момент начала лечения: Исследование NTBC (N=250) Количество пациентов в — Отсутствие ГЦК (95% доверительный интервал) в на начало лечения — 2 года — 4 года — 6 лет — 2 года — 4 года — 6 лет Все пациенты — 250 — 155 — 86 — 15 — 98% (95; 100) — 94% (90; 98) — 91% (81; 100) Возраст в начале лечения ≤ 24 месяца — 193 — 114 — 61 — 8 — 99% (98; 100) — 99% (97; 100) — 99% (94; 100) Возраст в начале лечения > 24 месяца — 57 — 41 — 25 — 8 — 92% (84; 100) — 82% (70; 95) — 75% (56; 95) В ходе международного исследования с участием пациентов с НТ-1, которые проходили лечение исключительно путем ограничения рациона питания, было обнаружено, что ГЦК была диагностирована у 18% всех пациентов в возрасте от 2 лет и старше. Исследование оценки фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности применения препарата один раз в сутки по сравнению с приемом дважды в сутки осуществлялось с участием 19 пациентов с НТ-1. Не было выявлено клинически значимых различий в побочных реакциях или других оценках безопасности между группами одно- и двукратного приема препарата. В конце периода однократного приема препарата ни у одного пациента не был обнаружен сукцинилацетон. Результаты исследования свидетельствуют о том, что однократный прием препарата является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Однако, данные по пациентам с массой тела <20 кг ограничены. Клиническая эффективность и безопасность при AKТ Эффективность и безопасность нитизинона в дозе 10 мг один раз в день при лечении взрослых пациентов с AKТ были продемонстрированы в рандомизированном, слепом, неконтролируемом, 48-месячном исследовании с параллельными группами у 138 пациентов (69 из них получали нитизинон). Первичной конечной точкой было влияние на уровни HGA в моче; снижение на 99,7% после лечения нитизиноном по сравнению с пациентами контрольной группы, не получавшими лечения, наблюдалось через 12 месяцев. Было показано, что лечение нитизиноном оказывает статистически значимое положительное влияние на cAKUSSI, пигментацию глаз, пигментацию ушей, остеопению бедра и количество болезненных областей позвоночника по сравнению с контрольными пациентами, не получавшими лечение. cAKUSSI — это комплексная оценка, включающая пигментацию глаз и ушей, камни в почках и предстательной железе, стеноз аорты, остеопению, переломы костей, разрывы сухожилий/связок/мышц, кифоз, сколиоз, эндопротезирование суставов и другие проявления AKТ. Таким образом, снижение уровня HGA у пациентов, получавших нитизинон, приводило к уменьшению охронотического процесса и уменьшению клинических проявлений, поддерживая замедление прогрессирования заболевания. Нарушения со стороны органов зрения, такие как кератопатия и боль в глазах, инфекции, головная боль и увеличение массы тела, регистрировались с большей частотой у пациентов, получавших лечение нитизиноном, чем у пациентов, не получавших лечения. Кератопатия привела к временному или постоянному прекращению лечения у 14% пациентов, получавших нитизинон, но была обратима после отмены нитизинона. Данные для пациентов старше 70 лет отсутствуют.

Режим дозирования HT-1: Лечение нитизиноном должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с HT-1. Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и нарушение функции почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови. Рекомендуемая начальная доза - 1 мг/кг массы тела в сутки при пероральном приеме препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально. Дозу рекомендуется принимать один раз в сутки. Однако из-за ограниченных данных по применению препарата пациентам с массой тела <20 кг рекомендуется разделить общую суточную дозу на два ежедневных приема в этой категории пациентов. Корректировка дозы при HT-1 В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентраций альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема препарата в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1.5 мг/кг массы тела в сутки. Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительные, дозу следует откорректировать в соответствии с увеличением массы тела. Однако, помимо всех вышеперечисленных испытаний, в течение всего курса лечения, при переходе с двукратного приема препарата в сутки до однократного или в случае ухудшения состояния необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)). АКТ: Лечение нитизиноном должно быть начато и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с алкаптонурией. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с алкаптонурией составляет 10 мг один раз в сутки. Особые группы пациентов Нет никаких конкретных рекомендаций по дозировке для пациентов пожилого возраста или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты детского возраста НТ-1: Препарат противопоказан для детей до 18 лет. АКТ: Безопасность и эффективность применения нитизинона у детей в возрасте от 0 до 18 лет с АКТ не установлены. Никаких данных нет. Метод и путь введения Для перорального введения. Капсулу можно вскрыть и растворить содержимое в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом внутрь. В случае, если лечение нитизиноном началось вместе с приемом пищи, следует придерживаться этого режима в течение всего курса. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Перед приемом препарата Тисинон® обязательно проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом.

- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ - период лактации - пациенты с патологией щитовидной железы - детский и подростковый возраст до 18 лет

При НТ-1: Очень часто - повышенный уровень тирозина Часто - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения - конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах Нечасто - лейкоцитоз - блефарит - эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд, сыпь При АКТ: Очень часто - кератопатия, боль в глазах - повышенный уровень тирозина Часто - бронхит, пневмония - зуд, сыпь При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Случайный прием нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на орган зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении в связи с передозировкой отсутствует.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; между посещениями врача рекомендуется делать короткие интервалы при развитии нежелательных реакций. Контроль уровня тирозина в плазме крови Рекомендуется проводить осмотр глаз с помощью щелевой лампы перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем регулярно, по крайней мере раз в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. НТ-1: Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме превышает 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения препарата, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента. АКТ: У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Следует соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме крови ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, прием нитизинона следует временно прекратить, возобновление приема возможно после исчезновения симптомов. Контроль за состоянием печени Следует регулярно контролировать функцию печени путем печеночных проб и визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком несоответствующего лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований. Контроль тромбоцитов и лейкоцитов Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, как у пациентов с НТ-1, так и у пациентов с АКТ, поскольку было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно через CYP2C9. Следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими нитизинон и одновременно принимающими лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP2C9, таких как варфарин и фенитоин. Может потребоваться коррекция дозы этих совместно применяемых лекарственных средств. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Неблагоприятные реакции, связанные с поражением глаз, могут повлиять на зрение. При нарушениях зрения пациент не должен управлять транспортными средствами и работать с механизмами до восстановления зрения.

Нитизинон не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Матери, получающие нитизинон, должны воздерживаться от кормления грудью, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы. Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (2,3-кратное увеличение AUC толбутамида), поэтому лечение нитизиноном может привести к увеличению концентрации в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2C9. Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30%) и слабым ингибитором ОАТ1 и ОАТ3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6. Если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения.

Срок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре от + 2°C до +8°C. После вскрытия флакона хранить в течение 3 месяцев при температуре не выше 25°С в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!