Тромборель таблетки 75 мг

Одна таблетка содержит активное вещество: клопидогрела бисульфат 98.00 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг), вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полакрилин калия, кальция стеарат оболочка: Винкоут WT – MP 1273 коричневый* *Состав красителя Винкоут WT – MP 1273 коричневый на 100 мг: гипромеллоза, триацетин, этилцеллюлоза, титана диоксид Е171, тальк, железа оксид красный Е172 Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-розового до розового цвета, на изломе видны два слоя. Ядро – бледно -желтого цвета.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений • у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий. • у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: • острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). • острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, прошедших лечение и подходящих для тромболитической терапии. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмией) Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по крайней мере один фактор риска сосудистых осложнений, не подходят для лечения антагонистами витамина К (АВК) и имеют низкий риск кровотечений, клопидогрел показан в комбинации с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Механизм действия Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующего АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего остающегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней. В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность клопидогрела оценивались в 5 двойных слепых исследованиях с участием более 88000 пациентов: исследование CAPRIE, сравнение клопидогрела с ASA, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо, оба лекарственных препарата назначались в сочетании с АСК и другой стандартной терапией. Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавний инсульт или установленное заболевание периферических артерий В исследование CAPRIE было включено 19 185 пациентов с атеротромбозом, который проявлялся недавним инфарктом миокарда (<35 дней), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев) или установленным заболеванием периферических артерий (PAD). Пациенты были рандомизированы на прием клопидогрела 75 мг / день или АСК 325 мг / день и наблюдались в течение 1–3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда. Клопидогрел значительно снизил частоту новых ишемических событий (комбинированная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти) по сравнению с АСК. При анализе намерения лечения 939 событий наблюдались в группе клопидогрела и 1020 событий в группе ASA (снижение относительного риска (RRR) 8,7%, [95% ДИ: 0,2–16,4]; p = 0,045), что соответствует для каждого 1 000 пациентов, пролеченных в течение 2 лет, до 10 [ДИ: от 0 до 20] дополнительных пациентов, которым удалось предотвратить новое ишемическое событие. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил каких-либо существенных различий между клопидогрелом (5,8%) и ASA (6,0%). В анализе подгрупп по квалифицирующему состоянию (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) преимущество оказалось наиболее сильным (достижение статистической значимости при p = 0,003) у пациентов, включенных в исследование по причине ЗПА (особенно тех, кто также имел в анамнезе инфаркт миокарда). (RRR = 23,7%; CI: от 8,9 до 36,2) и более слабый (незначительно отличается от ASA) у пациентов с инсультом (RRR = 7,3%; CI: от -5,7 до 18,7 [p = 0,258]). У пациентов, включенных в исследование только на основании недавнего инфаркта миокарда, клопидогрел был численно хуже, но статистически не отличался от ASA (RRR = -4,0%; CI: от -22,5 до 11,7 [p = 0,639]). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту показал, что польза от клопидогрела у пациентов старше 75 лет была меньше, чем у пациентов ≤75 лет. Поскольку исследование CAPRIE не имело возможности оценить эффективность отдельных подгрупп, неясно, являются ли различия в снижении относительного риска в зависимости от квалификационных условий реальными или случайными. Острый коронарный синдром В исследование CURE вошли 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение 24 часов с момента начала появился самый последний эпизод боли в груди или симптомы, соответствующие ишемии. Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, совместимые с новой ишемией, либо повышенными сердечными ферментами, либо тропонином I или T, по крайней мере, в два раза превышающим верхний предел нормы. Пациенты были рандомизированы для приема клопидогрела (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), которые принимали в комбинации с ASA (75-325 мг один раз в день) и другими стандартными методами лечения. Пациенты получали лечение до одного года. В CURE 823 (6,6%) пациента получали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов GPIIb / IIIa. Число пациентов, у которых была первичная конечная точка [смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе, получавшей клопидогрел, и 719 (11,4%) в группе, получавшей плацебо, a Снижение относительного риска на 20% (95% ДИ от 10% до 28%; p = 0,00009) для группы, получавшей клопидогрел (снижение относительного риска на 17% при консервативном лечении пациентов, на 29% при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА) со стентом или без и 10%, когда им было выполнено шунтирование коронарной артерии (АКШ)). Новые сердечно-сосудистые события (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: : -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2) в течение интервалов исследования 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом использование клопидогрела в CURE было связано с уменьшением потребности в тромболитической терапии (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) и ингибиторов GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Число пациентов, у которых была сопутствующая первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составляло 1035 (16,5%) в группе, получавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, получавшей плацебо, что составляет снижение неблагоприятных рисков на для группы, получавшей клопидогрел. Это преимущество было в основном обусловлено статистически значимым снижением частоты ИМ [287 (4,6%) в группе лечения клопидогрелом и 363 (5,8%) в группе лечения плацебо]. Влияние на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах населения с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровни риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. Д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, в ретроспективном анализе у 2172 пациентов (17% от общей популяции CURE), которым была проведена установка стента (Stent-CURE), данные показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо продемонстрировал значительный RRR 26,2% в пользу клопидогрела для лечения. вторичная первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт), а также значительный RRR 23,9% для второй вторичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал особых опасений. Таким образом, результаты этого подмножества согласуются с общими результатами испытаний. Положительные эффекты, наблюдаемые при применении клопидогрела, не зависели от других видов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (таких как гепарин / НМГ, антагонисты GPIIb / IIIa, гиполипидемические лекарственные средства, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ) при острой и длительной сердечно-сосудистой терапии. Эффективность клопидогрела наблюдалась независимо от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки). У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогрела оценивалась в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, поступивший в течение 12 часов после начала ИМ с подъемом сегмента ST и запланированный для тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрел (ударную дозу 300 мг, затем 75 мг / день, n = 1752) или плацебо (n = 1739), в комбинации с ASA (от 150 мг до 325 мг в качестве ударной дозы, затем от 75 мг до 162 мг / день), фибринолитическое средство и при необходимости гепарин. Пациенты наблюдались в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было наличие совокупности окклюзированной артерии, связанной с инфарктом, на ангиограмме перед выпиской, смерти или рецидива инфаркта миокарда до коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой была смерть или повторный инфаркт миокарда к 8-му дню или к выписке из клиники. Популяция пациентов включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов ≥ 65 лет (всего 99). 15,0% пациентов в группе получавших клопидогрел и 21,7% в группе получавших плацебо достигли основной конечной точки, что представляет собой абсолютное снижение на 6,7% и снижение нежелательных исходов на 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24, 47%; p <0,001), что в основном связано с уменьшением закупорки артерий, связанных с инфарктом. Это преимущество было постоянным во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст и пол пациентов, локализацию инфаркта и тип применяемых фибринолитиков или гепарина. Исследование COMMIT с факторным дизайном 2x2 включало 45852 пациента, поступивших в течение 24 часов с момента появления симптомов подозреваемого ИМ с поддерживающими отклонениями ЭКГ (элевацией ST, депрессией ST или блокадой левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг / день, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в сочетании с ASA (162 мг / день) в течение 28 дней или до выписки из клиники. Первичными конечными точками были смерть от любой причины и возникновение повторного инфаркта, инсульта или смерти. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрел значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9% соответственно. Это преимущество было постоянным для разных возрастов, полов, с фибринолитиками или без них и наблюдалось уже через 24 часа. Переход с более мощного ингибитора рецептора P2Y 12 на клопидогрел в сочетании с аспирином после острой фазы острого коронарного синдрома (ОКС) оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS) - TOPIC и TROPICAL-ACS - с данными о клинических исходах. Клинический эффект обеспечивается более сильным P2Y 12 ингибитором, тикагрелор и прасугрел, в основных исследованиях связано с значительным сокращением повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (СТ), инфаркт миокарда (ИМ) и срочной реваскуляризации). Хотя ишемический эффект был стабильным в течение первого года, большее сокращение рецидивов ишемии после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. Напротив, ретроспективный анализ продемонстрировал статистически значимое увеличение риска кровотечений с более сильными ингибиторами P2Y 12, встречающиеся преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ACS, TOPIC и TROPICAL-ACS и были разработаны для изучения того, как уменьшить кровотечение при сохранении эффективности. Сроки ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациентам, получавшим аспирин и более мощный блокатор P2Y 12 и без неблагоприятных реакций в течении одного месяца, были назначены фиксированные дозы аспирина и клопидогрела (де-эскалация двойной антитромбоцитарной терапии (DAPT)) или продолжение их лекарственного лечения (без изменений DAPT). В целом было проанализировано 645 из 646 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) или ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТТ (n = 322); ДАТТ без изменений (n = 323). Наблюдение через один год было выполнено за 316 пациентами (98,1%) в группе деэскалации ДАТТ и 318 пациентам (98,5%) в группе ДАТТ без изменений. Среднее время наблюдения в обеих группах составило 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сходными в 2 группах. Первичный исход, включающий сердечно-сосудистую смерть, инсульт, неотложную реваскуляризацию и кровотечение ≥2 по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium) через 1 год после ОКС, произошел у 43 пациентов (13,4%) в группе деэскалации DAPT и у 85 пациенты (26,3%) в группе неизмененной ДАТТ (p <0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена ​​меньшим количеством кровотечений, при этом не сообщалось о разнице в конечных точках ишемии (p = 0,36), в то время как кровотечение BARC ≥2 происходило реже в группе деэскалации DAPT (4,0%) по сравнению с 14,9% в группе без изменений. Группа ДАТТ (p <0,01). События кровотечения, определенные как все BARC, произошли у 30 пациентов (9,3%) в группе деэскалации DAPT и у 76 пациентов (23,5%) в группе без изменений DAPT (p <0,01). TROPICAL-ACS (Тестирование реакции на ингибирование тромбоцитов при хронической антиагрегантной терапии острого коронарного синдрома) Это рандомизированное открытое исследование включало 2610 пациентов с ОКС с положительным биомаркером после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения прасугрела 5 мг или 10 мг / день (дни 0-14) (n = 1306), либо прасугреля 5 или 10 мг / день (дни 0-7), а затем снижали дозу до клопидогрела 75 мг / день (8-14 дней) (n = 1304) в комбинации с АСК (<100 мг / день). На 14-й день было выполнено тестирование функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, принимавшие только прасугрел, продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяцев. Пациенты с деэскалацией прошли тестирование на высокую реактивность тромбоцитов (HPR). Если HPR ≥46 единиц, пациенты снова получали прасугрел в дозе 5 или 10 мг / сут в течение 11,5 месяцев; если HPR <46 единиц, пациенты продолжали принимать клопидогрел 75 мг / сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом в группе, управляемой деэскалации пациенты принимали прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и наблюдались в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта и степени кровотечения BARC ≥2 за 12 месяцев) была достигнута, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7%) в группе, управляемой деэскалации и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p non-inferiority = 0,0004) имели нежелательные реакции. Управляемая деэскалация не привела ни к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалации против 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точке кровотечения BARC ≥2 ((5%) в группе деэскалации против 6% в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех кровотечений (классы 1–5 BARC) составила 9% (114 случаев) в группе, управляемой деэскалации по сравнению с 11% (137 случаев) в контрольной группе (p = 0,14). Мерцательная аритмия Исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A, отдельные испытания в программе ACTIVE, включали пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), у которых имелся хотя бы один фактор риска сосудистых событий. На основании критериев включения врачи включали пациентов в ACTIVE-W, если они были кандидатами на терапию антагонистами витамина К (VKA) (такими как варфарин). В исследование ACTIVE-A были включены пациенты, которые не могли получать терапию АВК, потому что они не могли или не хотели получать лечение. Исследование ACTIVE-W показало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем клопидогрел и АСК. Исследование ACTIVE-A (N = 7,554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг / день + АСК (N = 3772) с плацебо + АСК (N = 3782). Рекомендуемая доза для ASA составляла от 75 до 100 мг / день. Пациенты лечились до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели подтвержденную ФП, т. Е. Либо постоянную ФП, либо как минимум 2 эпизода прерывистой ФП за последние 6 месяцев, и имели как минимум один из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет или возраст от 55 до 74 лет и либо сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии, либо документально подтвержденный ранее перенесенный ИМ или задокументированное заболевание коронарной артерии; лечился от системной гипертензии; предшествующий инсульт, преходящая ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия вне ЦНС; дисфункция левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка <45%; или задокументированное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS 2 составил 2,0 (диапазон 0-6). Основными критериями исключения для пациентов были документально подтвержденная язвенная болезнь в течение предыдущих 6 месяцев; предшествующее внутримозговое кровоизлияние; значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 х 10 9 / л); потребность в клопидогреле или пероральных антикоагулянтах (ОАК); или непереносимость любого из двух соединений. Семьдесят три процента пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать АВК из-за оценки врача, неспособности соблюдать мониторинг МНО (международное нормализованное соотношение), после травмы черепа или особого риска кровотечения; для 26% пациентов решение врача было основано на нежелании пациента принимать АВК. Среди пациентов 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были ≥75 лет. В общей сложности 23,0% пациентов получали антиаритмические препараты, 52,1% бета-адреноблокаторы, 54,6% ингибиторы АПФ и 25,4% статины. Число пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, инфаркта миокарда, системной эмболии вне ЦНС или смерти сосудов) составило 832 (22,1%) в группе, получавшей клопидогрел + АСК и 924 (24,4%) в группе группа плацебо + ASA (снижение относительного риска на 11,1%; 95% доверительный интервал от 2,4% до 19,1%; p = 0,013), в первую очередь за счет значительного снижения частоты инсультов. Инсульт произошел у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и у 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска, 28,4%; 95% ДИ, 16,8% - 38,3%; p = 0,00001). Дети В исследовании повышения дозы с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском тромбоза (PICOLO) клопидогрел оценивался в последовательных дозах 0,01 мг, 0,1 мг и 0,2 мг / кг для новорожденных и младенцев и 0,15 мг / кг только для новорожденных детей. Доза 0,2 мг / кг позволила достичь среднего процента ингибирования 49,3% (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сравнимо с таковой у взрослых, принимавших клопедогрел 75 мг / день. В рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (CLARINET) 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев) с цианотическим врожденным пороком сердца, купированным с помощью шунта из системного в легочную артерию, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг / кг (n = 467) или плацебо (n = 439) вместе с сопутствующей фоновой терапией до операции второго этапа. Среднее время между паллиативным шунтированием и первым введением исследуемого лекарственного средства составило 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг / кг / день). Не было значительных различий между группами по первичной комбинированной конечной точке смерти, тромбоза шунта или кардиологического вмешательства до достижения возраста 120 дней после события, которое считалось тромботическим (89 [19,1%] для группы клопидогрела и 90 [20. 5%] для группы плацебо) (см. Раздел 4.2). Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией, как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо, однако достоверной разницы в частоте кровотечений между группами не было. При долгосрочном наблюдении за безопасностью этого исследования 26 пациентов с шунтом в возрасте одного года получали клопидогрел до 18 месяцев. В ходе этого длительного наблюдения не было отмечено никаких новых проблем безопасности. Клинические испытания CLARINET и PICOLO проводились с использованием готового раствора клопидогрела. В исследовании относительной биодоступности у взрослых раствор клопидогрела показал аналогичную и незначительно более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с таблеткой.

Режим дозирования Взрослые и пациенты пожилого возраста Клопидогрел следует принимать по 75 мг один раз в сутки. Пациенты с синдромом острой коронарной недостаточности • синдром острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Имеющиеся данные исследований служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения. • острый инфаркт миокарда с повышением сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе, равной 75 мг, начиная с нагрузочной дозы в 300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК после 4-х недель при данном заболевании не изучался. • Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST • Рекомендованная разовая суточная доза клопидогрела составляет 75 мг, начальная нагрузочная доза 300 мг в сочетании с АСК и с тромболитиками или без них. Пациентам старше 75 лет клопидогрел следует начинать без начальной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырех недель. Польза комбинации клопидогрела с АСК в течение более четырех недель в этих условиях не изучалась. • Фибрилляция предсердий • Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг. • В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно. Особые группы пациентов Дети Клопидогрел не следует назначать детям, так как безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлена. Пациенты с нарушением функции почек Опыт применения ограничен у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с нарушением функции печени Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Метод и путь введения Для приёма внутрь. Препарат можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы: - менее чем через 12 часов после обычного запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время; - более 12 часов: пациенты должны принимать следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата В случае возникновения у вас каких-либо дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата, обратитесь к своему врачу.

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ. - тяжелая печеночная недостаточность. - острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. - беременность и период грудного вскармливания - детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены)

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть посчитана на основании имеющихся данных). Часто - гематомы - носовое кровотечение - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия - кровоподтеки Нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия - внутричерепное кровотечение (в некоторых случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение - глазные кровотечения (конъюнктивальные, глазные, ретинальные) - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм - сыпь, кожный зуд, капиллярные кровоизлияния на коже (пурпура) - гематурия - увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшения количества тромбоцитов Редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению - головокружение - забрюшинное кровотечение - гинекомастия Очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия A, гранулоцитопения, анемия - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел) - геморрагия, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония - желудочно-кишечное и забрюшинное кровотечение со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит - острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функции печени - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса Джонсона, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сыпь, эритематозная или эксфолиативная сыпь, красный плоский лишай - острое суставное кровоизлияние (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия - гломерулонефрит, повышение креатинина в крови - лихорадка (повышение температуры) Неизвестно - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности на клопидогрел - аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 - галлюцинации, спутанность сознания - нарушения вкуса, агевзия При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Симптомы передозировки Передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. Меры по оказанию помощи при передозировке При проявлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

- при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения). - при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения). Специальные предупреждения Кровотечение и гематологические нарушения Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует незамедлительно рассмотреть возможность определения количества лейкоцитов в крови и/или другого соответствующего тестирования всякий раз, когда во время курса лечения возникают клинические симптомы, указывающие на кровотечение. Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечений, связанных с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в том числе, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), сильные индукторы CYP2C19 или другие лекарственные средства, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. Пациенты должны информировать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел, до того, как будет назначена какая-либо операция и перед приемом любого нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Очень редко сообщалось о тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) после применения клопидогрела, иногда после кратковременного воздействия. Для него характерны тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанные либо с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек, либо с лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалистов, а прием клопидогрела следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт Ввиду отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта. Цитохром P450 2C19 (CYP2C19) Фармакогенетика: У пациентов, которые плохо метаболизируют CYP2C19, клопидогрел в рекомендуемых дозах образует меньшее количество активного метаболита клопидогрела и оказывает меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента. Поскольку клопидогрел частично метаболизируется до своего активного метаболита CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия остается неопределенной. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19. Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может повысить риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19. Субстраты CYP2C8 Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих клопидогрел и лекарственные препараты субстрата CYP2C8. Перекрестные реакции между тиенопиридинами Пациентов следует обследовать на наличие в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как кожная сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется проводить мониторинг на предмет выявления признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Почечная недостаточность Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен. Таким образом, этим пациентам следует с осторожностью назначать клопидогрел. Печеночная недостаточность Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов. Вспомогательные вещества В составе препарата содержится натрий. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления. Применение в педиатрии Тромборель противопоказан пациентам детского возраста. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами Препарат Тромборель не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо. Есть данные, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Так как клопидогрел выделяется с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью. Пероральные антикоагулянты: одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить кровотечение. Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получавших лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела. Ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa – рецепторов В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами IIb/IIIa – рецепторов, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях). Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Так как между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения, их одновременное применение требует соблюдения осторожности. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг один раз в сутки) до одного года. Гепарин При приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность. Тромболитические препараты Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) При одновременном применении клопидогрела с НПВП может повышаться риск кровотечения. Совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом следует соблюдать осторожность. Другая сопутствующая терапия Индукторы CYP2C19 Поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин значительно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19 и клопидогрела. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность. Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C9 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфаверенц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Применение омепразола в дозе 80 мг один раз в сутки одновременно с клопидогрелом или с 12-часовым перерывом между приемом двух препаратов, уменьшало значение системной экспозиции (AUC) активного метаболита клопидогрела на 45% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и 40% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Уменьшение AUC активного метаболита клопидогрела связано со снижением степени ингибирования тромбоцитов (39% - после приема нагрузочной дозы клопидогрела и 21% - после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Предполагается аналогичное взаимодействие клопидогрела с эзомепразолом. В наблюдательных и клинических исследованиях зарегистрированы противоречивые данные о клинических проявлениях со стороны сердечно-сосудистой системы относительно данного фармакокинетического/ фармакодинамического взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с омепразолом или эзомепразолом. К ингибиторам протонной помпы с минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP2C9 относятся: пантопразол и лансопразол. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг в сутки наблюдалось снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови на 20% (после приема нагрузочной дозы клопидогрела) и на 14% (после приема поддерживающей дозы клопидогрела). Это сопровождалось уменьшением степени ингибирования агрегации тромбоцитов, в среднем, на 15% и 11%, соответственно. Поэтому одновременное применение клопидогрела с пантопразом возможно. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, такие как H2 блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Антиретровирусные препараты У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано достоверное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогрела и снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ. Другие лекарственные препараты Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: - при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или, нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; - одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; - фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом; - антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела; - фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома P450. Поэтому данные препараты можно безопасно назначать совместно с клопидогрелом; - показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций; - ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы GPIIb/IIIa – рецепторов: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено; - как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, предположительно, из-за замедленного опорожнения желудка; - необходимо рассмотреть возможность использования парентерального антитромбоцитарного средства у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов.

Срок хранения 3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить при температуре не выше 250С. Хранить в недоступном для детей месте!