Филграстим Сандоз® не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии вне установленных режимов дозирования.
Меры предосторожности
Филграстим Сандоз® не следует назначать пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых развилась лейкемия или имеются симптомы развития лейкемии.
Гиперчувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, случающиеся при первичном или последующем лечении у пациентов, получающих Филграстим Сандоз®. Необходимо прекратить прием Филграстим Сандоз® пациентами с клинически значимой гиперчувствительностью. Не следует назначать Филграстим Сандоз® пациентам с гиперчувствительностью к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе. Влияние на органы дыхания
Имеются сообщения о редких случаях неблагоприятного воздействия на органы дыхания, в частности, о развитии интерстициальной пневмонии на фоне применения рчГ-КСФ. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышка, в сочетании с выявленным инфильтративным поражением легких при рентгенологическом исследовании и признаками прогрессирующей дыхательной недостаточности, позволяют предположить наличие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В случае выявления ОРДС применение Филграстим Сандоз® прекращают и назначают соответствующее лечение.
Гломерулонефрит
У пациентов во время лечения филграстимом и пегфилграстимом были зарегистрированы случаи развития гломерулонефрита. В случае развития гломерулонефрита необходимо снизить дозу или отменить применение филграстима и пегфилграстима. Рекомендуется мониторинг анализа мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
После приема рчГ-КСФ сообщалось о случаях развития повышенной проницаемости капилляров, угрожающих жизни и характеризующихся гипотензией, гипоальбуминемией, отеком и сгущением крови. Пациенты, у которых была обнаружена повышенная проницаемость капилляров, должны тщательно контролировать и получать стандартное симптоматическое лечение, которое может включать необходимость интенсивной терапии.
Спленомегалия и разрыв селезенки
В основном, имеются сведения о бессимптомных случаях спленомегалии, а также о нечастых случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов, принимавших филграстим. Некоторые случаи разрыва селезенки сопровождались летальными исходами. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом осмотре и методом УЗИ). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и/или пациентов при наличии у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части плеча. Было отмечено, что уменьшение дозы Филграстим Сандоз® замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
Рост злокачественных клеток
РчГ-КСФ может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз Безопасность и эффективность применения Филграстим Сандоз® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях его применение не рекомендовано. Перед началом лечения требуется проведение тщательного дифференциального диагноза между бласт-трансформацией хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.
Острый миелоцитарный лейкоз
Поскольку данные о безопасности и эффективности Филграстим Сандоз® для пациентов с вторичным острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) ограничены, Филграстим Сандоз® следует назначать с осторожностью. Безопасность и эффективность Филграстим Сандоз®, впервые назначенного пациентам с ОМЛ в возрасте до 55 лет с нормальным цитогенетическим профилем [t(8; 21), t(15; 17) и inv(16)], не установлены.
Тромбоцитопения
Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении у пациентов, получавших филграстим. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом.
Лейкоцитоз
Количество лейкоцитов в крови достигает или превышает 100×109/л менее чем у 5% онкобольных, получавших суточную дозу Филграстим Сандоз® более 0.3 млн. ед./кг (0.0003 мг/кг) массы тела. Отсутствуют сведения о каких-либо побочных действиях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, во время лечения Филграстим Сандоз® необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов превысит 50×109/л после достижения ожидаемого надира, следует немедленно отменить применение Филграстим Сандоз®. Если Филграстим Сандоз® применяется для мобилизации ПСКК, его необходимо отменить или сократить дозу при увеличении числа лейкоцитов до > 70×109/л.
Иммуногенность
При назначении терапевтических протеинов имеется риск развития иммуногенности. Темп генерирования антител к Филграстим Сандоз® в целом низкий. Связывание антител случается у всех биологических препаратов, однако, в настоящее время это не связано с нейтрализацией активности.
Аортит
Аортит наблюдался после применения ГКСФ как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с онкологическими заболеваниями. Отмечавшиеся симптомы включали лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и повышение маркеров воспаления (например, Среактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали с помощью КТ, и, как правило, он разрешался после отмены ГКСФ. См. также раздел «Нежелательные реакции».
Особые указания и меры предосторожности при сопутствующих заболеваниях.
Особые указания при серповидноклеточной анемии
У пациентов с серповидноклеточной анемией отмечены случаи развития острого гемолитического криза (увеличения числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Врачам следует с осторожностью назначать филграстим пациентам с серповидноклеточной анемией.
Остеопороз
Пациентам с сопутствующей костной патологией и остеопорозом, при длительном (более 6 месяцев) применении Филграстим Сандоз® рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.
Особые меры предосторожности у онкобольных
Филграстим не следует назначать для увеличения дозы цитотоксической химиотерапии за пределами установленных режимов дозирования.
Риск, связанный с повышением дозы проводимой химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со злокачественными новообразованиями, которые получают высокие дозы химиотерапевтических средств, поскольку значимый дополнительный эффект применения высоких доз на исход заболевания не подтвержден, но высока вероятность более выраженного токсического воздействия на сердечно-сосудистую систему, органы дыхания, нервную систему и кожу.
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Терапия Филграстим Сандоз® не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. В случае применения более высоких доз химиотерапевтических средств (например, полные дозы в соответствии с назначенными схемами) риск тяжелой тромбоцитопении и анемии возрастает. Рекомендуется регулярно контролировать показатели клинического анализа крови: гематокрит и число тромбоцитов. Особую осторожность следует соблюдать при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических средств, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что использование филграстим-мобилизованных ПСКК уменьшало степень тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз у пациентов с раком молочной железы и раком лёгкого
В условиях пострегистрационных наблюдательных исследований миелодиспластический синдром (МДС) и острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) ассоциировались с применением пегфилграстима, альтернативного препарата ГКСФ, в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией у пациентов с раком молочной железы и раком лёгкого. Подобная ассоциация между филграстимом и МДС/ОМЛ не наблюдалась. Тем не менее пациентам с раком молочной железы и пациентам с раком лёгкого следует проводить мониторинг на предмет признаков и симптомов МДС/ОМЛ.
Другие меры предосторожности
Эффективность Филграстим Сандоз® у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучена.
Филграстим Сандоз® повышает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому, у пациентов со снижением числа клеток-предшественников (например, в результате лечения интенсивной лучевой терапией или химиотерапией, либо вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) количество образующихся нейтрофилов может быть ниже.
Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых расстройствах, включая вено-окклюзионные заболевания и нарушения объема жидкости, у пациентов, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей трансплантацией.
Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших рчГ-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.
Увеличение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию фактором роста было связано с переходными положительными результатами сцинтиграфии костного мозга. Это следует учитывать при интерпретации результатов сцинтиграфии костного мозга.
Сообщалось о случаях аортита после приема рчГ-КСФ у здоровых доноров и онкобольных. Симптомы включали в себя лихорадку, боль в животе, недомогание, боль в спине и увеличение количества маркеров воспаления (например, С-реактивный белок, лейкоциты). Как правило, аортиты были диагностированы с помощью компьютерной томографии и устранены после отмены рчГ-КСФ.
Особые меры предосторожности у доноров перед проведением аллогенной трансплантации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) Мобилизация
Не проводились проспективные рандомизированные исследования с целью сравнения двух рекомендуемых методов мобилизации (только Филграстим Сандоз® или в сочетании с миелосупрессивной химиотерапией) в пределах одной и той же популяции пациентов. Степень различия между отдельными пациентами и лабораторными анализами CD34 клеток не позволяет провести прямое сравнение между различными исследованиями. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Метод мобилизации следует выбирать с учетом общих целей лечения отдельного пациента.
Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, может не происходить увеличение числа ПСКК, достаточного до рекомендуемого минимального уровня (≥2×106 CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов. Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток-предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение цитотоксических средств как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако, одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с Филграстим Сандоз® эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на число клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения химиотерапевтических средств в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества периферических стволовых клеток крови
При оценке числа ПСКК, мобилизованных у пациентов на фоне применения Филграстим Сандоз®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, а полученные, при проведении анализа значения следует с осторожностью интерпретировать.
Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между числом введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз химиотерапевтических средств. Минимальное количество >2×106 CDgh+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данного уровня, восстановление показателей крови происходит медленнее.
Особые меры предосторожности у здоровых доноров перед проведением аллогенной трансплантации ПСКК
Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата для здоровых доноров и может проводиться исключительно с целью аллогенной трансплантации стволовых клеток. Мобилизация ПСКК может назначаться только тем донорам, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток, с особым вниманием к гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения Филграстим Сандоз® у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100×109/л) после назначения Филграстим Сандоз® и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Среди них отмечено 2 случая тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <50×109/л после проведения лейкафереза. Если требуется проведение более одного сеанса лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать состояние доноров с количеством тромбоцитов менее 100×109/л; как правило, при количестве нейтрофилов до 75×109/л аферез не рекомендуется. Лейкаферез не следует проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза. Следует отменить или снизить применяемую дозу Филграстим Сандоз®, если количество лейкоцитов увеличивается >70×109/л. У доноров, получающих рчГ-КСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. У здоровых доноров, применявших рчГ-КСФ, отмечались случаи преходящих цитогенетических изменений. Значимость данных проявлений неизвестна. Тем не менее, нельзя исключить риск развития злокачественного миелоидного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза, рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения Филграстим Сандоз® в отдаленный период.
Особые меры предосторожности при стимуляции филграстимом, полученных при мобилизации аллогенных ПСКК от реципиентов
Согласно имеющимся данным, иммунологическое взаимодействие аллогенного трансплантата ПСКК может быть связано с более высоким риском развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» при сравнении с трансплантацией костного мозга.
Особые меры предосторожности при тяжелой хронической нейтропении (ТХН)
Филграстим не следует вводить пациентам с тяжелой врожденной нейтропенией, которых диагностирована лейкемия или имеются признаки ее развития.
Число клеток крови
Необходимо строго контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых недель терапии Филграстим Сандоз®. Если у пациента выявлена тромбоцитопения, и число тромбоцитов на протяжении длительного времени составляет менее 100 000/мм3, следует рассмотреть вопрос о кратковременной отмене Филграстим Сандоз® или уменьшении его дозы.
Также возможны другие изменения клеток крови, включая анемию и кратковременное увеличение миелоидных предшественников, которые требуют тщательного мониторинга количества клеток крови.
Развитие лейкоза или миелодиспластического синдрома (МДС)
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН, и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести общий клинический анализ с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, определить морфологию костного мозга и кариотип.
Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших Филграстим Сандоз®, наблюдали МДС или лейкоз. Эти результаты получены только при наблюдении пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкоз — это наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с терапией Филграстим Сандоз® не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно неизмененными цитогенетическими показателями при повторном обследовании обнаруживали изменения, в т.ч. моносомию в 7 паре хромосом. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение степени риска и пользы от продолжения лечения Филграстим Сандоз®; препарат следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неизвестно, провоцирует ли длительное применение Филграстим Сандоз® развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоз у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.
Другие меры предосторожности
Случаи развития нейтропении, включая инфекционной должны быть исключены. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи. Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с применение Филграстим Сандоз®. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.
Безопасность и эффективность применения Филграстим Сандоз® у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлена.
Особые меры предосторожности у пациентов с ВИЧ
Число клеток крови
Необходимо строго контролировать абсолютное число нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых недель применения Филграстим Сандоз®. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АЧН при начальной дозе Филграстим Сандоз®. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АЧН. Впоследствии АЧН следует проверять минимум два раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении Филграстим Сандоз® в дозе 30 млн. ед./сут (0.300 мг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АЧН. С целью определения минимального АЧН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым применением Филграстим Сандоз®.
Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных средств
Филграстим Сандоз® не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения миелосупрессивных лекарственных средств. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких миелосупрессивных лекарственных средств в сочетании с терапией Филграстим Сандоз®, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.
Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых образований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как микобактерии, или злокачественными новообразованиями, например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного происхождения или злокачественного новообразования, одновременно с применением Филграстим Сандоз® для лечения нейтропении необходимо назначение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения Филграстим Сандоз® при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.
Пациенты, чувствительные к латексу
Съемный колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит производное натурального резинового каучука. До настоящего времени натуральный латекс не был обнаружен в съемном колпачке иглы. Тем не менее, применение Филграстим Сандоз® раствора для инъекций в предварительно заполненном шприце у чувствительных к латексу пациентов не изучалось и поэтому имеется потенциальный риск реакций гиперчувствительности, который невозможно полностью исключить.
Вспомогательные вещества
Филграстим Сандоз® содержит сорбитол (Е420). Не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.
Младенцам и маленьким детям (до 2-х лет) не предоставляется возможным диагностировать наследственную непереносимость фруктозы.
Лекарственные средства (содержащие сорбитол / фруктозу), назначаемые внутривенно, могут быть опасными для жизни и должны быть противопоказаны данной группе пациентов, за исключением клинической необходимости и отсутствия альтернатив.
Перед назначением Филграстим Сандоз®, необходимо получить от пациента подробную информацию о симптомах наследственной непереносимости фруктозы.
Для улучшения процедуры контроля рчГ-КСФ следует четко записывать в карточке пациента название вводимого препарата.
Это лекарство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, поэтому считается препаратам свободным от натрия.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Филграстим может оказать незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и на управление механизмами. Может возникнуть головокружение после применения филграстима.