Тремфея® раствор 100 мг

Одна шприц-ручка содержит: активное вещество - гуселькумаб 100.0 мг, вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до желтоватого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные частицы белка.

Бляшечный псориаз Тремфея® показана для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия. Псориатический артрит (ПсА) Тремфея®, в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом, показана для лечения активного псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ или непереносимость предыдущей терапии болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП) Язвенный колит Тремфея® показана для лечения взрослых пациентов с язвенным колитом умеренной и выраженной активности, у которых наблюдались неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость традиционной терапии, так и биологического лечения. Болезнь Крона Тремфея® показана для лечения взрослых пациентов с болезнью Крона умеренной и высокой степени активности, у которых наблюдались неудовлетворительный ответ, утрата ответа или непереносимость традиционной терапии, так и биологического лечения.

Механизм действия Гуселькумаб – это моноклональное человеческое антитело типа IgG1λ, которое избирательно связывается с белком интерлейкином 23 (ИЛ-23) с высокой специфичностью и аффинностью через антигенсвязывающий участок. ИЛ-23 – это цитокин, который участвует в воспалительных и иммунных реакциях. Блокируя связывание ИЛ-23 со своим рецептором, гуселькумаб ингибирует ИЛ-23-зависимую клеточную сигнализацию и высвобождение провоспалительных цитокинов. Концентрация ИЛ-23 в коже повышена у пациентов с бляшечным псориазом. У пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом уровень ИЛ-23 повышен в тканях толстой кишки. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе, псориатическом артрите, язвенном колите и болезни Крона связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23. Было показано, что миелоидные клетки, экспрессирующие Fc-гамма-рецептор 1 (CD64), являются основным источником ИЛ-23 в воспаленной ткани при псориазе, болезни Крона и язвенном колите. Гуселькумаб продемонстрировал in vitro блокирование ИЛ-23 и связывание с CD64. Эти результаты указывают на то, что гуселькумаб способен нейтрализовать ИЛ-23 в клеточном источнике воспаления. Фармакодинамические эффекты В ходе исследования I фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Тh17 и профилей экспрессии генов, ассоциированных с псориазом, по сравнению с исходным уровнем, что показано при анализе мРНК, выделенной при биопсии поврежденной кожи пациентов с бляшечным псориазом на 12 неделе. В той же фазе I исследования применения гуселькумаба наблюдалось улучшение гистологических показателей псориаза на 12 неделе, в том числе снижение толщины эпидермиса и плотности Т-клеток. Кроме того, снижение уровней ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22 в сыворотке крови по сравнению с группой плацебо наблюдалось у пациентов, получавших лечение гуселькумабом в исследованиях бляшечного псориаза фазы II и фазы III. Эти результаты согласуются с данными о клиническом преимуществе, полученными при лечении бляшечного псориаза гуселькумабом. У пациентов с псориатическим артритом в исследованиях фазы III сывороточные уровни белков острой фазы С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и ИЛ -6, а также эффекторных цитокинов Th17 ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22 были повышены на исходном уровне. Гуселькумаб снизил уровень этих белков в течение 4 недель от начала лечения. Гуселькумаб еще больше снизил уровни этих белков к 24 неделе по сравнению с исходным уровнем, а также с плацебо. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом лечение гуселькумабом привело к снижению маркеров воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ) и кальпротектин в кале, до 12-й недели индукционной терапии, которые сохранялись в течение одного года поддерживающей терапии. Уровни сывороточных белков ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИФНγ были снижены уже на 4-й неделе и продолжали снижаться в течение 12-й недели индукции. Гуселькумаб также снизил уровни РНК ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИФНγ в биопсии слизистой оболочки толстой кишки на 12-й неделе. Клиническая эффективность и безопасность Бляшечный псориаз Эффективность и безопасность гуселькумаба оценивалась в трех рандомизированных, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях фазы III с участием взрослых пациентов с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени, которые являлись кандидатами для проведения фототерапии или системной терапии. VOYAGE 1 и VOYAGE 2 В двух исследованиях (VOYAGE 1 и VOYAGE 2) оценивали эффективность и безопасность гуселькумаба в сравнении с плацебо и адалимумабом у 1829 взрослых пациентов. Пациенты рандомизированные в группу гуселькумаба (N=825), препарат вводили подкожно по 100 мг на 0-й и 4-й неделе, а затем каждые 8 недель на протяжении 48 недель (VOYAGE 1) и 20 недель (VOYAGE 2). Пациенты рандомизированные в группу адалимумаба (N=582), препарат вводили подкожно по 80 мг на 0-й неделе и 40 мг на 1-й неделе, затем 40 мг каждые две недели на протяжении 48 недель (VOYAGE 1) и 23 недель (VOYAGE 2). Пациентам, которые в результате рандомизации составили группу, получавших плацебо (n=422), вводили плацебо до 16-й недели, затем эти пациенты начали получать терапию гуселькумабом в дозе 100 мг на 16-й и 20-й неделях исследования, а после этого 1 раз в 8 недель в обоих исследованиях. В исследовании VOYAGE 1 все пациенты, в том числе рандомизированные в группу адалимумаба на 0 неделе, начали получать гуселькумаб во время открытой фазы исследования каждые 8 недель на 52 неделе. В исследовании VOYAGE 2 все пациенты, рандомизированные в группу гуселькумаба на 0 неделе и достигшие ответа на терапию PASI 90 на 28-й неделе, были повторно рандомизированы в группу гуселькумаб в режиме 1 раз в 8 неделю (поддерживающая терапия) или в группу плацебо (отмена лечения). Пациенты, которым была отменена терапии проводилась повторная инициация терапии гуселькумабом (вводился во время повторной инициации, через 4 недели и затем каждые 8 недель), при ответе на терапию согласно индекса PASI менее чем на 50% на 28 неделе. Пациенты, рандомизированные в группу адалимумаба на неделе 0, не ответившие на терапию адалимумабом, то есть не достигшие PASI 90, начали терапию гуселькумабом на 28-й неделе, затем — на 32-й неделе и в режиме 1 раз в 8 неделю в последующем. В исследовании VOYAGE 2 все пациенты начали получать гуселькумаб во время открытой фазы каждые 8 недель на 76 неделе. Основные характеристики заболевания для популяций в исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2 были сопоставимы: средняя BSA (площадь пораженной поверхности) составила 22% и 24%, исходный средний балл по шкале PASI составил 19 в обоих исследованиях, исходный средний балл по шкале DLQI (Индекс качества жизни при заболеваниях кожи) составил 14 и 14.5, исходный показатель тяжести заболевания по шкале IGA (Общая оценка состояния пациента исследователем) составил 25% и 23% для пациентов, а также 19% и 18% пациентов имели сопутствующий псориатический артрит, соответственно. Из всех пациентов, включённых в исследование VOYAGE 1 и VOYAGE 2, 32% и 29% не принимали ни традиционную системную терапию ни биологическую терапию, 54% и 57% получали фототерапию, а 62% и 64% получали традиционную системную терапию, соответственно. В обоих исследованиях 21% ранее получали биологические терапию, в том числе 11% получали хотя бы один ингибитор ФНО-альфа, и примерно 10% получали ингибиторы ИЛ-12/ИЛ-23. Эффективность гуселькумаба оценивалась в отношении заболеваний всего кожного покрова, локальных поражений кожи (кожа волосистой части головы, рук, стоп и ногтей), а также качества жизни и отзывов по результатам лечения от пациентов, полученных путём опроса пациентов. Первичной конечной точкой в VOYAGE 1 и VOYAGE 2 была доля пациентов, достигших по шкале IGA чистой или почти чистой кожи с минимальными участками, пораженными псориазом, (IGA 0/1) и ответа PASI 90 на неделе 16 по сравнению с группой плацебо (см. таблицу 3). Заболевания всего кожного покрова Терапия гуселькумабом приводила к значительному улучшению показателей активности заболевания по сравнению с группой плацебо и адалимумаба на 16 неделе и в сравнении с группой адалимумаба на 24 и 48 неделе. Ключевые результаты эффективности для первичных и основных вторичных конечных точек представлены ниже в таблице 3. Таблица 3.Обзор клинического ответа в исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2 Количество пациентов (%) VOYAGE 1 — VOYAGE 2 Плацебо (N=174) — Гуселькумаб (N=329) — Адалимумаб (N=334) — Плацебо (N=248) — Гуселькумаб (N=496) — Адалимумаб (N=248) Неделя 16 PASI 75 — 10 (5.7) — 300 (91.2)a — 244 (73.1)b — 20 (8.1) — 428 (86.3)a — 170 (68.5)b PASI 90 — 5 (2.9) — 241 (73.3)c — 166 (49.7)b — 6 (2.4) — 347 (70.0)c — 116 (46.8)b PASI 100 — 1 (0.6) — 123 (37.4)a — 57 (17.1)d — 2 (0.8) — 169 (34.1)a — 51 (20.6)d IGA 0/1 — 12 (6.9) — 280 (85.1)c — 220 (65.9)b — 21 (8.5) — 417 (84.1)c — 168 (67.7)b IGA 0 — 2 (1.1) — 157 (47.7)a — 88 (26.3)d — 2 (0.8) — 215 (43.3)a — 71 (28.6)d Неделя 24 PASI 75 — - — 300 (91.2) — 241 (72.2)e — - — 442 (89.1) — 176 (71.0)e PASI 90 — - — 264 (80.2) — 177 (53.0)b — - — 373 (75.2) — 136 (54.8)b PASI 100 — - — 146 (44.4) — 83 (24.9)e — - — 219 (44.2) — 66 (26.6)e IGA 0/1 — - — 277 (84.2) — 206 (61.7)b — - — 414 (83.5) — 161 (64.9)b IGA 0 — - — 173 (52.6) — 98 (29.3)b — - — 257 (51.8) — 78 (31.5)b Неделя 48 PASI 75 — - — 289 (87.8) — 209 (62.6)e — - — - — - PASI 90 — - — 251 (76.3) — 160 (47.9)b — - — - — - PASI 100 — - — 156 (47.4) — 78 (23.4)e — - — - — - IGA 0/1 — - — 265 (80.5) — 185 (55.4)b — - — - — - IGA 0 — - — 166 (50.5) — 86 (25.7)b — - — - — - • p <0.001 для сравнения между гуселькумабом и плацебо. • p <0.001 сравнение гуселькумаба и адалимумаба для основных вторичных конечных точек • p <0.001 для сравнения между гуселькумабом и плацебо для первичных конечных точек. • Сравнений между гуселькумабом и адалимумабом не проводилось. е p <0.001 для сравнения между гуселькумабом и адалимумабом. Ответ в долгосрочной перспективе Гуселькумаб продемонстрировал эффективность в отношении быстрого ответа на терапию со значительным более высоким процентным улучшением показателей по шкале PASI по сравнению с плацебо уже на 2-й неделе (p <0.001). Процент пациентов, достигших PASI 90, был численно выше в группе, получавшей гуселькумаб, по сравнению с группой, получавшей адалимумаб, начиная с 8 недели, при этом разница достигала максимума на 20 неделе (VOYAGE 1 и VOYAGE 2) и сохранялась до 48 недели (VOYAGE 1) (см. рисунок 1). Рисунок 1.Процент пациентов, у которых наблюдался ответ PASI 90 спустя 48 недель во время визита (пациенты, рандомизированные на неделе 0) в исследовании VOYAGE 1 Процент пациентов (%) Процент пациентов (%) Неделя Плацебо (n=174) — Гуселькумаб (n=329) — Адалимумаб (n=334) В исследовании VOYAGE 1 для пациентов, получавших непрерывное лечение гуселькумабом, показатель ответа PASI 90 сохранялся с 52 по 252 неделю. Для пациентов, рандомизированных в группу адалимумаба на неделе 0, которые перешли на гуселькумаб на 52 неделе, частота ответа PASI 90 увеличивалась с 52 недели по 76 неделю и затем сохранялась до 252 недель (см. рисунок 2). Рисунок 2.Процент пациентов, которые достигли PASI 90 во время визита открытой фазе исследования VOYAGE 1 Процент пациентов (%) Процент пациентов (%) Неделя Кол-во пациентов Гуселькумаб С адалимумаба на гуселькумаб Гуселькумаб — С адалимумаба на гуселькумаб Эффективность и безопасность гуселькумаба была продемонстрирована независимо от возраста, пола, расы, массы тела, расположения бляшек, исходного значения индекса площади и тяжести псориаза PASI, сопутствующего псориатического артрита и предшествующего применения биологической терапии. Гуселькумаб был эффективен у пациентов, ранее не получавших системную терапию, биологическую терапию и у пациентов, ранее получавших биологическую терапию. В исследовании VOYAGE 2 88.6% пациентов, получавших поддерживающую терапию гуселькумабом на 48 неделе, достигли PASI 90 по сравнению с 36.8% пациентами, которые прекратили терапию на 28 неделе (p<0.001). Потеря ответа PASI 90 была отмечена уже через 4 недели после прекращения применения гуселькумаба со средним временем до потери ответа PASI 90 примерно 15 недель. Среди пациентов, которые прекратили лечение и впоследствии возобновили прием гуселькумаба, 80% пациентов достигли ответа PASI 90 при оценке через 20 недель после начала повторного лечения. В исследовании VOYAGE 2 среди 112 пациентов, рандомизированных в группу адалимумаба, которые не достигли PASI 90 на 28 неделе, 66% и 76% достигли PASI 90 после 20 и 44 недель применения гуселькумаба, соответственно. Кроме того, среди 95 пациентов, рандомизированных в группу гуселькумаба, которые не достигли PASI 90 на 28 неделе, 36% и 41% достигли PASI 90 на 20 и 44 неделе продолжения применения гуселькумаба, соответственно. Новых данных о безопасности, отмеченных у пациентов, которые перешли от терапии адалимумабом к гуселькумабу, получено не было. Локальные поражения кожи В исследовании VOYAGE 1 и VOYAGE 2 были отмечены значительные улучшения в отношении псориаза волосистой части головы, рук и стоп, а также ногтей (согласно Общей оценки состояния кожи головы [ss-IGA], Общей оценки состояния кожи рук и/или стоп [hf-PGA] ], Общей оценки состояния ногтей [f-PGA] и индекса тяжести псориаза ногтей [NAPSI], соответственно) у пациентов, получавших гуселькумаб, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо, на 16 неделе (p<0.001, таблица 4). Гуселькумаб продемонстрировал превосходство в сравнении с адалимумабом при псориазе кожи головы, рук и стоп на 24-й неделе (исследование VOYAGE 1 и VOYAGE 2) и на 48-й неделе (исследование VOYAGE 1) (p≤0.001, за исключением псориаза рук и стоп на 24-й неделе [исследование VOYAGE 2] и на 48-й неделе. [исследование VOYAGE 1], p<0.05). Таблица 4.Обзор ответа на терапию локальных поражений кожи в исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2 Плацебо — VOYAGE 1 — Адалимумаб — Плацебо — VOYAGE 2 Гуселькумаб — Гуселькумаб — Адалимумаб ss-IGA (N)a — 145 — 277 — 286 — 202 — 408 — 194 ss-IGA 0/1b, n (%) Неделя 16 — 21 (14.5) — 231 (83.4)c — 201 (70.3)d — 22 (10.9) — 329 (80.6)c — 130 (67.0)d hf-PGA (N)a — 43 — 90 — 95 — 63 — 114 — 56 hf-PGA 0/1b, n (%) Неделя 16 — 6 (14.0) — 66 (73.3)e — 53 (55.8)d — 9 (14.3) — 88 (77.2)e — 40 (71.4)d f-PGA (N)a — 88 — 174 — 173 — 123 — 246 — 124 f-PGA 0/1, n (%) Неделя 16 — 14 (15.9) — 68 (39.1)e — 88 (50.9)d — 18 (14.6) — 128 (52.0)e — 74 (59.7)d NAPSI (N)a — 99 — 194 — 191 — 140 — 280 — 140 Процент улучшений, среднее значение (СО) Неделя 16 — -0.9 (57.9) — 34.4 (42.4)e — 38.0 (53.9)d — 1.8 (53.8) — 39.6 (45.6)e — (48.1)d а Включает пациентов исключительно со значениями по шкалам ss-IGA, f-PGA, hf-PGA >2 от исходных значений или исходных значений по шкале NAPSI >0 b Включает пациентов исключительно достигших значений >2-кратных улучшений от исходных значений по шкале ss-IGA и/или hf-PGA c p <0.001 для сравнения гуселькумаба и плацебо для основных вторичных конечных точек d сравнения гуселькумаба и адалимумаба не проводились e p <0.001 для сравнения гуселькумаба и плацебо Качество жизни, связанное с состоянием здоровья/ результаты, основанные на опросе пациентов В исследовании VOYAGE 1 и VOYAGE 2 у пациентов, принимавших гуселькумаб по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 16 неделе, наблюдалось значительное улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, которое измерялось с помощью Индекса качества жизни при заболеваниях кожи (DLQI), а также симптомов (зуд, боль, жжение, покалывание и стянутость кожи) и признаков псориаза (сухость кожи, растрескивание, образование псориатических чешуек, шелушение или отслаивание, покраснение и кровотечение) согласно Дневнику объективных и субъективных симптомов псориаза, у пациентов группы гуселькумаба в сравнении с пациентами группы плацебо на 16-й неделе (таблица 5). Признаки улучшения по результатам лечения, основанных на опросе пациентов, сохранялись до 24-й недели (исследование VOYAGE 1 и VOYAGE 2) и 48-й недели (исследование VOYAGE 1). В исследовании VOYAGE 1, у пациентов, получавших длительное лечение гуселькумабом, улучшения сохранялись во время открытой фазы исследования до 252 недель (таблица 6). Таблица 5. Обзор результатов, основанных на опросе пациентов, в исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2 на 16-й неделе VOYAGE 1 — VOYAGE 2 Плацебо — Гуселькумаб — Адалимумаб — Плацебо — Гуселькумаб — Адалимумаб DLQI пациенты с исходным значением — 170 — 322 — 328 — 248 — 495 — 247 Изменение от исходного уровня, среднее значение (стандартное отклонение) Неделя 16 — -0.6 (6.4) — -11.2 (7.2)c — -9.3 (7.8)b — -2.6 (6.9) — -11.3 (6.8)c — -9.7 (6.8)b PSSD Шкала симптомов, пациенты с исход-ными значениями по шкале >0 — 129 — 248 — 273 — 198 — 410 — 200 Шкала симптомов = 0, n (%) Неделя 16 — 1 (0.8) — 67 (27.0)a — 45 (16.5)b — 0 — 112 (27.3)a — 30 (15.0)b PSSD Шкала признаков, пациенты с исходными значениями по шкале >0 — 129 — 248 — 274 — 198 — 411 — 201 Шкала признаков = 0, n (%) Неделя 16 — 0 — 50 (20.2)a — 32 (11.7)b — 0 — 86 (20.9)a — (10.4)b a p <0.001 для сравнения гуселькумаба и плацебо b сравнения гуселькумаба и адалимумаба не проводились c p <0.001 для сравнения гуселькумаба и плацебо для основных вторичных конечных точек Таблица 6.Обзор результатов, основанных на опросе пациентов в открытой фазе исследования VOYAGE 1 Гуселькумаб — Адалимумаб - Гуселькумаб Неделя 76 — Неделя 156 — Неделя 252 — Неделя 76 — Неделя 156 — Неделя 252 DLQI пациенты с исходным значением >1, n Пациенты с DLQI 0/1 — 445 337 (75.7%) — 420 308 (73.3%) — 374 272 ((72.7%) — 264 198 (75.0%) — 255 190 (74.5%) — 235 174 (74.0%) PSSD Шкала симптомов, пациенты с исходными значениями по шкале >0 Значения симптомов = 0, n (%) PSSD Шкала признаков, пациенты с исходными значениями по шкале >0 Значение признаков = 0, n (%) — 347 136 (39.2%) 347 102 (29.4%) — 327 130 (39.8%) 327 94 (28.7%) — 297 126 (42.4%) 297 98 (33%) — 227 99 (43.6%) 228 71 (31.1%) — 218 96 (44.0%) 219 69 (31.5%) — 200 96 (48.0%) 201 76 (37.8%) В исследовании VOYAGE 2 при применении гуселькумаба у пациентов наблюдались значительные улучшения исходных значений, связанных с качеством жизни, связанное с состоянием здоровья, показателей тревожности и депрессии, ограничений на работу на 16 неделе в отличие от группы плацебо, что было определено по Краткому опроснику по оценке состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36), Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) и Опроснику выраженности ограничений трудовой деятельности (WLQ), соответственно. Улучшения согласно SF-36, HADS и WLQ сохранялись до 48 недели и в открытой фазе исследования до 252 недели среди пациентов, рандомизированных для получения поддерживающей терапии на 28 неделе. Исследование NAVIGATE В исследовании NAVIGATE изучалась эффективность гуселькумаба у пациентов с недостаточным ответом (т.е. у которых не было «чистого» или «минимального» ответа, согласно IGA ≥2) на терапию устекинумабом на 16 неделе. Все пациенты (N=871) получали открытый (немаскированный) устекинумаб (45 мг ≤100 кг и 90 мг >100 кг) на 0-й и 4-й неделях. На 16 неделе 268 пациентов с показателем IGA ≥2 были рандомизированы для продолжения лечения устекинумабом (N=133) каждые 12 недель или для начала лечения гуселькумабом (N=135) на 16 и 20 неделе, и каждые последующие 8 недель. Исходные значения для рандомизированных пациентов были аналогичны значениям в исследовании VOYAGE 1 и VOYAGE 2. После рандомизации первичной конечной точкой было количество посещений после рандомизации между 12 и 24 неделями, на которых пациенты достигли показателя IGA 0/1 и ≥2 кратного улучшения Пациентов обследовали с четырехнедельными интервалами, в итоге всего четыре визита. Среди пациентов с недостаточным ответом на терапию устекинумабом во время рандомизации, значительное улучшение эффективности наблюдалось у пациентов, которые перешли на терапию гуселькумабом, в сравнении с пациентами, продолжавшими терапию устекинумабом. Между 12 и 24 неделями после рандомизации пациенты, получавшие гуселькумаб достигали показателя IGA 0/1 с улучшением на ≥2 степени в два раза чаще, чем пациенты, получавшие устекинумаб (в среднем 1.5 визита по сравнению с 0.7, соответственно, p<0.001). Кроме того, через 12 недель после рандомизации большая часть пациентов, получавших гуселькумаб по сравнению с пациентами, получавшими устекинумаб достигла улучшения IGA 0/1 и ≥2 кратного улучшения (31.1% по сравнению с 14.3%, соответственно; p=0.001) и ответа PASI 90 (48% по сравнению с 23% соответственно, p<0.001). Различия в частоте ответа между пациентами, получавшими гуселькумаб и устекинумаб, были отмечены уже через 4 недели после рандомизации (11.1% и 9.0% соответственно) и достигли максимума через 24 недели после рандомизации (см. рисунок 3). Новых данных касаемо безопасности у пациентов, перешедших с устекинумаба на гуселькумаб, не выявленою Рисунок 3. Процент пациентов, достигших значения по шкале IGA «чистого» (0) или «минимального» (1) улучшения и, по крайней мере, 2-кратного улучшения с недели 0 по неделю 24 на контрольном визите после рандомизации в исследовании NAVIGATE Процент пациентов (%)Процент пациентов (%) Неделя после рандомизации Гуселькумаб (n=135) — Устекинумаб (n=133) Исследование ECLIPSE Эффективность и безопасность гуселькумаба также изучались в двойном слепом исследовании в сравнении с секукинумабом. Пациенты были рандомизированы в группу гуселькумаба (N=534; 100 мг на неделе 0 и 4, и после каждые 8 недель) или в группу секукинумаба (N=514; 300 мг на неделе 0, 1, 2, 3, 4 и после каждые 4 недели). Последняя доза была принята на 44 неделе в обеих группах. Исходные характеристики заболевания соответствовали популяции с бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени со средним значением Площади пораженной поверхности BSA 20%, средним значением индекса площади и тяжести псориаза PASI 18 и Общей оценки состояния пациента исследователем - тяжелой степени для 24% пациентов. Гуселькумаб превзошел секукинумаб по первичной конечной точке PASI 90 на 48 неделе (84.5% по сравнению с 70.0%, p <0.001). Сравнительные показатели индекса площади и тяжести псориаза PASI представлены в таблице 7. Таблица 7.Частота ответов PASI в исследовании ECLIPSE Количество пациентов (%) Гуселькумаб (N = 534) — Секукинумаб (N = 514) Первичная конечная точка PASI 90 на неделе 48 — 451 (84.5%)a — 360 (70.0%) Основные вторичные конечные точки PASI 75 на неделе 12 и неделе 48 — 452 (84.6%)b — 412 (80.2%) PASI 75 на неделе 12 — 477 (89.3%)c — 471 (91.6%) PASI 90 на неделе 12 — 369 (69.1%)c — 391 (76.1%) PASI 100 на неделе 48 — 311 (58.2%)c — 249 (48.4%) а p <0.001 превосходство b p <0.001 не меньшая эффективность, p = 0.062 превосходство с официальное статистическое тестирование не проводилось Показатели PASI 90 для гуселькумаба и секукинумаба до 48 недели представлены на рисунке 4. Рисунок 4.Процент пациентов, достигших PASI 90 на 48 неделе при контрольном \ визите (пациенты, рандомизированные на неделе 0) в исследовании ECLIPSE Процент пациентов (%) Процент пациентов (%) Неделя Гуселькумаб (n=534 — Секукинумаб (n=514) Псориатический артрит (ПсА) Было продемонстрировано что гуселькумаб улучшает симптомы, физическое функционирование и качество жизни, связанное со здоровьем, а также снижает скорость прогрессирования периферических повреждений суставов у взрослых пациентов с активным ПсА. Исследования DISCOVER 1 и DISCOVER 2 Безопасность и эффективность применения гуселькумаба по сравнению с плацебо была оценена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы (DISCOVER 1 и DISCOVER 2) с активным ПcА (≥3 опухших сустава и ≥3 болезненных суставов, а также С-реактивный уровень белка (СРБ) ≥0.3 мг/дл в исследовании DISCOVER 1 и ≥5 опухших сустава, и ≥5 болезненных суставов и С-реактивный уровень белка (СРБ) ≥0.6 мг /дл в исследовании DISCOVER 2), несмотря на терапию традиционными синтетическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), апремиласт, или терапию нестероидными противовоспалительными (НПВП). Пациенты участвовавшим в этих исследованиях был поставлен диагноз ПсА на основании критериев классификации псориатического артрита (CASPAR) в течение средней продолжительности 4 года. В обоих исследованиях принимали участие пациенты с разными подтипами заболевания, в том числе: полиартикулярный артрит без признака ревматоидных узелков (40%), спондилит с периферическим артритом (30%), асимметричный периферический артрит (23%), дистальное межфаланговое поражение (7%) и мутилирующий артрит (1%). У более чем 65% и 42% пациентов, в обоих исследованиях соответственно, был выявлен энтезит и дактилит в начале исследования и более 75% пациентов имели поражение кожи псориазом с площадью поражения поверхности тела (BSA) ≥3%. В исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 были оценены соответственно 381 и 739 пациентов, которые получали лечение гуселькумабом в дозе 100 мг на 0-й и 4-й неделях с последующим введением каждые 8 недель или гуселькумабом в дозе 100 мг каждые 4 недели или плацебо. На 24-й неделе пациенты, получавшие плацебо в обоих исследованиях, переходили на прием гуселькумаба в дозе 100 мг каждые 4 недели. Приблизительно 58% пациентов в обоих исследованиях продолжали принимать стабильные дозы метотрексата (≤25 м /неделя). В обоих исследованиях более 90% пациентов ранее принимали традиционные синтетические БМАРП. В исследовании DISCOVER 1 31% пациентов ранее получали лечение анти- ФНО-α агентами. В исследовании DISCOVER 2 все пациенты не получали биологическую терапию. Признаки и симптомы Лечение гуселькумабом привело к значительным улучшениям в показателях активности заболевания по сравнению с применением плацебо на 24-ой неделе. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях был процент пациентов, которые достигли ответа на терапию по критерию Американской коллегии ревматологии ACR20 на 24-ой неделе. Ключевые результаты эффективности приведены ниже в Таблице 8. Таблица 8.Клинические ответы в исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 DISCOVER 1 — DISCOVER 2 Плацебо (N=126) — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель (N=127) — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели (N=128) — Плацебо (N=246) — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель (N=248) — Гуселькумаб100 мг каждые 4 недели (N=245) ACR 20 Неделя 16 — 25.4% — 52.0%b — 60.2%b — 33.7% — 55.2%g — 55.9%c Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 26.7 (15.3, 38.1) — 34.8 (23.5, 46.0) — - — 21.5 (13.1, 30.0) — 22.2 (13.7, 30.7) Неделя 24 — 22.2% — 52.0%a — 59.4%a — 32.9% — 64.1%a — 63.7%a Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 29.8 (18.6, 41.1) — 37.1 (26.1, 48.2) — - — 31.2 (22.9, 39.5) — 30.8 (22.4, 39.1) ACR 50 Неделя 16 — 12.7% — 22.8%d — 26.6% c — 9.3% — 28.6%g — 20.8%c Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 10.2 (1.0, 19.3) — 13.9 (4.4, 23.4) — - — 19.3 (12.6, 25.9) — 11.5 (5.2, 17.7) Неделя 24 — 8.7% — 29.9%b — 35.9%b — 14.2% — 31.5%g — 33.1%c Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 21.4 (12.1, 30.7) — 27.2 (17.6, 36.8) — - — 17.2 (10.0, 24.4) — 18.8 (11.5, 26.1) ACR 70 Неделя 24 — 5.6% — 11.8%d — 20.3%b — 4.1% — 18.5%g — 13.1%c Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 6.4 (-0.3, 13.1) — 14.8 (6.9, 22.7) — - — 14.5 (9.1, 19.9) — 9.0 (4.1, 13.8) Изменение LS значенийi DAS 28 (CРБ) от исходного уровня Неделя 24 c — -0.70 — -1.43b — -1.61b — -0.97 — -1.59b — -1.62b Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — -0.73 (-0.98, -0.48) — -0.91 (-1.16, -0.66) — - — -0.61 (-0.80, -0.43) — -0.65 (-0.83, -0.47) Минимальная активность заболевания (MDA) Неделя 24 — 11.1% — 22.8%f — 30.5%e — 6.1% — 25.0%e — 18.8%e Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 11.9 (2.9, 20.9) — 19.3 (9.7, 28.9) — - — 18.9 (12.8, 25.0) — 12.7 (7.0, 18.4) Пациенты с ≥3% BSA и IGA ≥2 n=78 — n=82 — n=89 — n=183 — n=176 — n=184 IGA h Неделя 24 — 15.4% — 57.3%b — 75.3%b — 19.1% — 70.5%b — 68.5%b Отличие от плацебо (95% ДИ)) — - — 42.0 (28.9, 55.1) — 60.0 (48.3, 71.8) — - — 50.9 (42.2, 59.7) — 49.8 (41.2, 58.4) PASI 90 Неделя 16 — 10.3% — 45.1%e — 52.8%e — 8.2% — 55.1%e — 53.8%e Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 34.9 (22.2, 47.6) — 42.6 (30.5, 54.8) — - — 46.6 (38.4, 54.8) — 45.6 (37.6, 53.6) Неделя 24 — 11.5% — 50.0%e — 62.9%e — 9.8% — 68.8%e — 60.9%e Отличие от плацебо (95% ДИ) — - — 38.6 (25.8, 51.4) — 51.7 (39.7, 63.7) — - — 58.6 (50.6, 66.6) — 51.3 (43.2, 59.3) a p < 0.001 (первичная конечная точка) b p < 0.001 (основная вторичная конечная точка) c p = 0.006 (основная вторичная конечная точка) d не является статистически значимым p=0.086 основная вторичная конечная точка) e номинальное p < 0.001 f номинальное p = 0.012 g формально не тестировался в процедуре иерархического тестирования, номинальное p <0.001 (основная вторичная конечная точка) h определяется как ответ IGA «чистый» (0) или «минимальный» (1) и ≥ 2-кратное снижение от исходного уровня в оценке псориаза IGA iИзменение LS значений = среднее изменение, рассчитанное методом наименьших квадратов Клинический ответ сохранялся до 52 недели, что оценивалось по показателям ответа ACR 20/50/70, DAS 28 (CРБ), MDA, IGA и PASI 90 в DISCOVER 1 и DISCOVER 2 (см. таблицу 9). Таблица 9. Клинические ответы в исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 на 52а-й неделе DISCOVER 1 — DISCOVER 2 Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели ACR 20 Nb Ответ % — 112 67.9% — 124 75.8% — 234 79.1% — 228 75.9% ACR 50 Nb Ответ % — 113 43.4% — 124 55.6% — 234 51.3% — 228 49.1% ACR 70 Nb Ответ % — 114 28.9% — 124 29.8% — 234 29.5% — 228 28.1% Изменение DAS 28 (CРБ) от исходного уровня Nс Значение (SD) — 112 -2.03 (1.250) — 123 -1.99 (1.062) — 234 -2.08 (1.121) — 227 -2.11 (1.128) MАЗ Nb Ответ % — 112 33.9% — 124 40.3% — 234 32.9% — 228 36.8% Пациенты с ≥3% BSA и IGA ≥2 на исходном уровне IGA ответ Nb Ответ % — 75 69.3% — 88 83.0% — 170 77.1% — 173 84.4% PASI 90 Nb Ответ % — 75 66.7% — 88 76.1% — 170 77.1% — 173 81.5% • Нет группы плацебо после 24 недели • Оцениваемые пациенты с наблюдаемым статусом ответа. • У пациентов наблюдается изменение по сравнению с исходным уровнем. Клинический ответ сохранялся до 100-й недели, что оценивалось по показателям ответа ACR 20/50/70, DAS 28 (СРБ), MDA, IGA и PASI 90 в исследовании DISCOVER 2 (см. Таблицу 10). Таблица 10. Клинические ответы в исследовании DISCOVER 2 на 100а-й неделе Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели ACR 20 Nb — 223 — 219 Ответ % — 82.1% — 84.9% ACR 50 Nb — 224 — 220 Ответ % — 60.7% — 62.3% ACR 70 Nb — 224 — 220 Ответ % — 39.3% — 38.6% Изменение DAS 28 (CРБ) от исходного уровня Nс — 223 — 219 Значение (SD) — -2.37 (1.215) — -2.36 (1.120) MDA Nb — 224 — 220 Ответ % — 44.6% — 42.7% Пациенты с ≥3% BSA и IGA ≥2 на исходном уровне IGA Response Nb — 165 — 170 Ответ % — 76.4% — 82.4% PASI 90 Nb — 164 — 170 Ответ % — 75.0% — 80.0% a Нет группы плацебо после 24 недели b Оцениваемые пациенты с наблюдаемым статусом ответа. c У пациентов наблюдается изменение по сравнению с исходным уровнем. Ответ в долгосрочной перспективе В исследовании DISCOVER 2 более высокий ответ ACR 20 наблюдался в обеих группах гуселькумаба по сравнению с плацебо уже на 4-й неделе, и разница в лечении продолжала увеличиваться с течением времени до 24-й недели (рис. 5). Рисунок 5. Ответ ACR 20 во время визита 24 недели в исследовании DISCOVER 2 Процент пациентов (%) Процент пациентов (%)Неделя Плацебо (n=246 — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели (n=245) — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель (n=248) В исследовании DISCOVER 2 у пациентов, получавших непрерывное лечение гуселькумабом на 24-й неделе, ответ ACR 20 сохранялся с 24-й по 52-ю неделю (см. рисунок 6). У пациентов, получавших непрерывное лечение гуселькумабом на 52-й неделе, ответ ACR 20 сохранялся с 52-й по 100-ю неделю (см. рисунок 7). Рисунок 6. Ответ ACR 20 во время визита с 24 недели по 52 неделю в исследовании DISCOVER 2 — Рисунок 7. Ответ ACR 20 во время визита с 52-й недели по 100-ю неделю в исследовании DISCOVER 2 Процент пациентов (%) — Процент пациентов (%) Кол-во пациентов — Недели — Кол-во пациентов — Недели Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — 238 — 236 — 238 — 232 — 234 — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — 232 — 229 — 225 — 221 — 223 Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — 234 — 232 — 230 — 223 — 228 — Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — 226 — 218 — 223 — 217 — 219 Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель Гуселькума 100 мг каждые 4 недели — Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель Гуселькума 100 мг каждые 4 недели Ответы, наблюдаемые в группах гуселькумаба, были одинаковыми независимо от сопутствующего применения традиционных синтетических БМАРП, включая метотрексат (DISCOVER 1 и DISCOVER 2). Кроме того, возраст, пол, раса, масса тела и предыдущее применение традиционных синтетических БМАРП (DISCOVER 1 и DISCOVER 2) и предыдущего использования анти- ФНО-α (DISCOVER 1) не выявило различий в ответе на гуселькумаб среди этих подгрупп. В исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 улучшения были продемонстрированы по всем компонентам оценок ACR, включая оценку боли пациентом. На 24-й неделе в обоих исследованиях доля пациентов, достигших ответа по модифицированным критериям ответа ПсА (PsARC), была выше в группах гуселькумаба по сравнению с плацебо. Ответы PsARC сохранялись с 24-й по 52-ю неделю в исследовании DISCOVER 1 и на 100-й неделе в исследовании DISCOVER 2. Дактилит и энтезит оценивали на основе объединенных данных из DISCOVER 1 и DISCOVER 2. На 24-й неделе среди пациентов с дактилитом на исходном уровне доля пациентов с разрешенным дактилитом была больше в группе, получавших гуселькумаб каждые 8 недель (59.4%, номинальное p<0.001) и в группе, получавших гуселькумаб каждые 4 недели (63.5%, p=0.006) по сравнению с плацебо (42.2%). На 24 неделе среди пациентов с энтезитом на исходном уровне доля пациентов с разрешенным энтезитом была больше в группе, получавших гуселькумаб каждые 8 недель (49.6%, номинальное p<0.001) и в группе, получавших гуселькумаб каждые 4 недели (44.9%, p=0.006) по сравнению с плацебо (29.4%). На 52-й неделе доля пациентов достигших полного устранения признаков дактилита (81.2% в группе терапии каждые 8 недель и 80.4% в группе терапии каждые 4 недели) и пациентов достигших полного устранения признаков энтезита (62.7% в группе терапии каждые 8 недель и 60.9% в группе терапии каждые 4 недели) сохранялись. В исследовании DISCOVER 2 среди пациентов с исходным дактилитом и энтезитом доля пациентов с полным устранением признаков дактилита (91.1% в группе терапии каждые 8 недель и 82.9% в группе терапии каждые 4 недели) и полным устранение признаков энтезита (77.5% в группе терапии каждые 8 недель и 67.7% в группе терапии каждые 4 недели) сохранялась на 100 неделе. В исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 пациенты, получавшие гуселькумаб, у которых был спондилит с периферическим артритом в качестве основного проявления, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем индекса активности заболевания анкилозирующего спондилита (BASDAI) по сравнению с плацебо на 24 неделе. Улучшение BASDAI сохранялось с 24-й по 52-ю неделю в исследовании DISCOVER 1 и на 100-й неделе в исследовании DISCOVER 2. Рентгенографический ответ В исследовании DISCOVER 2 ингибирование прогрессирования структурных повреждений измерялось рентгенологически и выражалось как среднее изменение по сравнению с исходным показателем модифицированного метода Ван-дер-Хейде-Шарпа (vdH-S). На 24 неделе группа, получавшая гуселькумаб каждые 4 недели продемонстрировала статистически значимо меньшее рентгенографическое прогрессирование, а группа, получавшая гуселькумаб каждые 8 недель показала численно меньшее прогрессирование, чем плацебо (таблица 11). Наблюдаемое преимущество режима дозирования гуселькумаба каждые 4 недели в отношении ингибирования рентгенографического прогрессирования (т.е. меньшее среднее изменение от исходного уровня показателем модифицированного метода vdH-S в группе каждые 4 недели по сравнению с плацебо) было наиболее выражено у пациентов с высоким значением C-реактивного белка и большим количеством суставов с эрозиями на исходном уровне. Таблица 11. Изменение общего показателя vdH-S по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе в исследовании DISCOVER 2 N — Изменение LS значенийc (95% ДИd) по сравнению с исходным уровнем модифицированного показателя vdH-S на 24 неделе Плацебо — 246 — 0.95 (0.61, 1.29) Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — 248 — 0.52а (0.18, 0.86) Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — 245 — 0.29b (-0.05, 0.63) а не является статистически значимым р = 0.068 (основная вторичная конечная точка) b p = 0.006 (основная вторичная конечная точка) c Изменение LS значений = среднее изменение, рассчитанное методом наименьших квадратов d ДИ = доверительный интервал На 52 неделе и 100 неделе среднее изменение общего модифицированного показателя vdH-S от исходного уровня было аналогичным в группах гуселькумаба каждые 8 недель и каждые 4 недель (таблица 12). Таблица 12. Изменение общего модифицированного показателя vdH-S по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе и 100 неделе в исследовании DISCOVER 2 Nа — Среднее изменение (SDb) от исходного уровня общего модифицированного показателя vdH-S Неделя 52 Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — 235 — 0.97 (3.623) Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — 229 — 1.07 (3.843) Неделя 100 Гуселькумаб 100 мг каждые 8 недель — 216 — 1.50 (4.393) Гуселькумаб 100 мг каждые 4 недели — 211 — 1.68 (7.018) a Оцениваемые пациенты наблюдали изменение в течение указанного периода времени b SD = стандартное отклонение Примечание: нет группы плацебо после 24 недели Физическое функционирование и качество жизни, связанное с состоянием здоровья В исследованиях DISCOVER 1 и DISCOVER 2 пациенты, получавшие гуселькумаб, продемонстрировали значительное улучшение (p<0.001) физического функционирования по сравнению с плацебо, по результатам опросника оценки состояния здоровья (HAQ-DI) на 24 неделе. Улучшения в HAQ-DI сохранялись с 24 по 52 неделю в исследовании DISCOVER 1 и на 100 неделю в исследовании DISCOVER 2. Значительное улучшение по сравнению с исходным уровнем по суммарной оценке физических компонентов опросника SF-36 наблюдалось у пациентов, получавших гуселькумаб, по сравнению с плацебо на 24-й неделе в исследовании DISCOVER 1 (p<0.001 для обеих групп дозировки) и исследовании DISCOVER 2 (p=0.006 для группы каждые 4 недели). На 24-й неделе у пациентов, получавших гуселькумаб, в обоих исследованиях наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходным уровнем по шкале функциональной оценки терапии хронического заболевания и утомляемости (FACIT-F) по сравнению с плацебо. В исследовании DISCOVER 2 наблюдались значительные улучшения качества жизни, связанное с состоянием здоровья по индексу качества жизни при заболеваниях кожи DLQI, наблюдалось у пациентов, получавших гуселькумаб, по сравнению с плацебо на 24 неделе. Улучшения в SF-36 PCS, FACIT-F и DLQI сохранялись с 24 по 52 неделю в исследовании DISCOVER 1 и на 100 неделю в исследовании DISCOVER 2. Язвенный колит Эффективность и безопасность гуселькумаба оценивались в трех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы III (исследование индукционной внутривенной терапии QUASAR, исследование поддерживающей терапии QUASAR и исследование индукционной подкожной терапии ASTRO) у взрослых пациентов с язвенным колитом средней и тяжелой степени активности, у которых наблюдался неудовлетворительный ответ, потеря ответа или непереносимость кортикостероидов, обычных иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин), биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб), ингибитора янус-киназы (JAK) и/или модуляторов рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1PRM), применимых только для исследования ASTRO. Кроме того, эффективность и безопасность гуселькумаба оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IIb фазы по подбору индукционной дозы (исследование индукционной дозы QUASAR), в которое была включена популяция пациентов с язвенным колитом, сопоставимая с популяцией индукционного исследования III фазы. Активность заболевания оценивалась по модифицированной шкале Мейо (mMS), 3-компонентной шкале Мейо (0-9), которая состоит из суммы следующих подшкал (от 0 до 3 для каждой подшкалы): частота стула (ЧС), ректальное кровотечение (РК) и эндоскопические результаты, оценивавшиеся централизованно (ЭР). Умеренно или тяжело активный язвенный колит определялся как mMS от 5 до 9, РК ≥1 и ЭР 2 (определяется по выраженной эритеме, отсутствию сосудистого рисунка, рыхлости и/или эрозиям) или ЭР 3 (определяется по спонтанному кровотечению и изъязвлению). Исследование индукционной терапии: QUASAR IS В индукционном исследовании QUASAR IS пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения либо гуселькумаба 200 мг, либо плацебо путем внутривенной инфузии на неделе 0, неделе 4 и неделе 8. Всего был обследован 701 пациент. На исходном уровне медиана mMS составляла 7, при этом 35,5% пациентов имели исходную mMS от 5 до 6, 64,5% имели mMS от 7 до 9, и 67,9% пациентов имели исходный ЭР 3. Медианный возраст составил 39 лет (в диапазоне от 18 до 79 лет); 43,1% были женского пола; и 72,5% были идентифицированы как европеоидной расы, 21,4% – как монголоидной расы и 1% – как негроидной расы. Зарегистрированным пациентам разрешалось использовать стабильные дозы пероральных аминосалицилатов, метотрексата, 6-меркаптопурина, азатиоприна и/или пероральных кортикостероидов. На исходном уровне 72,5% пациентов получали аминосалицилаты, 20,8% пациентов получали иммуномодуляторы (метотрексат, 6-меркаптопурин или азатиоприн), а 43,1% пациентов получали кортикостероиды. Сопутствующая биологическая терапия или терапия ингибиторами JAK не допускались. В общей сложности 49,1% пациентов ранее не прошли по крайней мере одну биологическую терапию и/или не получали ингибитор JAK. Из этих пациентов 87,5%, 54,1% и 18% ранее прошли терапию блокатором ФНО, ведолизумабом или ингибитором JAK соответственно, а 47,4% потерпели терапевтическую неудачу при лечении двумя или более из этих видов терапии. В общей сложности 48,4% пациентов ранее не проходили биологическую терапию и не получали ингибитор JAK, а 2,6% ранее проходили биологическую терапию или ингибитор JAK, но не потерпели терапевтическую неудачу. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия, определенная по шкале mMS на 12-й неделе. Вторичные конечные точки на 12-й неделе включали симптоматическую ремиссию, эндоскопическое заживление, клинический ответ, гистологическое эндоскопическое заживление слизистой оболочки, реакцию на утомляемость и ремиссию по IBDQ (таблица 13). Значительно большее количество пациентов находилось в состоянии клинической ремиссии на 12-й неделе в группе, получавшей гуселькумаб, по сравнению с группой плацебо. Таблица 13:Доля пациентов, достигших конечных точек эффективности на 12-й неделе в исследовании QUASAR IS Конечная точка — Плацебо % — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия 200 мгa % — Разница в лечении (95% ДИ) Клиническая ремиссияb Общая популяция — 8% (N=280) — 24% (N=421) — 15% (10%, 20%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 12% (N=137) — 33% (N=202) — 20% (12%, 28%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAK e — 4% (N=136) — 13% (N=208) — 9% (3%, 14%) Симптоматическая ремиссияf Общая популяция — 21% (N=280) — 50% (N=421) — 29% (23%, 36%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 26% (N=137) — 60% (N=202) — 34% (24%, 44%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 14% (N=136) — 38% (N=208) — 24% (16%, 33%) Эндоскопическое заживлениеg Общая популяция — 11% (N=280) — 27% (N=421) — 16% (10%, 21%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 17% (N=137) — 38% (N=202) — 21% (12%, 30%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 5% (N=136) — 15% (N=208) — 10% (4%, 16%) Клинический ответh Общая популяция — 28% (N=280) — 62% (N=421) — 34% (27%, 41%) c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 35% (N=137) — 71% (N=202) — 36% (26%, 46%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 20% (N=136) — 51% (N=208) — 32% (22%, 41%) Гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочкиi Общая популяция — 8% (N=280) — 24% (N=421) — 16% (11%, 21%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 11% (N=137) — 33% (N=202) — 22% (13%, 30%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 4% (N=136) — 13% (N=208) — 9% (3%, 15%) Ответ по показателю утомляемостио j Общая популяция — 21% (N=280) — 41% (N=421) — 20% (13%, 26%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 29% (N=137) — 42% (N=202) — 12% (2%, 23%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 13% (N=136) — 38% (N=208) — 25% (17%, 34%) Ремиссия по IBDQk Общая популяция — 30% (N=280) — 51% (N=421) — 22% (15%, 29%)c Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKd — 34% (N=137) — 62% (N=202) — 28% (18%, 38%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKe — 24% (N=136) — 39% (N=208) — 15% (5%, 25%) aГуселькумаб 200 мг в качестве внутривенной индукционной терапии на 0-й, 4-й и 8-й неделях. bПодшкала частоты стула 0 или 1 и не увеличилась по сравнению с исходным уровнем, подшкала ректального кровотечения 0 и подшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости, выявленной при эндоскопии. cp <0,001, скорректированная разница в лечении (95% ДИ) на основе метода Кохрана-Мантеля-Хензеля (скорректированная с учетом факторов стратификации: биологического и/или неэффективного статуса ингибитора JAK и сопутствующего применения кортикостероидов на исходном уровне)). dЕще 7 пациентов в группе плацебо и 11 пациентов в группе гуселькумаба ранее подвергались воздействию биологического или ингибитора JAK, но не имели неэффективного эффекта. eВключает неудовлетворительный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб) и/или ингибитора янус-киназы (JAK) при язвенном колите. fПодшкала частоты стула 0 или 1 и не увеличена по сравнению с исходным уровнем индукции, а также подшкала ректального кровотечения 0. gПодшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости, обнаруженной при эндоскопии. hСнижение от исходного уровня индукционной терапии в модифицированной шкале Мейо на ≥30% и ≥2 балла, либо со снижением на ≥1 балл от исходного уровня в подшкале ректального кровотечения, либо с подшкалой ректального кровотечения 0 или 1. iСочетание гистологического заживления [нейтрофильная инфильтрация в <5% крипт, отсутствие разрушения крипт и отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани в соответствии с системой оценок Гебса] и эндоскопического заживления, как определено выше. jУтомляемость оценивалась с помощью краткой формы утомляемости PROMIS-7a. Реакция на утомляемость определялась как улучшение на ≥7 баллов от исходного уровня, что считается клинически значимым. kОбщий балл по опроснику по воспалительным заболеваниям кишечника ≥170. В исследованиях QUASAR IS и QUASAR по определению индукционной дозы также участвовали пациенты с исходным mMS 4, включая ЭС 2 или 3 и RBS ≥ 1. У этих пациентов эффективность гуселькумаба по сравнению с плацебо, измеренная по клинической ремиссии, клиническому ответу и эндоскопическому заживлению на 12-й неделе, соответствовала общей популяции больных ЯК средней и тяжелой степени активности. Подшкалы ректального кровотечения и частоты стула Уменьшение показателей ректального кровотечения и частоты стула наблюдалось уже на 2-й неделе у пациентов, получавших терапию гуселькумабом, и продолжало снижаться до 12-й недели. Исследование поддерживающей терапии: QUASAR MS В исследовании QUASAR MS оценили 568 пациентов, которые достигли клинического ответа через 12 недель после внутривенного введения гуселькумаба либо в исследовании QUASAR IS, либо в исследовании индукционной дозы QUASAR. В исследовании QUASAR MS эти пациенты были рандомизированы для получения подкожного режима поддерживающей терапии, либо гуселькумаба 100 мг 1 р./8 нед., либо гуселькумаба 200 мг 1 р./4 нед., либо плацебо в течение 44 недель. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия, определяемая по mMS на 44-й неделе. Вторичные конечные точки на 44-й неделе включали, помимо прочего, симптоматическую ремиссию, эндоскопическое заживление, клиническую ремиссию без кортикостероидов, гистологическое эндоскопическое заживление слизистой оболочки, реакцию на усталость и ремиссию по IBDQ (таблица 14). Значительно большее количество пациентов находилось в состоянии клинической ремиссии на 44-й неделе в обеих группах, получавших гуселькумаб, по сравнению с плацебо. Таблица 14:Доля пациентов, достигших конечных точек эффективности на 44-й неделе в исследовании QUASAR MS Конечная точка — Плацебо % — Гуселькумаб, подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.а % — Гуселькумаб, подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.b % — Разница в лечении с плацебо (95% ДИ) Гуселькумаб 100 мг — Гуселькумаб 200 мг Клиническая ремиссияc Общая популяцияd — 19% (N=190) — 45% (N=188) — 50% (N=190) — 25% (16%, 34%)e — 30% (21%, 38%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 26% (N=108) — 50% (N=105) — 58% (N=96) — 24% (12%, 36%) — 29% (17%, 41%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 8% (N=75) — 40% (N=77) — 40% (N=88) — 30% (19%, 42%) — 32% (21%, 44%) Симптоматическая ремиссияh Общая популяцияd — 37% (N=190) — 70% (N=188) — 69% (N=190) — 32% (23%, 41%)e — 31% (21%, 40%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 46% (N=108) — 74% (N=105) — 76% (N=96) — 28% (15%, 40%) — 28% (15%, 41%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 24% (N=75) — 65% (N=77) — 60% (N=88) — 39% (26%, 52%) — 37% (23%, 50%) Клиническая ремиссия без кортикостероидовi Общая популяцияd — 18% (N=190) — 45% (N=188) — 49% (N=190) — 26% (17%, 34%)e — 29% (20%, 38%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 26% (N=108) — 50% (N=105) — 56% (N=96) — 24% (12%, 36%) — 27% (14%, 39%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 7% (N=75) — 40% (N=77) — 40% (N=88) — 32% (21%, 43%) — 34% (23%, 45%) Эндоскопическое заживлениеj Общая популяцияd — 19% (N=190) — 49% (N=188) — 52% (N=190) — 30% (21%, 38%)e — 31% (22%, 40%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 26% (N=108) — 53% (N=105) — 59% (N=96) — 27% (15%, 40%) — 30% (18%, 42%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 8% (N=75) — 45% (N=77) — 42% (N=88) — 36% (24%, 48%) — 35% (23%, 46%) Гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочкиk Общая популяцияd — 17% (N=190) — 44% (N=188) — 48% (N=190) — 26% (17%, 34%)e — 30% (21%, 38%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 23% (N=108) — 50% (N=105) — 56% (N=96) — 26% (14%, 38%) — 30% (17%, 42%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 8% (N=75) — 38% (N=77) — 39% (N=88) — 28% (16%, 39%) — 31% (20%, 43%) Клинический ответl Общая популяцияd — 43% (N=190) — 78% (N=188) — 75% (N=190) — 34% (25%, 43%)e — 31% (21%, 40%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 54% (N=108) — 83% (N=105) — 81% (N=96) — 29% (17%, 41%) — 26% (14%, 39%) Начальная неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 28% (N=75) — 70% (N=77) — 67% (N=88) — 41% (27%, 54%) — 39% (26%, 53%) Поддержание клинической ремиссии на 44-й неделе у пациентов, достигших клинической ремиссии через 12 недель после индукционной терапии Общая популяцияq — 34% (N=59) — 61% (N=66) — 72% (N=69) — 26% (9%, 43%)m — 38% (23%, 54%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKr — 34% (N=41) — 65% (N=43) — 79% (N=48) — 31% (9%, 51%) — 45% (25%, 62%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 27% (N=15) — 60% (N=20) — 56% (N=18) — 33% (-1%, 62%) — 29% (-6%, 59%) Эндоскопическая нормализацияn Общая популяцияd — 15% (N=190) — 35% (N=188) — 34% (N=190) — 18% (10%, 27%)e — 17% (9%, 25%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 20% (N=108) — 38% (N=105) — 42% (N=96) — 17% (6%, 29%) — 17% (6%, 29%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 8% (N=75) — 31% (N=77) — 24% (N=88) — 21% (10%, 33%) — 16% (6%, 26%) Ответ по показателю утомляемостио Общая популяцияd — 29% (N=190) — 51% (N=188) — 43% (N=190) — 20% (11%, 29%)e — 13% (3%, 22%)m Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 36% (N=108) — 51% (N=105) — 53% (N=96) — 15% (2%, 28%) — 16% (3%, 29%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 19% (N=75) — 47% (N=77) — 32% (N=88) — 27% (13%, 40%) — 13% (1%, 26%) Ремиссия по IBDQp Общая популяцияd — 37% (N=190) — 64% (N=188) — 64% (N=190) — 26% (17%, 36%)e — 26% (16%, 35%)e Ранее не получавшие биологическое лечение и ингибитор JAKf — 49% (N=108) — 68% (N=105) — 74% (N=96) — 19% (6%, 32%) — 24% (11%, 37%) Предыдущая неэффективность биологического лечения и/или ингибитора JAKg — 19% (N=75) — 58% (N=77) — 53% (N=88) — 38% (26%, 50%) — 35% (23%, 48%) aГуселькумаб 100 мг в виде подкожной инъекции 1 р./8 нед. после индукционного режима. bГуселькумаб 200 мг в виде подкожной инъекции 1 р./4 нед. после индукционного режима. cПодшкала частоты стула 0 или 1 и не увеличена по сравнению с исходным уровнем, подшкала ректального кровотечения 0 и подшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости, обнаруженной при эндоскопии. dПациенты, достигшие клинического ответа через 12 недель после внутривенного введения гуселькумаба либо в исследовании индукции QUASAR, либо в исследовании индукционного дозирования QUASAR. ep < 0,001, скорректированная разница в лечении (95% ДИ) на основе метода Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы стратификации рандомизации. fЕще 7 пациентов в группе плацебо, 6 пациентов в группе гуселькумаба 100 мг и 6 пациентов в группе гуселькумаба 200 мг ранее подвергались воздействию биологического препарата или ингибитора JAK, но не потерпели неудачу. gВключает неадекватный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб) и/или ингибитора Янус-киназы [JAK] при язвенном колите. hПодшкала частоты стула 0 или 1 и не увеличилась по сравнению с исходным уровнем индукции, а также подшкала ректального кровотечения 0. iНе требуется никакого лечения кортикостероидами в течение как минимум 8 недель до 44-й недели, а также соответствует критериям клинической ремиссии на 44-й неделе. jПодшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости, обнаруженной при эндоскопии. kСочетание гистологического заживления [нейтрофильная инфильтрация в <5% крипт, отсутствие разрушения крипт и отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани в соответствии с системой оценок Гебса] и эндоскопического заживления, как определено выше. lСнижение от исходного уровня индукции в модифицированной шкале Мейо на ≥30% и ≥2 балла, либо со снижением на ≥1 балл от исходного уровня в подшкале ректального кровотечения, либо с подшкалой ректального кровотечения 0 или 1. mp <0,01, скорректированная разница в лечении (95% ДИ) на основе метода Кохрана-Мантеля-Хензеля с поправкой на факторы рандомизации и стратификации nПодшкала эндоскопии 0. oУтомляемость оценивалась с помощью краткой формы утомляемости PROMIS- 7a. Реакция на усталость определялась как улучшение на ≥7 баллов от исходного уровня индукции, что считается клинически значимым. p Общий балл по опроснику по воспалительным заболеваниям кишечника ≥170. pОбщий балл по опроснику по воспалительным заболеваниям кишечника ≥ 170. qПациенты, достигшие клинической ремиссии через 12 недель после внутривенного введения гуселькумаба в исследовании индукционной терапии QUASAR или исследовании ранжирования доз индукционной терапии QUASAR. r Еще 3 пациента в группе плацебо, 3 пациента в группе гуселькумаба 100 мг и 3 пациента в группе гуселькумаба 200 мг ранее получали, но не имели неудачного эффекта набиологический препарат или ингибитор JAK. В исследованиях QUASAR IS и QUASAR MS эффективность и безопасность гуселькумаба последовательно демонстрировались независимо от возраста, пола, расы, массы тела и предыдущего лечения биологической терапией или ингибитором JAK. В исследовании QUASAR MS пациенты с высокой воспалительной нагрузкой после завершения индукционной дозировки получили дополнительную пользу от гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед. по сравнению с дозировкой 100 мг подкожно 1 р./8 нед.. Клинически значимые числовые различия >15% наблюдались между двумя группами доз гуселькумаба среди пациентов с уровнем СРБ >3 мг/л после завершения индукционной дозировки для следующих конечных точек на 44-й неделе: клиническая ремиссия (48% 200 мг 1 р./4 нед. по сравнению с 30% 100 мг 1 р./8 нед.), поддержание клинической ремиссии (88% 200 мг 1 р./4 нед. по сравнению с 50% 100 мг 1 р./8 нед.), клиническая ремиссия без кортикостероидов (46% 200 мг 1 р./4 нед. по сравнению с 30% 100 мг 1 р./8 нед.), эндоскопическое заживление (52% 200 мг 1 р./4 нед. по сравнению с 35% 100 мг 1 р./8 нед.) и гистологически-эндоскопическое заживление слизистой оболочки (46% 200 мг 1 р./4 нед. по сравнению с 29% 100 мг 1 р./8 нед.). В исследование QUASAR MS также были включены 31 пациент с исходным уровнем индукции mMS 4, включая ЭР 2 или 3 и РК ≥1, которые достигли клинического ответа через 12 недель после внутривенного введения гуселькумаба в исследовании QUASAR IS или исследовании индукции QUASAR с ранжированием доз. У этих пациентов эффективность гуселькумаба по сравнению с плацебо, измеренная по клинической ремиссии, клиническому ответу и эндоскопическому заживлению на 44-й неделе, соответствовала общей популяции. Симптоматическая ремиссия с течением времени В исследовании QUASAR MS симптоматическая ремиссия определялась как частота стула по подшкале 0 или 1, не увеличивающаяся по сравнению с исходным уровнем индукции, а также ректальное кровотечение по подшкале 0, сохранявшееся до 44-й недели в обеих группах лечения гуселькумабом, тогда как в группе плацебо наблюдалось снижение (Рисунок 8): Рисунок 8:Доля пациентов с симптоматической ремиссией на 44-й неделе в исследовании QUASAR MS Пациенты, ответившие на гуселькумаб на неделе 24 Пациенты, получавшие гуселькумаб и не достигшие клинического ответа на 12-й неделе индукционной терапии, получали гуселькумаб 200 мг подкожно на 12-й, 16-й и 20-й неделях индукционной терапии. В исследовании QUASAR IS 66/120 (55%) пациентов, получавших гуселькумаб и не достигших клинического ответа на 12-й неделе индукционной терапии, достигли клинического ответа на 24-й неделе индукционной терапии. Пациенты, ответившие на гуселькумаб на 24-й неделе, были включены в исследование QUASAR MS и получали гуселькумаб 200 мг подкожно 1 р./4 нед. На 44-й неделе исследования QUASAR MS 83/123 (68%) из этих пациентов сохранили клинический ответ, а 37/123 (30%) достигли клинической ремиссии. Восстановление эффективности после потери ответа на гуселькумаб Девятнадцать пациентов, получавших гуселькумаб в дозе 100 мг подкожно 1 р./8 нед., у которых наблюдалась первая потеря ответа (10%) между 8 и 32 неделями исследования QUASAR MS, получили слепую дозу гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед., и 11 из этих пациентов (58%) достигли симптоматического ответа, а 5 пациентов (26%) достигли симптоматической ремиссии через 12 недель. Гистологическая и эндоскопическая оценка Гистологическая ремиссия определялась как гистологическая оценка по шкале Гебса ≤2 B.0 (отсутствие нейтрофилов в слизистой оболочке [как собственной пластинки, так и эпителия], отсутствие разрушения крипт и отсутствие эрозий, изъязвлений или грануляционной ткани в соответствии с системой оценок Гебса). В исследовании QUASAR IS гистологическая ремиссия на 12-й неделе была достигнута у 40% пациентов, получавших гуселькумаб, и у 19% пациентов в группе плацебо. В исследовании QUASAR MS гистологическая ремиссия на 44-й неделе была достигнута у 59% и 61% пациентов, получавших гуселькумаб 100 мг подкожно 1 р./8 нед. и гуселькумаб 200 мг подкожно 1 р./4 нед., и у 27% пациентов в группе плацебо. Нормализация эндоскопического вида слизистой оболочки определялась как ES 0. В исследовании QUASAR IS эндоскопическая нормализация на 12-й неделе была достигнута у 15% пациентов, получавших гуселькумаб, и у 5% пациентов в группе плацебо. Комплексные гистологическо-эндоскопические результаты исследования слизистой оболочки Комбинированная симптоматическая ремиссия, эндоскопическая нормализация, гистологическая ремиссия и кальпротектин в кале ≤250 мг/кг на 44-й неделе были достигнуты у большей доли пациентов, получавших гуселькумаб в дозе 100 мг подкожно 1 р./8 нед. или 200 мг подкожно 1 р./4 нед., по сравнению с плацебо (22% и 28% по сравнению с 9% соответственно). Качество жизни, связанное со здоровьем На 12-й неделе исследования QUASAR IS пациенты, получавшие гуселькумаб, продемонстрировали более выраженные и клинически значимые улучшения по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо в отношении качества жизни, специфичного для воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), оцениваемого по общему баллу по IBDQ, баллам по всем областям по IBDQ (симптомы кишечника, включая боль в животе и позывы к дефекации, системная функция, эмоциональная функция и социальная функция). Эти улучшения производительности труда сохранялись у пациентов, получавших гуселькумаб в исследовании QUASAR MS, до 44-й недели. Госпитализации и операции, связанные с язвенным колитом На 12-й неделе QUASAR IS у более низких долей пациентов в группе гуселькумаба по сравнению с группой плацебо были госпитализации, связанные с язвенным колитом (1,9%, 8/421 по сравнению с 5,4%, 15/280). ASTRO В исследовании ASTRO пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения гуселькумаба 400 мг подкожно в качестве индукционной терапии на 0, 4 и 8 неделях с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 100 мг подкожно каждые 8 недель; или гуселькумаба 400 мг подкожно в качестве индукционной терапии на 0, 4 и 8 неделях с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 200 мг подкожно каждые 4 недели; или плацебо. Всего было обследовано 418 пациентов. Медиана возраста пациентов составила 40 лет (от 18 до 80 лет); 38,8% были женщинами; 64,6% пациентов относились к европеоидной расе, 28,9% – к азиатской расе и 3,1% – к негроидной расе. Пациентам, включенным в исследование, разрешалось использовать стабильные дозы пероральных аминосалицилатов, иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат) и/или пероральных кортикостероидов (до 20 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида). Исходно 77,3% пациентов получали аминосалицилаты, 20,1% пациентов получали иммуномодуляторы, а 32,8% пациентов получали кортикостероиды. Применение сопутствующих биологических препаратов, ингибиторов JAK или S1PRM не разрешалось. В общей сложности у 40,2% пациентов ранее отмечалась неэффективность лечения хотя бы одним биологическим препаратом, ингибитором JAK и/или S1PRM; 58,1% пациентов ранее не получали ни биологического препарата, ни ингибитора JAK, ни S1PRM; 1,7% ранее получали лечение, но не имели неэффективного эффекта от биологического препарата, ингибитора JAK или S1PRM. В исследовании ASTRO первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 12-й неделе, определяемая по данным mMS. Вторичные конечные точки на 12-й неделе включали симптоматическую ремиссию, эндоскопическое заживление, клинический ответ и гистологически-эндоскопическое заживление слизистой оболочки (Таблица 15). Вторичные конечные точки на 24-й неделе включали клиническую ремиссию и эндоскопическое заживление (Таблица 16). Таблица 15: Доля пациентов, достигших конечных точек эффективности на 12-й неделе в исследовании ASTRO Конечная точка — Плацебо % — Гуселькумаб 400 мг, подкожное применение, % — Различие в группах препарата и плацебо (95%ДИ)b Клиническая ремиссияc Общая популяция — 6% (N=139) — 28% (N=279) — 21% (15%, 28%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 9% (N=79) — 36% (N=164) — 27% (18%, 37%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 4% (N=56) — 16% (N=112) — 12% (3%, 20%) Симптоматическая ремиссияd Общая популяция — 6% (N=139) — 28% (N=279) — 21% (15%, 28%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 25% (N=79) — 59% (N=164) — 34% (22%, 46%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 14% (N=56) — 41% (N=112) — 26% (13%, 39%) Эндоскопически подтвержденное излечениеh Общая популяция — 13% (N=139) — 37% (N=279) — 24% (17%, 32%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 18% (N=79) — 46% (N=164) — 28% (17%, 40%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 7% (N=56) — 24% (N=112) — 16% (6%, 26%) Клинический ответ i Общая популяция — 35% (N=139) — 66% (N=279) — 31% (22%, 40%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 42% (N=79) — 71% (N=164) — 30% (17%, 43%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 25% (N=56) — 57% (N=112) — 31% (17%, 45%) Гистолого-эндоскопическое заживление слизистой оболочкиj Общая популяция — 11% (N=139) — 30% (N=279) — 20% (12%, 27%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 14% (N=79) — 38% (N=164) — 25% (14%, 35%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 7% (N=56) — 19% (N=112) — 11% (1%, 20%) a. Индукционная терапия гуселькумабом 400 мг п/к на 0-й, 4-й и 8-й неделях. b. Скорректированная разница в лечении и доверительные интервалы (ДИ) были основаны на разнице общего риска с использованием весовых коэффициентов стратификации Мантеля-Хензеля и оценщика дисперсии Сато. В качестве стратификационных переменных использовались предшествующая биологическая терапия, ингибитор JAK и/или статус неудачи S1PRM (да или нет), а также эндоскопическая оценка по шкале Мейо на исходном уровне (умеренная [2] или тяжелая [3]). c Подшкала частоты стула 0 или 1, не увеличенная по сравнению с исходным уровнем, подшкала ректального кровотечения 0 и подшкала эндоскопии 0 или 1 без признаков рыхлости. d Подшкала частоты стула 0 или 1, не увеличенная по сравнению с исходным уровнем индукции, и подшкала ректального кровотечения 0. e p < 0,001 f Еще 4 пациента в группе плацебо и 3 пациента в группе гуселькумаба ранее принимали биологический препарат, ингибитор JAK или S1PRM, но без эффекта. g Включает неадекватный ответ, потерю ответа или непереносимость биологических препаратов (блокаторов ФНО, ведолизумаба), ингибитора JAK и/или S1PRM при язвенном колите. h Подшкала эндоскопии 0 или 1 без признаков рыхлости. i Снижение модифицированной оценки по шкале Мейо по сравнению с исходным уровнем на ≥ 30% и ≥ 2 балла. либо со снижением шкалы ректального кровотечения на ≥ 1 балл по сравнению с исходным уровнем, либо со значением шкалы ректального кровотечения 0 или 1. j Эндоскопическая оценка 0 или 1 при отсутствии рыхлости и индексе Гебса ≤ 3,1 (что указывает на нейтрофильную инфильтрацию < 5% крипт, отсутствие разрушения крипт и отсутствие эрозий, язв или грануляционной ткани). Таблица 16 Доля пациентов, достигших конечных точек эффективности на 24-й неделе в исследовании ASTRO Конечная точка — Плацебо % — Гуселькумаб 400 мг, п/к индукционная терапия → 100 мг 1 р./ 8 нед. подкожное применениеа % — Гуселькумаб 400 мг, п/к индукционная терапия → 200 мг 1 р./ 4 нед. подкожное применениеb % — Различие в группах препарата и плацебо (95%ДИ)c Гуселькумаб 100 мг — Гуселькумаб 200 мг Клиническая ремиссияd Общая популяция — 9% (N=139) — 35% (N=139) — 36% (N=140) — 26% (17%, 35%)e — 27% (18%, 36%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 13% (N=79) — 49% (N=81) — 43% (N=83) — 37% (24%, 50%) — 31% (18%, 44%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 5% (N=56) — 16% (N=57) — 27% (N=55) — 10% (-1%, 21%) — 21% (9%, 34%) Эндоскопическое заживлениеh Общая популяция — 12% (N=139) — 40% (N=139) — 45% (N=140) — 28% (18%, 38%)e — 33% (23%, 42%)e Ранее не получавшие биологические препараты, ингибиторы JAK и S1PRM f — 18% (N=79) — 54% (N=81) — 52% (N=83) — 37% (23%, 51%) — 34% (21%, 48%) Неудачное предшествующее применение биологического препарата, ингибитора JAK и/или S1PRMg — 5% (N=56) — 19% (N=57) — 36% (N=55) — 13% (1%, 25%) — 30% (17%, 44%) a Индукционная терапия гуселькумабом 400 мг подкожно на 0, 4 и 8 неделях с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 100 мг подкожно каждые 8 недель. b Индукционная терапия гуселькумабом 400 мг подкожно на 0, 4 и 8 неделях с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 200 мг подкожно каждые 4 недели. c Скорректированная разница между видами лечения и доверительные интервалы (ДИ) были основаны на разнице общего риска с использованием весовых коэффициентов стратификации Мантеля-Хензеля и дисперсионного критерия Сато. В качестве стратификационных переменных использовались предшествующая биологическая терапия, ингибитор JAK и/или статус неудачи S1PRM (да или нет), а также эндоскопическая оценка по шкале Мейо на исходном уровне (умеренная [2] или тяжелая [3]). d Подшкала частоты стула 0 или 1 и не увеличилась по сравнению с исходным уровнем, подшкала ректального кровотечения 0 и подшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости. e p < 0,001 f Еще 4 пациента в группе плацебо, 1 пациент в группе гуселькумаба 100 мг и 2 пациента в группе гуселькумаба 200 мг ранее принимали биологический препарат, ингибитор JAK или S1PRM, но без эффекта. g Включает неадекватный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб), ингибитора JAK и/или S1PRM при язвенном колите. h Подшкала эндоскопии 0 или 1 без рыхлости Симптоматическая ремиссия с течением времени В исследовании ASTRO симптоматическая ремиссия определялась как частота стула по шкале 0 или 1, не превышающая исходного уровня, а также ректальное кровотечение по шкале 0, наблюдаемое до 12-й недели. У большей доли пациентов в группах лечения гуселькумабом была достигнута симптоматическая ремиссия по сравнению с группой плацебо (рисунок 9). Рисунок 9: Доля пациентов с симптоматической ремиссией к 12-й неделе в исследовании ASTRO Суббаллы по ректальному кровотечению и частоте стула Уменьшение показателей ректального кровотечения и частоты стула наблюдалось уже на 2-й неделе у пациентов, получавших гуселькумаб, по сравнению с плацебо. Гистологическая и эндоскопическая оценка Гистологическая ремиссия на 12-й неделе была достигнута у 44% пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом в дозе 400 мг подкожно, по сравнению с 20% пациентов, получавших плацебо. Эндоскопическая нормализация на 24-й неделе была достигнута у 21% и 26% пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом в дозе 400 мг подкожно, с последующим введением гуселькумаба 100 мг подкожно на 16-й неделе и далее каждые 8 недель, или гуселькумаба 200 мг подкожно на 12-й неделе и далее каждые 4 недели, соответственно, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. Боль в животе и императивные позывы к дефекации У большей доли пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом в дозе 400 мг подкожно, по сравнению с плацебо, отсутствовали боли в животе (56% против 31%) и императивные позывы к дефекации (49% против 24%) на 12-й неделе. Качество жизни, связанное со здоровьем Качество жизни, связанное со здоровьем, специфичное для конкретного заболевания, оценивалось с помощью опросника по оценке качества жизни пациентов с ВЗК. У большей доли пациентов в группе комбинированной терапии гуселькумабом в дозе 400 мг подкожно (61%) была достигнута ремиссия по данным опросника по оценке качества жизни пациентов с ВЗК на 12-й неделе по сравнению с группой плацебо (34%). Болезнь Крона Эффективность и безопасность гуселькумаба оценивались в трех клинических исследованиях фазы III у взрослых пациентов с умеренной и высокой активностью болезни Крона, у которых наблюдался неудовлетворительный ответ, потеря ответа или непереносимость пероральных кортикостероидов, обычных иммуномодуляторов (азатиоприном, 6-меркаптопурином, метотрексатом) и/или биологической терапии (блокатор ФНО или ведолизумаб): два идентичных по плану 48-недельных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо- и активно-контролируемых (устекинумаб), параллельных групповых исследования (GALAXI 2 и GALAXI 3) и одно 24-недельное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельно-групповое исследование (GRAVITI). Все три исследования имели план исследования с однократной рандомизацией во все фазы лечения: пациенты, рандомизированные в группу гуселькумаба (или устекинумаба для GALAXI 2 и GALAXI 3), сохраняли это назначение на лечение в течение всего исследования. Исследования GALAXI 2 и GALAXI 3 В исследованиях фазы III GALAXI 2 и GALAXI 3 болезнь Крона от умеренной до тяжелой степени активности определялась как индекс активности болезни Крона [ИАБК] (CDAI – Crohn’s Disease Activity Index) ≥ 220 и ≤ 450 и простая эндоскопическая оценка для БК (ПЭИ-БК) (SES-CD – Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 (или ≥ 4 для пациентов с изолированным заболеванием подвздошной кишки). Дополнительные критерии для исследования GALAXI 2/3 включали среднюю суточную частоту стула (ЧС) (SF – Stool Frequency) > 3 или средний суточный балл боли в животе (БЖ) (AP – Abdominal Pain) > 1. В исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:2:1 для получения гуселькумаба 200 мг путем внутривенной индукционной терапии на неделях 0, 4 и 8 с последующей подкожной терапией гуселькумабом 200 мг 1 р./4 нед.; или гуселькумаба 200 мг путем внутривенной индукционной терапии на неделях 0, 4 и 8 с последующей подкожной терапией гуселькумабом 100 мг 1 р./8 нед.; или устекинумаба приблизительно 6 мг/кг внутривенной индукционной терапии на неделе 0 с последующей подкожной терапией устекинумабом 90 мг 1 р./8 нед; или плацебо. Пациенты, не ответившие на плацебо, получали устекинумаб, начиная с 12 недели. Всего в исследованиях GALAXI 2 (n=508) и GALAXI 3 (n=513) было обследовано 1021 пациентов. Средний возраст составил 34 года (от 18 до 83 лет), 57,6% были мужского пола; у 74,3% раса была идентифицирована как европеоидная, у 21,3% – как монголоидная и у 1,5% – как негроидная. В исследовании GALAXI 2 52,8% пациентов ранее не прошли лечение хотя бы одним биологическим препаратом (у 50,6% наблюдалась непереносимость или неэффективность по крайней мере одного предшествующего лечения анти-ФНО-α, у 7,5% наблюдалась непереносимость или неэффективность предшествующего лечения ведолизумабом), 41,9% не проходили биологическое лечение, а 5,3% ранее проходили биологическое лечение, но не потерпели терапевтическую неудачу. На исходном уровне 37,4% пациентов получали пероральные кортикостероиды, а 29,9% пациентов получали обычные иммуномодуляторы. В исследовании GALAXI 3 51,9% пациентов ранее не проходили лечение хотя бы одним биологическим препаратом (у 50,3% наблюдалась непереносимость или неэффективность по крайней мере одного предшествующего лечения анти-ФНО-α, у 9,6% наблюдалась непереносимость или неэффективность предшествующего лечения ведолизумабом), 41,5% не проходили биологическое лечение, а 6,6% ранее проходили биологическое лечение, но не потерпели терапевтическую неудачу. На исходном уровне 36,1% пациентов получали пероральные кортикостероиды, а 30,2% пациентов получали обычные иммуномодуляторы. Результаты первичных и основных вторичных конечных точек в сравнении с плацебо в исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 представлены в таблицах 15 (неделя 12) и 16 (неделя 48). Результаты основных вторичных конечных точек на 48-й неделе в сравнении с устекинумабом представлены в таблицах 19 и 20. Таблица 17:Доля пациентов, достигших конечных точек совместной первичной и основной вторичной эффективности при применении гуселькумаба по сравнению с плацебо на 12-й неделе в исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 GALAXI 2 — GALAXI 3 Плацебо % — Гуселькумаб, внутривенное введениеa % — Плацебо % — Гуселькумаб, внутривенное введениеa % Конечные точки первичной эффективности Клиническая ремиссия на неделе 12b Общая популяция — 22% (N=76) — 47%i (N=289) — 15% (N=72) — 47%i (N=293) Ранее не получавшие биологическое лечениеc — 18% (N=34) — 50% (N=121) — 15% (N=27) — 50% (N=123) Предыдущая неэффективность биологического леченияd — 23% (N=39) — 45% (N=150) — 15% (N=39) — 47% (N=150) Эндоскопический ответ на неделе 12e Общая популяция — 11% (N=76) — 38%i (N=289) — 14% (N=72) — 36%i (N=293) Ранее не получавшие биологическое лечениеc — 15% (N=34) — 51% (N=121) — 22% (N=27) — 41% (N=123) Предыдущая неэффективность биологического леченияd — 5% (N=39) — 27% (N=150) — 8% (N=39) — 31% (N=150) Основные вторичные конечные точки эффективности Ремиссия PRO-2 f на неделе 12 Общая популяция — 21% (N=76) — 43%i (N=289) — 14% (N=72) — 42%i (N=293) Ранее не получавшие биологическое лечениеc — 24% (N=34) — 43% (N=121) — 15% (N=27) — 47% (N=123) Предыдущая неэффективность биологического леченияd — 13% (N=39) — 41% (N=150) — 13% (N=39) — 39% (N=150) Ответ по показателю утомляемостиg на неделе 12 Общая популяция — 29% (N=76) — 45%j (N=289) — 18% (N=72) — 43%i (N=293) Ранее не получавшие биологическое лечениеc — 32% (N=34) — 48% (N=121) — 19% (N=27) — 46% (N=123) Предыдущая неэффективность биологического леченияd — 26% (N=39) — 41% (N=150) — 18% (N=39) — 43% (N=150) Эндоскопическая ремиссияh на неделе 12 Общая популяция — 1% (N=76) — 15%i (N=289) — 8% (N=72) — 16% (N=293) Ранее не получавшие биологическое лечениеc — 3% (N=34) — 22% (N=121) — 19% (N=27) — 25% (N=123) Предыдущая неэффективность биологического леченияd — 0% (N=39) — 9% (N=150) — 0% (N=39) — 9% (N=150) aВнутривенная индукционная терапия гуселькумабом 200 мг на 0-й, 4-й и 8-й неделях – для этой колонки две группы лечения гуселькумабом были объединены, поскольку пациенты получали одинаковую внутривенную дозу. bКлиническая ремиссия определяется как индекс CDAI < 150. cЕще 9 пациентов в группе плацебо и 38 пациентов в группе, получавшей гуселькумаб в дозе 200 мг внутривенно, ранее проходили биологическую терапию, но не потерпели терапевтическую неудачу. dВключает неудовлетворительный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО или ведолизумаб) при болезни Крона. eЭндоскопический ответ определяется как улучшение на ≥ 50% от исходного уровня по шкале SES-CD или при показателе SES-CD ≤ 2. fРемиссия по PRO-2 определяется как средний суточный балл БЖ на уровне или ниже 1 и средний суточный балл ЧС на уровне или ниже 3, а также отсутствие ухудшения БЖ или ЧС по сравнению с исходным уровнем. gРеакция на усталость определяется как улучшение на ≥ 7 баллов по шкале краткой формы утомляемости PROMIS 7a. hЭндоскопическая ремиссия определяется как показатель ПЭИ-БК ≤ 2. ip < 0,001 jp < 0,05 Таблица 18:Доля пациентов, достигших долгосрочных конечных точек эффективности при применении гуселькумаба по сравнению с плацебо на 48-й неделе в исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 GALAXI 2 — GALAXI 3 Плацебо — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.a — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.a — Плацебо (N=72) — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.a — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.a Клиническая ремиссия без кортикостероидов c на неделе 48f Общая популяция — 12% (N=76) — 45% (N=143) — 51%e (N=146) — 12% (N=72) — 44% e (N=143) — 48% e (N=150) Эндоскопический ответd на неделе 48f Общая популяция — 7% (N=76) — 38% (N=143) — 38% e (N=146) — 6% (N=72) — 33% e (N=143) — 36% e (N=150) aВнутривенная индукция гуселькумаба в дозе 200 мг на 0-й, 4-й и 8-й неделе с последующим подкожным введением гуселькумаба в дозе 100 мг 1 р./8 нед. в течение 48 недель. bГуселькумаб 200 мг внутривенно, индукционная терапия на 0-й, 4-й и 8-й неделе, затем гуселькумаб 200 мг подкожно 1 р./4 нед. в течение 48 недель. cКлиническая ремиссия без кортикостероидов определяется как показатель ИАБК <150 на 48-й неделе и отсутствие приема кортикостероидов на 48-й неделе. dЭндоскопический ответ определяется как улучшение на ≥ 50% от исходного уровня по шкале ПЭИ-БК или при оценке ПЭИ-БК ≤ 2. ep < 0,001 fУчастники, которые соответствовали критериям неадекватного ответа на 12-й неделе, считались не ответившими на терапию на 48-й неделе, независимо от группы лечения. Таблица 19:Доля пациентов, достигших долгосрочных конечных точек эффективности при применении гуселькумаба по сравнению с устекинумабом на 48-й неделе в исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 GALAXI 2 — GALAXI 3 Устекинумаб, внутривенная индукционная терапия 6 мг/кг → подкожная инъекция 90 мг 1 р./8 нед.a — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.b — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.c — Устекинумаб, внутривенная индукционная терапия 6 мг/кг → подкожная инъекция 90 мг 1 р./8 нед.a — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.b — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.c Клиническая ремиссия и эндоскопический ответd на неделе 48 Общая популяция — 39% (N=143) — 42% (N=143) — 49% (N=146) — 28% (N=148) — 41%k (N=143) — 45%k (N=150) Эндоскопический ответe на неделе 48l Общая популяция — 42% (N=143) — 49% (N=143) — 56% (N=146) — 28% (N=148) — 47% (N=143) — 49% (N=150) Эндоскопическая ремиссияf на неделе 48 Общая популяция — 20% (N=143) — 27% (N=143) — 24% (N=146) — 13% (N=148) — 24%k (N=143) — 19% (N=150) Клиническая ремиссияg на неделе 48 Общая популяция — 65% (N=143) — 64% (N=143) — 75% (N=146) — 61% (N=148) — 66% (N=143) — 66% (N=150) Клиническая ремиссия без кортикостероидовh на неделе 48 Общая популяция — 61% (N=143) — 63% (N=143) — 71% (N=146) — 59% (N=148) — 64% (N=143) — 64% (N=150) Продолжительная клиническая ремиссияi на неделе 48 Общая популяция — 45% (N=143) — 46% (N=143) — 52% (N=146) — 39% (N=148) — 50% (N=143) — 49% (N=150) Ремиссия по PRO-2j на неделе 48 Общая популяция — 59% (N=143) — 60% (N=143) — 69% (N=146) — 53% (N=148) — 58% (N=143) — 56% (N=150) aУстекинумаб, 6 мг/кг, внутривенная индукция на неделе 0, с последующим введением устекинумаба 90 мг подкожно 1 р./8 нед. в течение 48 недель. bГуселькумаб, 200 мг, внутривенная индукция на неделе 0, 4 и 8, с последующим введением гуселькумаба 100 мг подкожно 1 р./8 нед. в течение 48 недель. cГуселькумаб, 200 мг внутривенная индукция на неделе 0, 4 и 8 с последующим введением гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед. в течение 48 недель. dСочетание клинической ремиссии и эндоскопического ответа, как определено ниже. eЭндоскопический ответ определяется как улучшение на ≥ 50% от исходного уровня по шкале ПЭИ-БК или по шкале ПЭИ-БК ≤ 2. fЭндоскопическая ремиссия определяется как оценка ПЭИ-БК ≤ 2. gКлиническая ремиссия определяется как оценка ИАБК <150. hКлиническая ремиссия без кортикостероидов определяется как оценка ИАБК <150 на 48-й неделе и отсутствие приема кортикостероидов на 48-й неделе. iДлительная клиническая ремиссия определяется как ИАБК <150 для ≥80% всех визитов между 12-й и 48-й неделями (не менее 8 из 10 визитов), которые должны включать 48-ю неделю. jРемиссия по PRO-2 определяется как средний ежедневный балл БЖ на уровне или ниже 1 и средний ежедневный балл ЧС на уровне или ниже 3, и отсутствие ухудшения БЖ или ЧС от исходного уровня. kp < 0,05 lРеакции на 48-й неделе оценивались независимо от клинического ответа на 12-й неделе. Таблица 20:Доля пациентов, достигших долгосрочных конечных точек эффективности при введении гуселькумаба по сравнению с устекинумабом на 48-й неделе в объединенных исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 Устекинумаб, внутривенная индукционная терапия 6 мг/кг → подкожная инъекция 90 мг 1 р./8 нед.a — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 100 мг 1 р./8 нед.b — Гуселькумаб, внутривенная индукционная терапия→ подкожная инъекция 200 мг 1 р./4 нед.c Клиническая ремиссия и эндоскопический ответd на неделе 48 Общая популяция — 34% (N=291) — 42% (N=286) — 47% (N=296) Ранее не получавшие биологическое лечениеe — 43% (N=121) — 51% (N=116) — 55% (N=128) Предыдущая неэффективность биологического леченияf — 26% (N=156) — 37% (N=153) — 41% (N=147) Эндоскопический ответe на неделе 48 Общая популяция — 37% (N=291) — 48% (N=286) — 53% (N=296) Ранее не получавшие биологическое лечениеe — 43% (N=121) — 59% (N=116) — 59% (N=128) Предыдущая неэффективность биологического леченияf — 31% (N=156) — 43% (N=153) — 47% (N=147) Эндоскопическая ремиссияh на неделе 48 Общая популяция — 16% (N=291) — 25% (N=286) — 21% (N=296) Ранее не получавшие биологическое лечениеe — 19% (N=121) — 34% (N=116) — 27% (N=128) Предыдущая неэффективность биологического леченияf — 13% (N=156) — 21% (N=153) — 14% (N=147) Клиническая ремиссияi на неделе 48 Общая популяция — 63% (N=291) — 65% (N=286) — 70% (N=296) Ранее не получавшие биологическое лечениеe — 75% (N=121) — 73% (N=116) — 77% (N=128) Предыдущая неэффективность биологического леченияf — 53% (N=156) — 61% (N=153) — 64% (N=147) aУстекинумаб, 6 мг/кг, внутривенная индукция на неделе 0, с последующим введением устекинумаба 90 мг подкожно 1 р./8 нед. до 48 недель. bГуселькумаб, 200 мг, внутривенная индукция на неделе 0, 4 и 8, с последующим введением гуселькумаба 100 мг подкожно 1 р./8 нед. до 48 недель. cГуселькумаб, 200 мг, внутривенная индукция на неделе 0, 4 и 8, с последующим введением гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед. до 48 недель. dСочетание клинической ремиссии и эндоскопического ответа, как определено ниже. eЕще 14 пациентов в группе устекинумаба, 21 пациент в группе гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед. и 17 пациентов в группе гуселькумаба 100 мг подкожно 1 р./8 нед. ранее подвергались биологической терапии, но не потерпели терапевтическую неудачу. fВключает неудовлетворительный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб) при болезни Крона. gЭндоскопический ответ определяется как улучшение на ≥ 50% от исходного уровня по шкале ПЭИ-БК или шкале ПЭИ-БК ≤ 2. hЭндоскопическая ремиссия определяется как оценка ПЭИ-БК ≤ 2. iКлиническая ремиссия определяется как оценка ИАБК <150. В исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 эффективность и безопасность гуселькумаба были последовательно продемонстрированы независимо от возраста, пола, расы и массы тела. В объединенном субпопуляционном анализе исследований GALAXI фазы 3 пациенты с высокой воспалительной нагрузкой после завершения индукционной дозировки получили дополнительную пользу от гуселькумаба 200 мг подкожно 1 р./4 нед. по сравнению с 100 мг подкожно 1 р./8 нед. Клинически значимое различие в 10–17 процентных пунктов наблюдалось между двумя группами доз гуселькумаба среди пациентов с уровнем СРБ > 5 мг/л после завершения индукции для конечных точек клинической ремиссии на 48-й неделе (100 мг подкожно 1 р./8 нед.: 54,1% по сравнению с 200 мг подкожно 1 р./4 нед.: 71,0%); эндоскопического ответа на 48-й неделе (100 мг подкожно 1 р./8 нед.: 36,5% по сравнению с 200 мг подкожно 1 р./4 нед.: 50,5%); и ремиссия PRO-2 на 48 неделе (100 мг подкожно 1 р./8 нед.: 51,8% по сравнению с 200 мг подкожно 1 р./4 нед.: 61,7%). Клиническая ремиссия с течением времени Оценки ИАБК регистрировались при каждом посещении пациента. Доля пациентов в клинической ремиссии до 48-й недели представлена на рисунке 10. Рисунок 10:Доля пациентов в клинической ремиссии через 48 недель в объединенных исследованиях GALAXI 2 и GALAXI 3 Качество жизни, связанное со здоровьем Более выраженные улучшения по сравнению с исходным уровнем наблюдались на 12-й неделе в группах лечения гуселькумабом по сравнению с плацебо для специфического для воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) (IBD – Inflammatory Bowel Disease) качества жизни, оцениваемого по общему баллу опросника по определению качества жизни пациентов с ВЗК (ОВЗК) (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Все улучшения вышеуказанных показателей качества жизни, связанного со здоровьем, сохранялись до 48-й недели в обоих исследованиях. Исследование GRAVITI В исследовании III фазы GRAVITI болезнь Крона средней и тяжелой степени активности определялась при показателе ИАБК ≥ 220 и ≤ 450 и показателе БК (ПЭИ-БК) ≥ 6 (или ≥ 4 для пациентов с изолированным заболеванием подвздошной кишки) и среднем суточном показателе ЧС ≥ 4 или среднем суточном показателе БЖ ≥ 2. В исследовании GRAVITI пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения гуселькумаба 400 мг подкожно в качестве индукционной терапии на неделях 0, 4 и 8 с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 100 мг подкожно 1 р./8 нед.; или гуселькумаба 400 мг подкожно в качестве индукционной терапии на неделях 0, 4 и 8 с последующей поддерживающей терапией гуселькумабом 200 мг подкожно 1 р./8 нед.; или плацебо. Все пациенты в группе плацебо, соответствовавшие критериям резервной терапии, получили индукционную дозу гуселькумаба 400 мг подкожно. Всего было обследовано 347 пациентов. Средний возраст пациентов составил 36 лет (от 18 до 83 лет), 58,5% были мужского пола, 66% идентифицировали себя как европеоидной расы, 21,9% - как монглоидной расы и 2,6% - как негроидной расы. В исследовании GRAVITI 46,4% пациентов ранее не прошли лечение хотя бы одним биологическим препаратом, 46,4% не проходили биологическое лечение, а 7,2% ранее проходили биологическое лечение, но не потерпели терапевтическую неудачу. На исходном уровне 28,5% пациентов получали пероральные кортикостероиды, а 28,2% пациентов получали обычные иммуномодуляторы. Результаты конечных точек первичной и основной вторичной эффективности по сравнению с плацебо на 12-й неделе представлены в таблице 21. Таблица 21:Доля пациентов, достигших краткосрочных конечных точек эффективности при применении гуселькумаба по сравнению с плацебо на 12-й неделе в исследовании GRAVITI Плацебо — Гуселькумаб, подкожная инъекция, 400 мга Сопервичные конечные точки эффективности Клиническая ремиссияb на неделе 12 Общая популяция — 21% (N=117) — 56%с (N=230) Ранее не получавшие биологическое лечениеd — 25% (N=56) — 50% (N=105) Предыдущая неэффективность биологического леченияe — 17% (N=53) — 60% (N=108) Эндоскопический ответf на неделе 12 Общая популяция — 21% (N=117) — 41%с (N=230) Ранее не получавшие биологическое лечениеd — 27% (N=56) — 49% (N=105) Предыдущая неэффективность биологического леченияe — 17% (N=53) — 33% (N=108) Основные вторичные конечные точки эффективности Клинический ответg на неделе 12 Общая популяция — 33% (N=117) — 73%с (N=230) Ранее не получавшие биологическое лечениеd — 38% (N=56) — 68% (N=105) Начальная неэффективность биологического леченияe — 28% (N=53) — 78% (N=108) Ремиссия по PRO-2h на неделе 12 Общая популяция — 17% (N=117) — 49%с (N=230) Ранее не получавшие биологическое лечениеd — 18% (N=56) — 44% (N=105) Начальная неэффективность биологического леченияe — 17% (N=53) — 52% (N=108) aГуселькумаб, 400 мг, подкожно на неделях 0, 4 и 8 bКлиническая ремиссия: оценка ИАБК <150 cp<0,001 dЕще 8 пациентов в группе плацебо и 17 пациентов в группе гуселькумаба 400 мг подкожно ранее подвергались биологической терапии, но не потерпели терапевтическую неудачу. eВключает неудовлетворительный ответ, потерю ответа или непереносимость биологической терапии (блокаторы ФНО, ведолизумаб) при болезни Крона. fЭндоскопический ответ: улучшение ≥50% от исходного уровня по шкале ПЭИ-БК. gКлинический ответ: снижение ≥100 баллов от исходного уровня по шкале ИАБК или оценка ИАБК <150. hРемиссия по PRO-2: средний ежедневный балл БЖ на уровне или ниже 1 и средний ежедневный балл ЧС на уровне или ниже 3, и нет ухудшения БЖ или ЧС от исходного уровня. Клиническая ремиссия на 24-й неделе была достигнута у значительно большего числа пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом 400 мг подкожно, а затем гуселькумабом 100 мг подкожно каждые 8 недель или 200 мг подкожно каждые 4 недели, по сравнению с плацебо (60,9% и 58,3% против 21,4% соответственно, оба значения p < 0,001). Клиническая ремиссия на 48-й неделе была достигнута у 60% и 66,1% пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом 400 мг подкожно, а затем гуселькумабом 100 мг подкожно каждые 8 недель или 200 мг подкожно каждые 4 недели, соответственно (оба значения p < 0,001 по сравнению с плацебо). Эндоскопический ответ на 48-й неделе был достигнут у 44,3% и 51,3% пациентов, получавших индукционную терапию гуселькумабом в дозе 400 мг подкожно, а затем гуселькумабом в дозе 100 мг подкожно каждые 8 недель или 200 мг подкожно каждые 4 недели соответственно (оба значения p < 0,001 по сравнению с плацебо) Качество жизни, связанное со здоровьем В исследовании GRAVITI наблюдались клинически значимые улучшения качества жизни, связанного с ВЗК, по оценке общего балла по IBDQ на 12-й и 24-й неделях по сравнению с плацебо. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство предоставлять результаты исследований применения гуселькумаба при терапии бляшечного псориаза и псориатического артрита в одной или нескольких подгрупп населения детского возраста (см. раздел 4.2 для получения информации об использовании препарата у детей).

Всегда применяйте этот препарат в точности так, как сказал Вам врач. Посоветуйтесь с врачом, если Вы не уверены. Режим дозирования Ваш врач определит режим и длительность лечения. Метод и путь введения Бляшечный псориаз • Рекомендуемая начальная доза препарата Тремфея® составляет 100 мг (содержимое 1 шприц-ручки), вводится в виде инъекции под кожу («подкожно»). Препарат будет введён вам врачом или медсестрой. • Вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель. Псориатический артрит • Рекомендуемая начальная доза препарата Тремфея® составляет 100 мг (содержимое 1 шприц-ручки), вводится в виде инъекции под кожу («подкожно»). Препарат будет введён вам врачом или медсестрой. • Вторая инъекция осуществляется через 4 недели после первой, с последующими введениями 1 раз каждые 8 недель. Некоторым пациентам после первой дозы, препарат Тремфея® могут назначить каждые 4 недели. Врач решит, как часто вы можете получать препарат Тремфея®. Язвенный колит Начало лечения: Лечение можно начинать либо путем внутривенной инфузии, либо путем подкожного введения: • Внутривенная инфузия: Первая доза препарата Тремфея® составляет 200 мг и будет введена вашим врачом или медсестрой путем внутривенной инфузии (капельным способом введения в вену на руке). После первой дозы вы получите вторую дозу через 4 недели, а затем третью дозу еще через 4 недели. • Подкожное введение: Первая доза препарата Тремфея® составляет 400 мг и будет введена под кожу (подкожная инъекция) в разные части тела. После первой дозы вы получите вторую дозу через 4 недели, а затем третью дозу еще через 4 недели. Поддерживающая терапия: Поддерживающая доза препарата Тремфея® будет введена путем инъекции под кожу (подкожная инъекция) в дозе 100 мг или 200 мг. Ваш врач определит, какую поддерживающую дозу вы получите: • Доза 100 мг будет введена через 8 недель после третьей начальной дозы лечения, а затем каждые 8 недель. • Доза 200 мг будет введена через 4 недели после третьей начальной дозы лечения, а затем каждые 4 недели. • Болезнь Крона • Начало лечения: • Лечение можно начинать либо путем внутривенной инфузии, либо путем подкожного введения: • Внутривенная инфузия: Первая доза препарата Тремфея® составляет 200 мг и будет введена вашим врачом или медсестрой внутривенно (капельным способом введения в вену на руке). После первой дозы Вы получите вторую дозу через 4 недели, а затем третью дозу еще через 4 недели. • Подкожное введение: Первая доза препарата Тремфея® составляет 400 мг и будет введена под кожу (подкожная инъекция) в разные части тела. После первой дозы вы получите вторую дозу через 4 недели, а затем третью дозу еще через 4 недели. Поддерживающая терапия: Поддерживающая доза препарата Тремфея® будет введена путем инъекции под кожу (подкожная инъекция) в дозе 100 мг или 200 мг. Ваш врач определит, какую поддерживающую дозу вы получите: • Доза 100 мг будет введена через 8 недель после третьей начальной дозы лечения, а затем каждые 8 недель. • Доза 200 мг будет введена через 4 недели после третьей начальной дозы лечения, а затем каждые 4 недели. В начале терапии инъекции препарата Тремфея® производятся врачом или медсестрой. Однако, проконсультировавшись с лечащим врачом, Вы можете сами осуществлять инъекции Тремфея®. В этом случае Вы будете проходить обязательное обучение технике подкожных инъекций. Проконсультируйтесь со своим врачом или медсестрой, если у Вас есть какие-либо вопросы о самостоятельном введении препарата Тремфея®. Не пытайтесь делать инъекцию самостоятельно, пока не пройдете обучение у врача или медсестры. Инструкцию по введению препарата, см. в разделе «Указания по введению препарата» ниже. • Указания по введению препарата Как выглядит шприц-ручка КолпачокКолпачокРукояткаКорпус зеленого цветаСмотровое окноПредохранитель иглыКолпачокРукояткаКорпус зеленого цветаСмотровое окноПредохранитель иглыКолпачок Препарат для однократного применения. Если лечащий врач считает, что Вы или лицо, осуществляющее уход, способны делать инъекции Тремфея® дома, то следует пройти обучение по подготовке и введению инъекций Тремфея® в шприц-ручке. Перед введением и каждый раз при получении нового препарата, пожалуйста, внимательно прочтите инструкцию по применению Тремфея®. Инструкция может содержать новую информацию. Данная инструкция не заменяет консультацию с врачом о состоянии здоровья или лечения. Перед инъекцией, повторно прочтите инструкцию по применению и обсудите любые вопросы, которые могут у Вас возникнуть, с лечащим врачом или медсестрой.

• аллергия на гуселькумаб или любой другой компонент данного препарата (перечислены в разделе Дополнительные сведения). Если Вы считаете, что у вас может быть аллергия, перед применением препарата Тремфея® проконсультируйтесь со своим врачом • клинически значимые активные инфекции, в том числе активный туберкулез

В инструкции не указано.

В инструкции не указано.

Прежде чем начать применение препарата Тремфея®, обсудите это со своим врачом, фармацевтом или медицинской сестрой: - если лечитесь от инфекции - если у Вас инфекция, которая не проходит или продолжает возвращаться -если у Вас туберкулез или вы были в тесном контакте с больным туберкулезом - если считаете, что у Вас инфекция или у Вас есть симптомы инфекции (см. ниже раздел «Обратите внимание на инфекции и аллергические реакции») - если недавно получили вакцину или планируете пройти вакцинацию во время лечения препаратом Тремфея®. Если не уверены, относится ли что-либо из вышеперечисленного к Вам, проконсультируйтесь со своим врачом или фармацевтом перед применением препарата Тремфея®. Врач может направить на анализ крови, чтобы проверить, есть ли у Вас высокий уровень ферментов печени, перед началом терапии препаратом Тремфея® и при его применении. Повышение уровня ферментов печени может происходить чаще у пациентов, получающих препарат Тремфея® каждые 4 недели, чем у пациентов, получающих препарат Тремфея® каждые 8 недель (см. раздел «Рекомендации по применению»). Обратите внимание на инфекции и аллергические реакции Тремфея® потенциально может вызывать серьёзные побочные эффекты, включая аллергические реакции и инфекции. Вам следует обращать внимание на признаки этих заболеваний, пока вы принимаете препарат Тремфея®. Признаки инфекции могут включать лихорадку или гриппоподобные симптомы; мышечные боли; кашель; одышку; жжение при мочеиспускании или частое мочеиспускание, чем обычно; кровь в мокроте (слизь); потеря веса; диарея или боли в животе; локальное повышение температуры, покраснение или болезненность кожи или очаговые изменения на теле, отличающиеся от очагов псориаза. При применения препарата Тремфея® возникали серьёзные аллергические реакции, которые могут включать следующие симптомы: отек лица, губ, рта, языка или горла, Серьезные аллергические реакции, которые могут включать следующие симптомы: отек лица, губ, рта, затрудненное глотание или дыхание и крапивница (см. раздел «Серьёзные нежелательные эффекты»). Прекратите применение препарата Тремфея® и сообщите врачу или немедленно обратитесь за медицинской помощью, если Вы заметили какие-либо признаки, указывающие на возможную серьёзную аллергическую реакцию или инфекцию. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Применение препарата Тремфея® не рекомендуется детям и подросткам младше 18 лет, так как применение препарата в этой возрастной группе не было изучено. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат не оказывает влияние на способность управлять транспортным средством или использовать потенциально опасные механизмы Препарат Тремфея® содержит полисорбат 80 Каждая предварительно заполненная шприц-ручка содержит 0,5 мг полисорбата 80, что эквивалентно 0,5 мг/мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Сообщите врачу, если у Вас есть какие-либо известные Вам аллергии.

Препарат Тремфея® не следует использовать во время беременности, так как воздействие препарата на беременных женщин не известно. Если Вы женщина детородного возраста, Вам рекомендуется избегать беременности и должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Тремфея® и на протяжении как минимум 12 недель после завершения лечения. • Проконсультируйтесь с врачом, если беременны, думаете, что беременны или планируете беременность • Проконсультируйтесь с врачом, если кормите грудью или планируете кормить грудью. Вы и ваш доктор должны принять решение, следует ли Вам кормить грудью или принимать препарат Тремфея®.

Сообщите своему врачу или фармацевту если: • Если принимаете, недавно принимали или могли принять какие-либо другие лекарства. • Если недавно прошли или собираетесь пройти вакцинацию. Некоторые виды вакцин (живые вакцины) не следует вводить при применении препарата Тремфея®.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 С до 8 С. Не замораживать. Не встряхивать! Храните препарат Тремфея® и все остальные лекарства в недоступном для детей месте. Проконсультируйтесь со своим врачом, если у вас есть какие-либо вопросы по препарату Тремфея®. Для инъекции потребуются: - спиртовая салфетка/тампон - ватный тампон или марлевая салфетка - пластырь - контейнер для острых предметов Этап 1. Подготовка к инъекции Осмотр упаковки препарата Препарат в картонной пачке достают из холодильника, помещают на ровную поверхность и выдерживают при комнатной температуре в течение как минимум 30 мин перед использованием. Не допускается нагревание препарата каким-либо другим способом. Необходимо проверить срок годности на картонной пачке препарата. Нельзя применять препарат по истечении срока годности. Нельзя применять препарат если картонная пачка повреждена. Выбор места введения инъекции Необходимо выбрать одно из следующих возможных мест введения инъекции: - верхняя часть бедра (рекомендуется) - нижняя часть живота Нельзя вводить инъекцию на расстоянии ближе 5 см от пупка. - задняя поверхность плеча (если инъекция вводится не самостоятельно) Нельзя вводить инъекцию в те участки кожи, где имеются болезненность, синяки, покраснение, шелушение или уплотнение. Нельзя вводить инъекцию в области шрамов и растяжек кожи. Подготовка места инъекции Необходимо тщательно вымыть руки мылом и теплой водой. Выбранное место введения инъекции протирают спиртовой салфеткой/тампоном и дают высохнуть. Нельзя трогать или дуть на место введения инъекции после его очищения. Проверьте раствор в шприц-ручке Шприц-ручку извлекают из картонной пачки. Осматривают раствор через смотровое окно. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым, и может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц. Допускается наличие пузырьков воздуха. Это нормально. Нельзя вводить инъекцию, если раствор изменил цвет, является мутным или содержит видимые инородные частицы. Этап 2. Введение инъекции Тремфея® в шприц-ручке Держа шприц-ручку за корпус, поверните и снимите колпачок. После снятия колпачка не дотрагивайтесь до предохранителя иглы. Инъекция должна быть введена в течение 5 мин после снятия колпачка. После снятия колпачка его нельзя возвращать на место - это может повредить иглу внутри устройства. Не используйте шприц-ручку, если Вы уронили его без колпачка. Располагают шприц-ручку под прямым углом к поверхности кожи (около 90º относительно места введения инъекции). Нажмите на рукоять вертикально вниз Препарат вводится по мере нажатия. Нажимайте с удобной для Вас скоростью. В этот момент ни в коем случае не отнимайте шприц-ручку от области инъекции! Если Вы отнимите шприц-ручку от кожи, предохранитель иглы заблокируется и может быть введена не вся доза препарата. щелчокщелчок Завершение инъекции Инъекция завершена, когда рукоять будет полностью нажата, Вы услышите щелчок и не будет видно больше корпуса шприц-ручки зеленого цвета. Поднимите шприц-ручку от области введения препарата прямо вверх. Желтая полоска указывает на то, что предохранитель иглы заблокирован. Этап 3. После введения инъекции Утилизация использованных шприцев Выбросьте использованную шприц-ручку. Поместите использованную шприц-ручку в контейнер для острых предметов, сразу после использования. После заполнения контейнера, убедитесь, что Вы утилизируете контейнер в соответствии с указаниями врача или медсестры. Проверка места введения инъекции На месте введения инъекции может появится небольшое количество крови или жидкости. Следует надавить на кожу ватным тампоном или марлевой салфеткой до остановки кровотечения. Нельзя растирать место введения инъекции. При необходимости место инъекции заклеивают пластырем. Инъекция завершена! Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Если Вы ввели большее количество препарата Тремфея®, чем это необходимо или ввели инъекцию раньше, чем следовало, обратитесь к врачу Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если Вы забыли или пропустили очередную дозу препарата, обратитесь к врачу Указание на наличие риска симптомов отмены Не прекращайте прием препарата Тремфея® без предварительной консультации с врачом. Если Вы прекратите прием, ваши симптомы могут возобновиться. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у Вас остались вопросы по применению данного препарата обратитесь к своему врачу или медицинской сестре. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Как и все лекарственные препараты, данный препарат может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у каждого. Серьезные нежелательные реакции Сообщите своему врачу или немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас возникнут какие-либо из следующих признаков: Признаки возможных серьезных нежелательных реакций включают: -затрудненное дыхание или трудности с глотанием; -отек лица, губ, языка или горла; -сильный зуд кожи с красной сыпью или возвышающимися над поверхностью кожи бугорками; -головокружение, низкое кровяное давление или обморок. Другие нежелательные реакции Следующие нежелательные реакции проявляются в легкой или умеренной степени. Если какой-либо из этих нежелательных реакции станет тяжелым, немедленно сообщите врачу, медсестре или фармацевту. Очень часто • инфекции дыхательных путей Часто • головная боль • боль в суставах (артралгия) • диарея • покраснение, раздражение кожи или боль в месте инъекции • повышенный уровень ферментов печени в крови • кожная сыпь Нечасто • снижение количества одного из видов белых кровяных клеток, называемых нейтрофилами • инфекции, вызванные вирусом простого герпеса -грибковая инфекция кожи, например, между пальцами ног (так называемая «стопа атлета») -желудочно-кишечная инфекция (гастроэнтерит) -крапивница Редкие • аллергическая реакция При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz Срок хранения 2 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 С до 8 С. Не замораживать! Не встряхивать! Хранить в недоступном для детей месте.