Только для однократного использования.
Общую продолжительность лечения определяет врач.
При переходе от перорального применения метотрексата к парентеральному способу введения может потребоваться снижение дозы из-за различия биодоступности препарата при разных способах применения.
При назначении препарата следует рассмотреть вопрос одновременного назначения препаратов фолиевой кислоты в соответствии с существующими стандартами лечения.
Специальные предупреждения
Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат следует применять один раз в неделю, а не ежедневно. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались с минимальной задержкой. Метотрексат должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии. Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.
Системная токсичность для органов
Должна быть использована только врачами, знания и опыт которых включают использование антиметаболитной терапии. Из-за возможности возникновения серьезных токсических реакций (которые могут привести к летальному исходу), Препарат Трексома следует применять только у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом с тяжелым, трудно поддающимся лечению заболеванием, приводящим к инвалидности, которое не поддается адекватному лечению другими формами терапии.
Сообщалось о случаях смерти при применении метотрексата при лечении злокачественных новообразований, псориаза и ревматоидного артрита. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности препарата для костного мозга, печени, легких и почек. Препарат Трексома может вызвать серьезную токсичность. Токсические эффекты могут быть связаны по частоте и степени тяжести с дозой или частотой введения, но наблюдались при всех дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо внимательно следить за пациентами, принимающими препарат Трексома. Большинство побочных реакций обратимы при раннем обнаружении. При возникновении таких реакций дозу препарата следует уменьшить дозировку или отменить прием препарата и принять соответствующие корректирующие меры. При необходимости, это может включать применение лейковорина кальция и/или острого периодического гемодиализа с высокопроизводительным диализатором [см. Передозировка]. Если лечение препаратом Трексома возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с должным учетом дальнейшей потребности в препарате и повышенной осторожностью в отношении возможного рецидива токсичности.
Клиническая фармакология метотрексата у людей пожилого возраста изучена недостаточно. Из-за снижения функции печени и почек, а также уменьшения запасов фолиевой кислоты в этой популяции следует рассматривать относительно низкие дозы, и за такими пациентами следует внимательно следить на предмет ранних признаков токсичности [см. Использование в конкретных группах населения].
Заболевания желудочно-кишечного тракта:
Диарея и язвенный стоматит требуют прерывания терапии.
В противном случае может наступить геморрагический энтерит и смерть от перфорации кишечника.
При появлении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием препарата Трексома следует прекратить, пока не наступит выздоровление. Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни или язвенного колита.
Сообщалось о неожиданно тяжелой (иногда со смертельным исходом) токсичности для желудочно-кишечного тракта при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [см. Взаимодействие с лекарственными средствами].
Гематологические заболевания:
Препарат Трексома может подавлять гемопоэз и вызывать анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Пациентам с ранее существовавшим гемопоэтическим нарушением препарат Трексома следует применять с осторожностью, если это вообще возможно.
В контролируемых клинических испытаниях, проведенных с другой лекарственной формой метотрексата при ревматоидном артрите (n = 128), лейкопения (лейкоциты <3000/мм3) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (тромбоциты <100000/мм3) у 6 пациентов и панцитопения у 2 пациентов.
При значительном падении показателей крови следует немедленно прекратить прием препарата Трексома. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой должны быть немедленно обследованы и обычно нуждаются в парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.
Сообщалось о неожиданно серьезном подавлении деятельности костного мозга (иногда со смертельным исходом) и апластической анемией при одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) вместе с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).
Заболевания печени:
Препарат Трексома может вызывать острую (повышенные трансаминазы) и хроническую (фиброз и цирроз) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна; обычно это происходит после длительного применения (как правило, два года или более) и после общей дозы не менее 1,5 граммов. В исследованиях с участием пациентов с псориазом, гепатотоксичность оказалась функцией общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Точный уровень заболеваемости не определен; Скорость прогрессирования и обратимости поражений неизвестна. Особую осторожность необходимо соблюдать при наличии ранее существовавшего повреждения печени или нарушения функции печени.
При псориазе следует периодически проводить функциональные печеночные тесты, такие как сывороточный альбумин, перед введением дозы, но часто они остаются нормальными при развитии фиброза или цирроза. Эти поражения могут быть обнаружены только при биопсии. Обычная рекомендация - сделать биопсию печени 1) до начала терапии или вскоре после начала терапии (от 2 до 4 месяцев), 2) общей кумулятивной дозой 1,5 грамма и 3) после каждых дополнительных 1,0-1,5 грамма. Умеренный фиброз или любой цирроз печени обычно приводит к прекращению приема препарата; легкий фиброз, как правило, предполагает повторную биопсию через 6 месяцев. Более легкие гистологические данные, такие как жировые изменения и воспаление воротной вены слабой степени, являются относительно распространенными перед терапией. Хотя эти легкие изменения обычно не являются поводом для отказа или прекращения лечения препаратом Трексома, препарат следует применять с осторожностью.
При ревматоидном артрите важен возраст первого применения метотрексата и продолжительность терапии, т.к. их можно отнести к факторам риска гепатоксичности. Другие факторы риска, подобные тем, которые наблюдаются при псориазе, могут присутствовать при ревматоидном артрите, но до настоящего времени не подтверждены. Стойкие отклонения в результатах функциональных тестов печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза в этой популяции. Имеется совокупный зарегистрированный опыт у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени до и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окраска ретикулина более чувствительна к раннему фиброзу, и ее применение может увеличить показатели выявляемости фиброза.
Функциональные пробы печени следует проводить перед началом терапии и с интервалами от 4 до 8 недель у пациентов, получающих препарат Трексома по поводу ревматоидного артрита. Биопсию печени перед лечением следует проводить пациентам с чрезмерным употреблением алкоголя в анамнезе, постоянно измененными от нормы показателями функции печени или хронической инфекцией гепатита B или C. Во время терапии следует проводить биопсию печени, даже если наблюдаются стойкие нарушения функции печени или наблюдается снижение сывороточного альбумина ниже нормального диапазона (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).
Если результаты биопсии печени показывают легкие изменения (степени I, II, IIIa по Ренигку), использование препарата Трексома может быть продолжено, а за пациентом наблюдают в соответствии с рекомендациями, перечисленными выше. Прием препарата Трексома должен быть прекращен у любого пациента, у которого постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных тестов печени и который отказывается от биопсии печени, или у любого пациента, у которого биопсия печени показывает умеренные или тяжелые изменения (степень III b или IV по Ренигку).
Инфекционные или иммунологические состояния:
Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции и применение данного препарата противопоказано пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. При проведении иммунизации во время лечения препаратом Трексома иммунизация может быть неэффективной. Иммунизация живыми вирусными вакцинами, как правило, не рекомендуется. Сообщалось о диссеминированных инфекциях после иммунизации против оспы у пациентов, получающих терапию метотрексатом. Сообщалось о гипогаммаглобулинемии редко.
При лечении препаратом Трексома могут возникнуть потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно пневмония, вызванная пневмоцистной пневмонией Йировеца.
Неврологические заболевания:
Сообщалось о лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, перенесшим краниоспинальное облучение. Сообщалось о серьезной нейротоксичности, часто проявляющейся в виде генерализованных или фокальных припадков, с неожиданно увеличившейся частотой среди педиатрических пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которые лечились внутривенным метотрексатом в промежуточных дозах (1 г/м2). У пациентов с симптомами обычно отмечалась лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатические кальцификаты при диагностических исследованиях. Сообщалось также о развитии хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших многократные дозы метотрексата в высоких дозах с лейковорином даже без краниального облучения.
Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полному выздоровлению. Преходящий острый неврологический синдром наблюдался у пациентов, получавших режимы высоких доз. Проявления этой энцефалопатии похожи на инсульт, могут включать спутанность сознания, гемипарез, преходящую слепоту, судороги и кому. Точная причина неизвестна. После интратекального применения метотрексата токсическое воздействие на центральную нервную систему, которое может возникнуть, можно классифицировать следующим образом: острый токсический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочной кости и лихорадка; подострая миелопатия, характеризующаяся парапарезом/параплегией, связанной с поражением одного или нескольких корешков спинномозговых нервов; хроническая лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием, судорогами и комой. Это состояние может быть прогрессирующим и даже смертельным.
Заболевания лёгких и дыхательных путей:
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, включая острый или хронический интерстициальный пневмонит, представляют собой потенциально опасное поражение, которое может возникать остро в любое время во время терапии, при применении низких доз. Это не всегда полностью обратимо, и были зарегистрированы смертельные случаи. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время лечения препаратом Трексома, могут указывать на потенциально опасное поражение и требовать прерывания лечения и тщательного обследования. Несмотря на клиническую изменчивость, типичный пациент с заболеванием легких, вызванным метотрексатом, проявляет лихорадку, кашель, одышку, гипоксемию и инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки; необходимо исключить инфекцию (в том числе пневмонию). Это поражение может произойти при любых дозировках.
Заболевания почек:
Препарат Трексома может вызвать повреждение почек, которое может привести к острой почечной недостаточности. Высокие дозы метотрексата, используемые при лечении остеосаркомы, могут вызвать повреждение почек, ведущее к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность в первую очередь обусловлена выпадением метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного приема необходимо пристальное внимание к функции почек, включая адекватную гидратацию, подщелачивание мочи и измерение уровней метотрексата и креатинина в сыворотке.
Заболевания кожи:
Сообщалось о тяжелых, иногда со смертельным исходом, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и многоформную эритему, у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, внутримышечного, внутривенного или интратекального введения метотрексата. Реакции были отмечены после однократного или многократного приема низких, промежуточных или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.
Проявления псориаза могут усугубляться с одновременным воздействием ультрафиолетового излучения.
Лучевой дерматит и солнечный ожог можно «отстрочить» приемом метотрексата.
Прочие меры предосторожности:
Препарат Трексома следует применять с особой осторожностью при слабости.
Метотрексат медленно выводится из третьего пространства (например, плевральные выпоты или асцит). Это приводит к увеличению конечного периода полувыведения из плазмы и нежелательной токсичности. У пациентов со значительными скоплениями в третьем пространстве перед лечением рекомендуется откачать жидкость и контролировать уровень метотрексата в плазме.
Эмбриофетальная токсичность
Основываясь на опубликованных отчетах и механизме действия метотрексата, метотрексат токсичен для эмбриона и плода, включая гибель плода при введении беременной женщине. Беременным женщинам прием препарата Трексома противопоказан. Женщинам репродуктивного возраста необходимо принять меры для предупреждения беременности. . Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Трексома и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам репродуктивного потенциала рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Трексома и в течение 3 месяцев после последней дозы.
Влияние на репродуктивную функцию
Согласно опубликованным данным, метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию и нарушение менструального цикла. Неизвестно, обратимо ли бесплодие у больных. Обсудите риск воздействия на репродуктивную функцию с пациентами женского и мужского пола репродуктивного потенциала.
Лабораторные испытания
Пациенты, проходящие лечение препаратом Трексома, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы токсические эффекты были обнаружены вовремя. Исходная оценка должна включать общий анализ крови с дифференциальным подсчетом и количеством тромбоцитов, печеночных ферментов, функциональных тестов почек и рентгенограммы грудной клетки.
Во время терапии рекомендуется мониторинг этих параметров: гематология не реже одного раза в месяц, функция почек и функция печени каждые 1-2 месяца.
При приеме начальных или измененных доз или в периоды повышенного риска высокого уровня метотрексата в крови (например, обезвоживания), также может быть показан более частый мониторинг.
Функциональные тесты печени
Преходящие нарушения тестов функции печени часто наблюдаются после введения метотрексата и обычно не являются причиной изменения терапии метотрексатом. Стойкие отклонения при тестировании функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности для печени и требуют оценки. Взаимосвязь между аномальными функциональными тестами печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие отклонения от нормы в тестах функции печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом.
Функциональные легочные тесты
Функциональные легочные тесты могут быть полезны при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии исходных измерений.
Риски, связанные с неправильным дозированием
И врач, и фармацевт должны обратить внимание пациента на то, что препарат Трексома вводится один раз в неделю и что ошибочное ежедневное использование приводит к фатальной токсичности.
Пациенты с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом
Выведение метотрексата снижается у пациентов с нарушением функции почек, асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного наблюдения на предмет токсичности и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение приема препарата Трексома.
Головокружение и утомляемость
Побочные реакции, такие как головокружение и утомляемость, могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Злокачественные лимфомы
Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были случаи злокачественной лимфомы, возникающей во время лечения низкими дозами метотрексата перорально, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя активного противолимфомного лечения. Сначала требуется прекращение применения препарата Трексома, и, если лимфома не регрессирует, следует назначить соответствующее лечение.
Синдром лизиса опухоли
Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызывать «синдром лизиса опухоли» у пациентов с быстрорастущими опухолями.
Сопутствующая лучевая терапия
Одновременный прием метотрексата с лучевой терапией может увеличить риск некроза мягких тканей и остеонекроза.
Применение в педиатрии
Использование препарата у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности препарата в данной возрастной группе.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Поскольку в ходе терапии метотрексатом вероятно развитие симптомов со стороны центральной нервной системы (ощущение усталости, головокружение), метотрексат считается лекарственным средством, оказывающим от небольшого до умеренного действия на способность к управлению автомобилем и потенциально опасными механизмами.
