Механизм действия
Феринжект, раствор для внутривенного введения, содержит стабильное трехвалентное железо в виде комплекса, состоящего из полинуклеарного железа (III) гидроксида и углеводного лиганда. Комплекс является источником утилизируемого железа для транспортирующих и депонирующих железо белков организма (трансферрин и ферритин).
Фармакодинамические эффекты
Исследование, проведенное на шести пациентах с использованием 59Fe- и 52Fe- радиоактивно меченого препарата Феринжект, показало, что через 24 дня утилизация эритроцитами варьировала от 61% до 99%. В те же сроки у пациентов с дефицитом железа утилизация радиоактивно меченого железа составила от 91% до 99%, а у пациентов с анемией почечного генеза - от 61% до 84%.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность препарата Феринжект изучались в разных терапевтических областях, требующих внутривенного введения препарата для устранения дефицита железа. Основные исследования описаны более подробно ниже.
Хроническая сердечная недостаточность
Исследование CONFIRM-HF, двойное слепое рандомизированное исследование в двух группах, в котором сравнивали Феринжект (n=150) и плацебо (n=151) у субъектов с хронической сердечной недостаточностью и дефицитом железа в течение периода лечения 52 недели. В 1 день и на 6 неделе (фаза коррекции), субъекты получали либо Феринжект в соответствии с упрощенной схемой дозирования с использованием исходного уровня гемоглобина и массы тела при скрининге (см. раздел 4.2), плацебо или отсутствием необходимости применения тест-дозы. На 12-й, 24-й и 36-й неделях (поддерживающая фаза) субъекты получали Феринжект (500 мг железа) или плацебо, если сывороточный ферритин был <100 нг/мл или 100–300 нг/мл с TSAT (сывороточное насыщение трансферрином) <20%. Преимущество лечения препаратом Феринжект по сравнению с плацебо было продемонстрировано с помощью первичной конечной точки эффективности, изменения в тесте с 6-минутной ходьбой (6MWT) от исходного уровня до 24 недель (33±11 метров, p=0,002). Этот эффект сохранялся на протяжении всего исследования до 52 недель (36±11 метров, p <0,001).
Исследование EFFECT-HF было открытым (со слепой оценкой конечных точек), рандомизированным исследованием в двух группах, в котором сравнивали Феринжект (n=86) и стандарт лечения (n=86) у субъектов с хронической сердечной недостаточностью и дефицитом железа в течение периода лечения 24 недели. В 1 день и на 6 неделе (фаза коррекции) субъекты получали либо Феринжект в соответствии с упрощенной схемой дозирования с использованием исходного уровня гемоглобина и массы тела при скрининге (см. раздел 4.2) или стандартное лечение. На 12-й неделе (поддерживающая фаза) субъекты получали Феринжект (500 мг железа) или стандартное лечение, если сывороточный ферритин <100 нг/мл или от 100 до 300 нг/мл и TSAT (сывороточное насыщение трансферрином) <20%. Преимущество лечения препаратом Феринжект по сравнению со стандартным лечением было продемонстрировано с помощью первичной конечной точки эффективности, изменения пикового значения потребление кислорода с поправкой на массу тела от исходного уровня до 24 недель (среднее значение 1,04 ± 0,44, p=0,02).
Нефрология
Пациенты с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе
Исследование VIT-IV-CL-015, открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором сравнивали Феринжект (n=97) и железа сахарат (n=86) у пациентов с железодефицитной анемией, находящихся на гемодиализе. Субъекты получали Феринжект или железа сахарат 2–3 раза в неделю в дозировке 200 мг железа во время процедуры гемодиализа в венозный сегмент диализной системы до достижения общей кумулятивной дозы (средняя кумулятивная доза железа в виде препарата Феринжект: 1700 мг). Первичной конечной точкой служил ответ пациентов на лечение с увеличением уровня Нb на 1 г/дл через 4 недели после исходного уровня. Ответ на лечение препаратом Феринжект (т. е увеличение Hb ≥1,0 г/дл) через 4 недели после исходного уровня составил 44,1%, в то время как ответ на лечение железа сахаратом 35,3% (p=0,2254).
Пациенты с хронической почечной недостаточностью, не находящиеся на гемодиализе
Исследование 1VIT04004, открытое рандомизированное исследование с активным контролем, в котором оценивалась безопасность и эффективность препарата Феринжект (n=147) по сравнению с пероральной формой сульфата железа (n=103). Субъекты в группе Феринжект получали 1000 мг железа на исходном уровне и 500 мг железа на 14 и 28 день, если TSAT (сывороточное насыщение трансферрином) <30%, а ферритин <500 нг / мл во время соответствующего визита. Субъекты в группе с пероральным приемом железа получали 65 мг железа 3 раза в сутки в виде сульфата железа с исходного уровня до 56-го дня. За субъектами наблюдали до 56-го дня. Первичной конечной точкой эффективности был процент субъектов, достигших увеличения Hb на ≥1,0 г/дл между исходным уровнем и окончанием исследования или временем вмешательства. Это было достигнуто у 60,54% субъектов, получавших Феринжект, по сравнению с 34,7% субъектов в группе перорального приема железа (p<0,001). Среднее изменение гемоглобина на 56 день/конец исследования составило 1,0 г/дл в группе препарата Феринжект и 0,7 г/дл в группе перорального приема железа (p=0,034, 95% ДИ: 0,0, 0,7).
Гастроэнтерология
Воспалительные заболевания кишечника
Исследование VIT-IV-CL-008, рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивалась эффективность препарата Феринжект с пероральной формой сульфат железа при железодефицитной анемии у субъектов с воспалительными заболеваниями кишечника. Субъекты получали либо Феринжект (n=111) в дозировке до 1000 мг железа один раз в неделю до достижения индивидуально рассчитанной дозы железа (по формуле Ганзони) (средняя кумулятивная доза железа: 1490 мг), либо 100 мг железа два раза в день сульфат железа (n=49) в течение 12 недель. Субъекты, получавшие препарат Феринжект, показали среднее увеличение Hb от исходного уровня на 12-й неделе на 3,83 г/дл, что не уступало 12-недельной терапии сульфатом железа дважды в день (3,75 г/дл, p=0,8016).
Исследование FER-IBD-07-COR, рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивалась эффективность Феринжект и железа сахарат у субъектов с ремиттирующей или легкой степенью ВЗК. Субъектам, получавшим Феринжект, вводили дозу в соответствии с упрощенной схемой дозирования с использованием исходного уровня гемоглобина и массы тела (см. раздел 4.2) в виде разовой дозы до 1000 мг железа, тогда как субъектам, получавшим железа сахарат, вводили дозы в соответствии с индивидуально рассчитанными дозами железа с использованием формулы Ганзони в дозировке 200 мг до достижения кумулятивной дозы железа. За участниками наблюдали в течение 12 недель. 65,8% субъектов, получавших Феринжект (n=240; средняя кумулятивная доза железа: 1414 мг), по сравнению с 53,6% субъектов, получавших железа сахарат (n=235; средняя кумулятивная доза 1207 мг; p=0,004) ответ на лечение на 12 неделе (увеличение Hb ≥2 г/дл) у 83,8% субъектов, получавших Феринжект, по сравнению с 75,9% у субъектов, получавших железа сахарат, увеличение Hb ≥2 г/дл или имели Hb в пределах нормы на 12 неделе (p=0,019).
Женское здоровье
Послеродовые состояния
Исследование VIT-IV-CL-009, рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, в котором сравнивалась эффективность Феринжект (n=227) и пероральная форма сульфата железа (n=117) у женщин с послеродовой анемией. Субъекты получали либо Феринжект в разовых дозах до 1000 мг железа, пока не была достигнута их индивидуально рассчитанная кумулятивная доза железа (по формуле Ганзони), либо 100 мг пероральной формы сульфата железа дважды в день в течение 12 недель. За участниками наблюдали в течение 12 недель. Среднее изменение гемоглобина от исходного уровня на 12-й неделе составило 3,37 г/дл в группе Феринжект (n=179; средняя кумулятивная доза железа: 1347 мг) по сравнению с 3,29 г/дл в группе пероральной формы сульфата железа (n=89), показана не меньшая эффективность в сравнении с пероральными препаратами железа.
Беременность
Внутривенное применение препаратов железа не следует использовать во время беременности без явной необходимости. Лечение препаратом Феринжект следует ограничивать вторым и третьим триместрами, если польза превышает потенциальный риск как для матери, так и для плода, см. раздел 4.6.
Ограниченные данные по безопасности у беременных доступны из исследования FER-ASAP-2009-01, рандомизированного открытого исследования, сравнивающего Феринжект (n=121) и пероральной формой сульфата железа (n=115) у беременных женщин во втором и третьем триместре с железодефицитной анемией в 12 недельный период лечения. Субъекты получали Феринжект в кумулятивных дозах 1000 или 1500 мг железа (средняя кумулятивная доза: 1029 мг железа) в зависимости от гемоглобина и массы тела при скрининге или 100 мг пероральной формы железа два раза в день в течение 12 недель. Частота связанных с лечением побочных эффектов была сходной между женщинами, получавшими Феринжект, и женщинами, получавшими пероральную форму железа (11,4% в группе Феринжект; 15,3% в группе пероральной формы железа). Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, были тошнота, боль в верхней части живота и головная боль. Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар, а также параметры обмена железа были сходными в обеих группах лечения.
Мониторинг ферритина после заместительной терапии
Имеются ограниченные данные исследования VIT-IV-CL-008, которые демонстрируют, что уровни ферритина быстро снижаются через 2–4 недели после заместительной терапии и более медленно после этого. Средние уровни ферритина не снижались до уровней, при которых можно было бы рассмотреть возможность повторного лечения в течение 12 недель наблюдения. Имеющиеся данные не содержат четких указаний на оптимальное время для проведения повторного анализа содержания ферритина, хотя оценка уровней ферритина ранее, чем через 4 недели после заместительной терапии выглядит преждевременной. Поэтому рекомендуется, чтобы дальнейшие повторные оценки ферритина клинические специалисты проводили на основании индивидуального состояния пациента.
Дети и подростки в возрасте 1-17 лет
В проспективном фармакокинетическом/фармакодинамическом исследовании фазы 2 (1VIT13036) 35 детей получали лечение в когортах последовательных доз однократными внутривенными дозами препарата Феринжект 7,5 мг железа/кг (n=16) и 15 мг железа/кг (n=19) ( максимальная доза 750 мг железа). На 35-й день после инъекции среднее (SD) повышение уровня гемоглобина составило 1,9 (1,38) г/дл при дозе 7,5 мг железа/кг и 2,8 (1,15) г/дл при дозе 15 мг железа/кг соответственно. Насыщение ферритином и трансферрином также увеличивалось в зависимости от дозы.
Эффективность и безопасность препарата Феринжект для внутривенного введения сравнивали с пероральной терапией препаратами железа в проспективном открытом исследовании фазы 3 в параллельных группах (1VIT17044). 40 детей с железодефицитной анемией различной этиологии получили 2 дозы препарата Феринжект по 15 мг железа/кг каждая с интервалом 7 дней (максимальная разовая доза 750 мг), а 39 детей получили сульфат железа перорально в течение 28 дней. Семь детей, которые не ответили адекватно на пероральную терапию препаратами железа, также получали 2 дозы препарата Феринжект в расширенном исследовании с одной группой (1VIT18045).
В основном исследовании наблюдалось клинически значимое повышение уровня гемоглобина в обеих группах лечения. Среднее повышение уровня гемоглобина (LS Mean) составило 2,22 г/дл (95% ДИ 1,69, 2,75) после введения препарата Феринжект и 1,92 г/дл (95% ДИ 1,43, 2,41) после пероральной терапии железом без статистически значимой разницы между группами лечения. Таким образом, основная конечная точка исследования не была достигнута. Повышение вторичных конечных точек ферритина и насыщения трансферрина было выше при применении препарата Феринжект, чем при терапии пероральным препаратом железа. В дополнительном исследовании среднее увеличение (SD) гемоглобина по сравнению с окончанием основного исследования составило 0,7 (1,19) г/дл.