Фазлодекс™ раствор 250 мг/5 мл

5 мл раствора содержат активное вещество - фульвестрант 250 мг вспомогательные вещества: этанол (96%), бензиловый спирт, бензилбензоат, масло касторовое. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачная, от бесцветного до желтого цвета, вязкая жидкость.

- В качестве монотерапии для лечения эстроген-рецептор положительного местно-распространенного или метастатического рака молочной железы у женщин в период постменопаузы: - которые ранее не получали эндокринную терапию, или - при рецидиве на фоне или после адъювантной антиэстрогенной терапии или при прогрессировании на фоне антиэстрогенной терапии - В сочетании с палбоциклибом для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин после предшествующей эндокринной терапии. У женщин в период пре- или перименопаузы комбинированная терапия с палбоциклибом должна сопровождаться назначением агониста рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).

Эндокринная система. Гормонов антагонисты и их аналоги. Антиэстрогены. Фулвестрант. Код АТХ L02BA03 Механизм действия Фульвестрант является конкурентным антагонистом эстроген-рецепторов (ЭР). По уровню сродства к ЭР сопоставим с эстрадиолом. Фульвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР). Фульвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фармакодинамические эффекты Клинические исследования с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы показали, что фульвестрант значительно снижает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР по сравнению с плацебо. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием эффектов, характерных для агонистов эстрогеновых рецепторов. Также показано, что фульвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фульвестрант в дозе 250 мг, снижает уровни ЭР и маркера пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в период постменопаузы. Клиническая эффективность и безопасность Монотерапия Было проведено клиническое исследование фазы III с участием 736 женщин в постменопаузе на поздних стадиях рака молочной железы, у которых отмечался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии поздних стадий заболевания. В исследование были включены 423 пациентки, у которых болезнь прогрессировала или отмечался рецидив на фоне антиэстрогеновой терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых болезнь прогрессировала или рецидивировала на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). В ходе этого исследования сравнивали эффективность и безопасность препарата Фазлодекс в дозе 500 мг (n=362) с Фазлодекс в дозе 250 мг (n=374). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была главной конечной точкой, а ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM приведены в таблице 3. Таблица 3.Обобщенные результаты главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM Переменная — Тип оценки; сравнение лечения — Фазлодекс 500 мг (N=362) — Фазлодекс 250 мг (N=374) — Сравнение между группами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг) Соотношение рисков — 95% ДИ — значение p ВБП — Медиана К-М в мес; соотношение рисков Все пациенты — 6.5 — 5.5 — 0.80 — 0.68, 0.94 — 0.006 - подгруппа АЭ (n=423) — 8.6 — 5.8 — 0.76 — 0.62, 0.94 — 0.013 - подгруппа АИ (n=313)a — 5.4 — 4.1 — 0.85 — 0.67, 1.08 — 0.195 ОВb — Медиана К-М в мес; соотношение рисков Все пациенты — 26.4 — 22.3 — 0.81 — 0.69, 0.96 — 0.016с - подгруппа АЭ (n=423) — 30.6 — 23.9 — 0.79 — 0.63, 0.99 — 0.038с - подгруппа АИ (n=313)a — 24.1 — 20.8 — 0.86 — 0.67, 1.11 — 0.241с Переменная — Тип оценки; сравнение лечения — Фазлодекс 500 мг (N=362) — Фазлодекс 250 мг (N=374) — Сравнение между группами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг) Абсолютная разница в % — 95% ДИ ЧООd — % пациентов с ОВ; абсолютная разница в % Все пациенты — 13.8 — 14.6 — -0.8 — -5.8, 6.3 - подгруппа АЭ (n=296) — 18.1 — 19.1 — -1.0 — -8.2, 9.3 - подгруппа АИ (n=205)a — 7.3 — 8.3 — -1.0 — -5.5, 9.8 ЧКЭd — % пациентов с КЭ; абсолютная разница в % Все пациенты — 45.6 — 39.6 — 6.0 — -1.1, 13.3 - подгруппа АЭ (n=423) — 52.4 — 45.1 — 7.3 — -2.2, 16.6 - подгруппа АИ (n=313)a — 36.2 — 32.3 — 3.9 — -6.1, 15.2 • Фазлодекс назначен пациенткам, у которых болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогеновой терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными. • Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при завершенности на 75%. • Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами общей выживаемости при завершенности на 50% и обновленными анализами выживаемости при завершенности на 75%. • ЧОО проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (т.е. с проявлениями заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения Фазлодекс в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фазлодекс в дозе 250 мг). • Пациенты с лучшим объективным ответом, полным ответом, частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥24 недель. ВБП - выживаемость без прогрессирования; ЧОО - частота объективного ответа; ОО - объективный ответ; ЧКЭ - частота клинической эффективности; КЭ - клиническая эффективность; ОВ - общая выживаемость; К–М: Каплан–Мейер; ДИ - доверительный интервал; АИ - ингибитор ароматазы; АЭ - антиэстроген. Двойное слепое с двойной маскировкой рандомизированное многоцентровое исследование фазы III по изучению эффективности препарата Фазлодекс в дозе 500 мг по сравнению с анастрозолом в дозе 1 мг было проведено у женщин в период постменопаузы с эстроген-рецептор-положительным и/или прогестерон-рецептор-положительным местнораспространенным на поздних стадиях или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали гормонотерапию. В общем 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группы лечения фульвестрантом в дозе 500 мг или анастрозолом в дозе 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространенный на поздних стадиях или метастатический рак), предварительно проведенной химиотерапии при запущенном заболевании (на поздних стадиях), и измеряемым проявлениям заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя в соответствии с RECIST1.1 (Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях). Ключевые вторичные точки эффективности включали в себя общую выживаемость (ОВ) и частоту объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациенток, зачисленных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). В начале исследования у большинства пациенток (87.0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания. У 55% (пятидесяти пяти процентов) пациенток отмечали метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общем 17.1% пациенток ранее получали химиотерапию в связи с прогрессирующим заболеванием; у 84.2% пациенток были измеряемые проявления заболевания. У большинства пациенток в предварительно определенных подгруппах наблюдались сходные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208) ОР в группе лечения препаратом Фазлодекс составило 0.592 (95% ДИ: 0.419, 0.837) по сравнению с подгруппой лечения анастрозолом. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n=254) ОР в группе лечения препаратом Фазлодекс составило 0.993 (95% ДИ: 0.740, 1.331) по сравнению с подгруппой лечения анастрозолом. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в табл. 4 и на рисунке 1. Таблица 4. Обобщенные результаты анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Фазлодекс 500 мг (N=230) — Анастрозол 1 мг (N=232) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) — 143 (62.2%) — 166 (71.6%) Отношение рисков ВБП (95% ДИ) и значение p — ОР 0.797 (0.637 – 0.999) p = 0.0486 Медиана ВБП [месяцев (95% ДИ)] — 16.6 (13.8, 21.0) — 13.8 (12.0, 16.6) Количество случаев ОВ* — 67 (29.1%) — 75 (32.3%) Отношение рисков ОВ (95% ДИ) и значение p — ОР 0.875 (0.629 – 1.217) p = 0.4277 ЧОО* — 89 (46.1%) — 88 (44.9%) Отношение шансов ЧОО (95% ДИ) и значение p — ОО 1.074 (0.716 – 1.614) p = 0.7290 Медиана продолжительности ответа (месяцев) — 20.0 — 13.2 ЧКЭ — 180 (78.3%) — 172 (74.1%) Отношение шансов ЧКЭ (95% ДИ) и значение p — ОО 1.253 (0.815 – 1.932) p = 0.3045 Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования по К–М (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»). Исследование FALCON Лечение —-- Фульвестрант 500 мг (N=230) - - - - - - Анастрозол 1 мг (N=232)Лечение —-- Фульвестрант 500 мг (N=230) - - - - - - Анастрозол 1 мг (N=232)Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы)Вероятность ВБПВероятность ВБП Количество пациенток, подверженных риску ФУЛ500 — 230 — 187 — 171 — 150 — 124 — 110 — 96 — 81 — 63 — 44 — 24 — 11 — 2 — 0 АНАС1 — 232 — 194 — 162 — 139 — 120 — 102 — 84 — 60 — 45 — 31 — 22 — 10 — 0 — 0 Два клинических исследования фазы III были проведены с участием 851 женщины в период постменопаузы с поздними стадиями рака молочной железы, у которых был отмечен рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу прогрессирования заболевания. У 77% (семидесяти семи процентов) популяции исследования был диагностирован эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы. В ходе этих исследований сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения препарата Фазлодекс в дозе 250 мг с ежедневным введением дозы 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом Фазлодекс в ежемесячной дозе 250 мг был столь же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования, объективного ответа и времени до наступления смерти. Ни в одной из этих конечных точек не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших Фазлодекс по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. В ходе объединенного анализа обоих исследований было установлено, что соотношение рисков для препарата Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования составило 0.95 (95% ДИ 0.82–1.10). Частота объективного ответа для препарата Фазлодекс в дозе 250 мг составила 19.2% по сравнению с 16.5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27.4 мес для пациенток, получавших Фазлодекс, и 27.6 мес для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков препарата Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95% ДИ 0.86–1.19). Комбинированная терапия с палбоциклибом В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах фазы III, в ходе которого изучали эффективность лечения препаратом Фазлодекс в дозе 500 мг в комбинации с палбоциклибом в дозе 125 мг по сравнению с лечением препаратом Фазлодекс в дозе 500 мг и плацебо, приняли участие женщины с HR-положительным HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы на поздних стадиях, не подлежащим резекции или лучевой терапии, направленной на излечение, или метастатическим раком молочной железы, независимо от статуса менопаузы, который начал прогрессировать после гормонотерапии на фоне (нео) адъювантного лечения или развития метастазов. В общей сложности 521 женщину в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение, или через 12 месяцев после завершения, адъювантной гормональной терапии на, или в течение 1 месяца после, предшествующей гормональной терапии по поводу прогрессирования заболевания, рандомизировали (2:1) в группу с применением комбинации препарата Фазлодекс и палбоциклиб или в группу с применением препарата Фазлодекс и плацебо, и стратифицировали по документально подтвержденной чувствительности к предшествующей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (пре/пери и постменопауза) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали гозерелин, агонист ЛГРГ. Больные с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, распространением во внутренние органы, которые в краткосрочной перспективе подвергались риску опасных для жизни осложнений (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами (плевральный, перикардиальный, перитонеальный), легочным лимфангитом и поражением печени более 50%), не включались в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, симптоматического ухудшения, неприемлемой токсичности, смерти или согласия на отзыв, в зависимости от того, что наступало раньше. Переходы между группами лечения не допускались. Между группами лечения препаратом Фазлодекс в комбинации с палбоциклибом и Фазлодекс и плацебо был отмечен удачный подбор пациенток по исходным демографическим и прогностическим характеристикам. Медиана возраста больных, включенных в это исследование, составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). В каждой группе лечения большинство пациенток были белыми, и имели документально подтвержденную чувствительностью к ранее полученной гормональной терапии, и находились в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациенток находились в периоде пре/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство из них в каждой группе лечения получали ранее назначенный курс химиотерапии по поводу основного заболевания. У более, чем половины больных (62%) показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 0, у 60% отмечены висцеральные метастазы, и 60% ранее получали более 1 курса гормональной терапии по поводу основного заболевания. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя, в соответствии с Критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Дополнительные анализы ВБП основывались на данных центральной независимой радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОО, ЧКЭ, общая выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) в конечной точке боли. В ходе исследования была подтверждена первичная конечная точка ВБП по оценке исследователя в соответствии с данными промежуточного анализа 82% запланированных событий ВБП, и результаты вышли за заданный предел Хейбитла-Пето (α = 0.00135), демонстрируя статистически значимое увеличение периода ВБП и клинически значимый эффект лечения. Данные по эффективности с большей степенью завершенности представлены в Таблице 5. После средней продолжительности наблюдения в течении 45 месяцев окончательный анализ ОВ был проведен с учетом 310 событий (60 % рандомизированных пациенток). Наблюдаемая разница в медиане ОВ в группе лечения палбоциклиб + фульвестрант по сравнению с группой лечения плацебо + фульвестрант составила 6.9 месяцев; этот результат не был статистически значим при заранее заданном уровне значимости 0.0235 (одностороннем). В группе лечения плацебо + фульвестрант 15.5 % рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы ЦЗК (циклин-зависимая киназа) в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты ВБП по оценке исследователя и окончательные данные ОВ, полученные в ходе исследования PALOMA3, представлены в таблице 5. Соответствующие кривые Каплана-Мейера представлены на рисунках 2 и 3, соответственно. Таблица 5.Результаты эффективности - исследование PALOMA3 (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Обновленный анализ (дата прекращения сбора данных: 23 октября 2015 г.) Фазлодекс + палбоциклиб (N=347) — Фазлодекс + плацебо (N=174) Выживаемость без прогрессирования Медиана [месяцев (95% ДИ)] — 11.2 (9.5, 12.9) — 4.6 (3.5, 5.6) Отношение моментных рисков (95 % ДИ) и значение p — 0.497 (0.398, 0.620), p <0.000001 Вторичные конечные точки* ОО [% (95% ДИ)] — 26.2 (21.7, 31.2) — 13.8 (9.0, 19.8) ОО (измеряемые проявления заболевания) [% (95% ДИ)] — 33.7 (28.1, 39.7) — 17.4 (11.5, 24.8) ЧКЭ [% (95% ДИ)] — 68.0 (62.8, 72.9) — 39.7 (32.3, 47.3) Окончательная общая выживаемость (ОВ) (дата прекращения сбора данных: 13 апреля 2018 г.) Число случаев (%) — 201 (57.9) — 109 (62.6) Медиана [месяцев (95 % ДИ)] — 34.9 (28.8, 40.0) — 28.0 (23.6, 34.6) Соотношение рисков (95 % ДИ) и p-значение† — 0.814 (0.644, 1.029) p = 0.0429†* ЧКЭ — частота клинической эффективности; ДИ — доверительный интервал; N - количество пациентов, ОО - объективный ответ Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах, в соответствии с Критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. * Не является статистически значимым. † Одностороннее значение p из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от наличия висцеральных метастазов и чувствительности к предшествующей эндокринной терапии при рандомизации. Рисунок 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по Каплану-Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»)- исследование PALOMA3 (дата прекращения сбора данных: 23 октября 2015 г.) палбоциклиб+фульвестрантплацебо+фульвестрантпалбоциклиб+фульвестрантплацебо+фульвестрантВремя (месяцы) Количество пациенток, подверженных рискуПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЦБ+ФУЛ 1741128362514329151141Время (месяцы) Количество пациенток, подверженных рискуПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЦБ+ФУЛ 1741128362514329151141Вероятность выживаемости без прогрессирования (%)Вероятность выживаемости без прогрессирования (%) ФУЛ — фульвестрант, ПАЛ —палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе терапии препарата Фазлодекс в комбинации с палбоциклибом наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определяемых факторами стратификации и исходными характеристиками. Это продемонстрировано у женщин в период пре/перименопаузы (ОР 0.46 [95% ДИ: 0.28, 0.75]) и у женщин в период постменопаузы (ОР 0.52 [95% ДИ: 0.40, 0.66]), а также у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0.50 [95% ДИ: 0.38, 0.65]) и метастазами в другие органы (ОР 0.48 [95% ДИ: 0.33, 0.71]). Также отмечена эффективность независимо от предшествующей линий терапии на фоне развития метастазов, будь то 0 (ОР 0.59 [95% ДИ: 0.37, 0.93]), 1 (ОР [95% ДИ: 0.32, 0.64]), 2 (ОР 0.48 [95% ДИ: 0.30, 0.76]), или ≥3 линий (ОР 0.59 [95% ДИ: 0.28, 1.22]). Рисунок 3. Кривая общей выживаемости по Каплану-Мейеру (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») — исследование PALOMA3 (дата прекращения сбора данных: 13 апреля 2018 г.) Вероятность общей выживаемости (%) — палбоциклиб+фульвестрантплацебо+фульвестрантпалбоциклиб+фульвестрантплацебо+фульвестрант палбоциклиб+фульвестрант плацебо+фульвестрант палбоциклиб+фульвестрант плацебо+фульвестрант Время (месяцы) Количество пациенток в группе риска ПАЛ+ФУЛ — 347 — 321 — 286 — 247 — 209 — 165 — 148 — 126 — 17 ПЦБ+ФУЛ — 174 — 155 — 135 — 115 — 86 — 68 — 57 — 43 — 7 ФУЛ — фульвестрант, ПАЛ —палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Дополнительные показатели эффективности (ОО и время до ответа (TTR)), оцененные в подгруппах пациенток с метастазами во внутренние органы или без них, приведены в таблице 6. Таблица 6.Результаты эффективности у пациентов с метастазами во внутренние органы или без них, по данным исследования PALOMA3 (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») С метастазами во внутренние органы — Без метастазов во внутренние органы Фазлодекс + палбоциклиб (N=206) — Фазлодекс + плацебо (N=105) — Фазлодекс + палбоциклиб (N=141) — Фазлодекс + плацебо (N=69) ОО [% (95% ДИ)] — 35.0 — 13.3 — 13.5 — 14.5 (28.5, 41.9) — (7.5, 21.4) — (8.3, 20.2) — (7.2, 25.0) TTR*, медиана — 3.8 — 5.4 — 3.7 — 3.6 [месяцы (диапазон)] — (3.5, 16.7) — (3.5, 16.7) — (1.9, 13.7) — (3.4, 3.7) *Результаты ответа основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах. N - количество пациентов, ДИ - доверительный интервал, ОО - объективный ответ, TTR - время до первого ответа опухоли. Симптомы, о которых сообщали пациенты, оценивались с использованием опросника качества жизни (QLQ) Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) -C30 и модуля рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациенток в группе терапии Фазлодекс + палбоциклиб и 166 пациенток в группе Фазлодекс + плацебо заполнили опросник на исходном уровне и, по крайней мере, в ходе 1 визита после исходного уровня. Время до ухудшения было заранее определено как время между исходным уровнем и первым появлением болевых симптомов интенсивностью ≥10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Добавление палбоциклиба к препарату Фазлодекс привело к улучшению симптомов за счет значительного замедления времени до ухудшения болевого симптома по сравнению с лечением препаратом Фазлодекс + плацебо (медиана 8.0 месяцев по сравнению с 2.8 месяцев; ОР 0.64 [95% ДИ: 0.49, 0.85]; p<0.001). Влияние на эндометрий в постменопаузальный период Доклинические данные не предполагают стимулирующего влияния фульвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. 2-недельное исследование с участием здоровых добровольцев в период постменопаузы, которым вводили этинилэстрадиол по 20 мкг/сут, показало, что предварительное лечение препаратом Фазлодекс в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в период постменопаузы по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия по сравнению с предыдущим применением плацебо. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у больных раком молочной железы, получавших лечение препаратом Фазлодекс в дозе 500 мг или Фазлодекс в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. В ходе исследования не обнаружено доказательств отрицательного влияния на эндометрий у пациенток с раком молочной железы. Данные относительно морфологической структуры эндометрия отсутствуют. В двух кратковременных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в период пременопаузы с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами фульвестранта и плацебо не наблюдалось статистически значимых различий толщины эндометрия по данным ультразвукового исследования. Влияние на кости Нет данных долгосрочных исследований влияния фульвестранта на кости. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у больных раком молочной железы, получавших лечение препаратом Фазлодекс в дозе 500 мг или Фазлодекс в дозе 250 мг не приводило к клинически значимым изменениям уровней маркеров костного ремоделирования в плазме крови. Дети Фазлодекс не показан для применения у детей. Европейское агентство по лекарственным препаратам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата Фазлодекс во всех подгруппах педиатрической популяции с раком молочной железы. В открытом исследовании фазы II изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фульвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, ассоциированным с синдромом Маккуна–Олбрайта (СМО). Пациенты-дети получали фульвестрант в дозе 4 мг/кг внутримышечно один раз в месяц. В этом 12-месячном исследовании изучен диапазон конечных точек СМО и продемонстрировано снижение частоты вагинальных кровотечений и скорости увеличения костного роста. По данным этого исследования, минимальная остаточная концентрация фульвестранта в состоянии равновесия у детей соответствовала таковой у взрослых. В этом небольшом исследовании не отмечено новых данных безопасности, но данные за 5 лет пока отсутствуют.

Способ применения Фазлодекс™ необходимо применять двумя последовательными инъекциями по 5 мл путем медленного внутримышечного введения (1-2 минуты на инъекцию, по 1 инъекции в каждую ягодицу). Следует проявлять осторожность при внутримышечной инъекции в верхний наружный квадрант ягодичной области из-за близости седалищного нерва. Режим дозирования Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст) Рекомендуемая доза – 500 мг один раз в месяц, в первый месяц терапии через две недели после первой дозы дается дополнительная доза в 500 мг. Если Фазлодекс™ применяется в сочетании с палбоциклибом, рекомендуется также ознакомиться с инструкцией по применению палбоциклиба. До начала терапии комбинацией препарата Фазлодекс™ и палбоциклиба и в течение всего периода лечения, женщины в пре/перименопаузе должны получать сопутствующую терапию агонистами рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), в соответствии с локальной клинической практикой. Особые группы пациентов Нарушения функции почек Для пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Эффективность и безопасность препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не установлены. Нарушения функции печени Для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Однако, учитывая возможный рост экспозиции фульвестранта, препарат Фазлодекс™ применяют с осторожностью у пациентов данной группы. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Дети Безопасность и эффективность препарата Фазлодекс™ у детей или подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Рекомендации в отношении режима дозирования отсутствуют. Метод и путь введения Инструкция по обращению и использованию Важно! Запрещается обрабатывать или стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (иглу с защитным устройством для подкожных инъекций SafetyGlide) перед использованием. Не прикасайтесь к игле во время использования и утилизации. Извлечь стеклянный корпус шприца из контурной ячейковой упаковки и убедиться в отсутствии повреждений. Разорвать внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide). Снять футляр иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Визуально оценить состояние раствора для парентерального введения на предмет отсутствия частиц и изменения цвета перед его использованием. Сломать перемычку белой пластиковой крышки наконечника шприца и удалить крышку с прикрепленной резиновой заглушкой наконечника (см. Рисунок 1). Рисунок 1. Вращательным движением закрепить иглу на наконечнике шприца (см. Рисунок 2). Рисунок 2. Снять футляр с иглы строго по ее направлению, чтобы не повредить кончик иглы. Удалить лишние пузырьки газа из шприца (мелкие пузырьки могут оставаться). Медленно (1-2 минуты на инъекцию) ввести раствор в ягодичные мышцы. Для удобства плоскость «скоса» кончика иглы соответствует расположению рычага на устройстве безопасности (см. Рисунок 3). Рисунок 3. После извлечения иглы из ягодичной мышцы незамедлительно активировать защитное устройство иглы, надавливая на рычаг с переводом его в крайнее переднее положение до щелчка и пока кончик иглы не будет полностью закрыт (см. Рисунок 4). Рисунок 4. При активации защитного механизма возможны минимальные брызги жидкости, которая может оставаться на игле после инъекции. Визуально убедиться, что рычаг переведен в крайнее положение и кончик иглы полностью закрыт. Если не удается активировать защитное устройство иглы, немедленно поместить иглу в стандартный контейнер для игл. Для максимальной безопасности следует выполнять все манипуляции одной рукой и на отдалении от себя и окружающих.

- повышенная чувствительность к фульвестранту или любому другому компоненту препарата - нарушения функции печени тяжелой степени тяжести - беременность и период кормления грудью - детский и подростковый возраст до 18 лет (нет данных по безопасности и эффективности у данной группы пациентов)

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития. Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена). Нежелательные явления возникающие при мототерапии препаратом Фазлодекс™ Очень часто - реакции гиперчувствительности - приливы - тошнота - астения, реакции в месте введения инъекции - сыпь - боль в суставах и скелетно-мышечная боль, включая артралгию, миалгию и боль в конечностях - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) Часто - головная боль - повышение уровня билирубина - вагинальные кровотечения - периферическая нейропатия, ишиас - рвота, диарея - анорексия - инфекции мочевыводящих путей - снижение количества тромбоцитов - венозная тромбоэмболия - боль в спине Нечасто - анафилактические реакции - печеночная недостаточность, гепатит, увеличение гамма-GT - вагинальный кандидоз, бели - кровотечения в месте введения инъекции (гематома, невралгия) Нежелательные явления возникающие при комбинированной терапии с палбоциклибом Очень часто - инфекции - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения - повышение уровня АСТ - снижение аппетита - тошнота, стоматит, диарея, рвота - алопеция, сыпь - слабость, лихорадка Часто - дисгевзия - повышенное слезотечение, нечеткость зрение, сухость слизистой оболочки глаз - носовое кровотечение - сухость кожи - астения - повышение уровня АЛТ Нечасто - фебрильная нейтропения При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан» http://www.ndda.kz

Имеются отдельные сообщения о передозировке препаратом Фазлодекс™ у людей. Лечение: В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение.

Препарат применяют по назначению врача. Следует проинформировать врача перед назначением препарата и в период терапии препаратом в следующих случаях: - заболевания почек или печени - низкое количество тромбоцитов или нарушения свертывания крови - состояния/заболевания, связанные с повышенным тромбообразованием в прошлом - остеопороз (снижение плотности костей) - алкоголизм Специальные предупреждения Лечение препаратом Фазлодекс™ должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании препарата Фазлодекс™ у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Фазлодекс™ следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. Учитывая внутримышечный путь введения препарата Фазлодекс™, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании у пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты. Были зарегистрированы случаи развития тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы. Это необходимо принимать во внимание при назначении Фазлодекс™ пациентам, находящимся в группе риска. Имеются сообщения о реакциях, связанных с местом введения инъекции препарата Фазлодекс™, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении в верхний наружный квадрант ягодичной области. Эффекты длительного применения фульвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фульвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза. Эффективность и безопасность препарата Фазлодекс™ (в виде монотерапии или в сочетании с палбоциклибом) не изучались у пациентов с метастазами во внутренние органы. При применении препарата Фазлодекс™ в сочетании с палбоциклибом, необходимо дополнительно ознакомиться с инструкцией по применению палбоциклиба. Влияние на результаты исследования эстрадиола с помощью антител Из-за структурного сходства фульвестранта и эстрадиола фульвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимые на основе реакции с антителами, и вызывать получение ложно повышенных значений уровня эстрадиола. Спирт этиловый (этанол) Фазлодекс™ содержит 10% мас./об. этанола в качестве вспомогательного вещества, то есть до 500 мг в одной инъекции, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Содержание спирта может нанести вред лицам, страдающим алкоголизмом, а также должно приниматься во внимание для пациентов групп высокого риска, таких как пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией. Спирт бензиловый Фазлодекс™ содержит в качестве вспомогательного вещества бензиловый спирт, который может вызывать аллергические реакции. Дети Безопасность и эффективность препарата Фазлодекс™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, в связи с чем не рекомендуется его применение у данной группы пациентов. Женщины репродуктивного возраста Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Фазлодекс™ и в течение 2 лет после приема последней дозы. Беременность Фазлодекс™ противопоказан в период беременности. Фульвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, включая рост частоты аномалий и смерти плода. Если в период лечения препаратом Фазлодекс™ наступила беременность, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности. Кормление грудью Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Фазлодекс™. Фульвестрант проникает в молоко кормящих крыс. Неизвестно, проникает ли фульвестрант в грудное молоко у человека. Учитывая возможность возникновения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, серьезных нежелательных реакций, вызванных фульвестрантом, применение препарата в период кормления грудью противопоказано. Фертильность Влияние лечения препаратом Фазлодекс™ на репродуктивную функцию человека исследовано не было. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Влияние препарата Фазлодекс™ на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.

В инструкции не указано.

По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом (субстрат CYP 3A4), фульвестрант не ингибирует CYP 3A4. В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP 3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP 3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фульвестранта. Поэтому при назначении фульвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP 3A4 коррекции дозы не требуется. Раствор препарата Фазлодекс™ нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Срок хранения 4 года Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре 2-8° С. Хранить в картонной пачке для защиты от света. Хранить в местах, недоступных для детей!