Механизм действия
Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (Ki) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с одновременным снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин повышает уровень доставки натрия в дистальные канальцы, что повышает уровень обратной тубуло-клубочковой связи и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к снижению перегрузки ОЦК, снижению артериального давления, пред- и постнагрузки, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию, сохранение функции почек.
Преимущества дапаглифлозина в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему зависят не только от гипогликемического эффекта и не ограничиваются пациентами с диабетом, что продемонстрировано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. К другим эффектам также относится повышение гематокрита и снижение массы тела.
Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды за счет снижения ее реабсорбции в почечных канальцах, приводящей к экскреции глюкозы в моче. Экскреция глюкозы наблюдается после первой дозы препарата и продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выведенной почками через этот механизм, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, гипогликемический эффект дапаглифлозина для лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выражен незначительно. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и чувствительности к действию инсулина. В клинических исследованиях с применением дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).
SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.
Фармакодинамические эффекты
После приема дапаглифлозина здоровыми пациентами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.
Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.
Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24 неделе снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке колебалось в пределах -48.3 и -18.3 микромоль/л (от -0.87 до -0.33 мг/дл).
Клиническая эффективность и безопасность
Сахарный диабет 2-го типа
Неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистых и почечных осложнений и смертности.
Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности препарата Форсига; 4737 субъектов в этих исследованиях получали дапаглифлозин. Период лечения в двенадцати исследованиях составлял 24 недели, 8 исследований включали продлённые фазы продолжительностью от 24 до 80 недель (общей продолжительностью исследования 104 недели), в одном исследовании был 28-недельный период лечения и в одном исследовании был 52-недельный период с длительными продлёнными фазами по 52 и 104 недель (общая продолжительность исследования 208 недель). Средняя длительность диабета колебалась от 1.4 до 16.9 лет. У 50% пациентов наблюдалось нарушение функции почек лёгкой степени тяжести и у 11% нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужчинами, 84% были европеоидами, 8% были азиатами, 4% были афроамериканцами и 4% были других рас. 81% пациентов имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27. Более того, были проведены два 12-недельных, плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и гипертензией.
Было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в сравнении с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с или без установленного сердечно-сосудистого заболевания для оценки эффекта на сердечно-сосудистые и почечные явления.
Гликемический контроль
Монотерапия
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 2 недели (с дополнительным периодом) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форсига у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Прием дапаглифлозина один раз в сутки приводил к статистически значимому (p<0.0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо (таблица 2).
В дополнительный период исследования снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее изменение, скорректированное относительно исходного уровня, составило −0.61 и −0.17% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно).
Таблица 2. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве монотерапии к 24-й неделе (LOCFa)
Монотерапия
Дапаглифлозин — Плацебо
10 мг
Nb — 70 — 75
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 8.01 — 7.79
Изменение относительно исходного уровняc — −0.89 — −0.23
Разница по сравнению с плацебоc — −0.66*
(95 % ДИ) — (−0.96, −0.36)
Пациенты (%), которые достигли:
HbA1c < 7 %
Скорректировано по исходному уровню — 50.8§ — 31.6
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 94.13 — 88.77
Изменение относительно исходного уровняc — −3.16 — −2.19
Разница по сравнению с плацебоc — −0.97
(95 % ДИ) — (−2.20, 0.25)
aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии)
bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
*значение p < 0.0001 по сравнению с плацебо
§Статистическая значимость не оценивалась в результате последовательной процедуры тестирования для дополнительных конечных точек.
Дополнительная комбинированная терапия
В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательств не меньшей эффективности (с дополнительными периодами длительностью 52 и 104 недели) Форсига оценивалась в качестве дополнения к терапии метформином в сравнении с терапией метформином с производными сульфонилмочевины (глипизидом) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6.5% и ≤10%). Полученные результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении значения HbA1c через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с глипизидом, что подтвердило не меньшую эффективность исследуемого препарата (таблица 3). Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило −0.32% для дапаглифлозина и −0.14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило −0.10% для дапаглифлозина и 0.20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3.5%; 4.3% и 5.0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40.8%; 47.0% и 50.0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании, при оценке через 104 и 208 недель составляла 56.2% и 39.7% для группы лечения дапаглифлозином и 50.0 % и 34.6% для группы лечения глипизидом.
Таблица 3. Результаты активно-контролируемого исследования сравнения применения дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к метформину к 52-й неделе (LOCFа)
Показатель — Дапаглифлозин + метформин — Глипизид + метформин
Nb — 400 — 401
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 7.69 — 7.74
Изменение относительно исходного уровняc — −0.52 — −0.52
Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформинc — 0.00d
(95 % ДИ) — (−0.11, 0.11)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 88.44 — 87.60
Изменение относительно исходного уровняc — −3.22 — 1.44
Разница по сравнению с комбинацией глипизид + метформинc — −4.65*
(95 % ДИ) — (−5.14, −4.17)
aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения
bВсе рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
dНе уступает по эффективности комбинации глипизид + метформин
*значение p < 0.0001
Назначение дапаглифлозина дополнительно к метформину, глимепириду, метформину с производным сульфонилмочевины, ситаглиптину (с или без метформина) или препарату инсулина приводило к статистически значимому снижению уровня HbA1c при оценке через 24 недели по сравнению с группой, получавшей плацебо (р<0.0001; таблицы 4, 5 и 6).
Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях комбинированных режимов лечения (глимепирид и инсулин) и в последующем, о чем свидетельствуют данные к 48-й неделе (для глимепирида) и данные к 104-й неделе (для инсулина). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее значение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло −0.30% и 0.38 % соответственно. В исследовании с добавлением дапаглифлозина к метформину снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее значение от исходного уровня −0.78% и 0.02% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее значение от исходного уровня HbA1c составило −0.7% и −0.06 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10.5 и 18.3 МЕ/сут. относительно исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут.) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72.4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54.8% в группе плацебо.
Таблица 4. Результаты 24-недельных (LOCFа) плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с метформином или ситаглиптином (с или без метформина)
Комбинированная терапия
Метформин1 — Ингибитор ДПП-4 (ситаглиптин2) ± метформин1
Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо
Nb — 135 — 137 — 223 — 224
HbAlc (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 7.92 — 8.11 — 7.90 — 7.97
Изменение относительно исходного уровняc — −0.84 — −0.30 — −0.45 — 0.04
Разница по сравнению с плацебоc — −0.54* — −0.48*
(95 % ДИ) — (−0.74, −0.34) — (−0.62, −0.34)
Пациенты (%), которые достигли:
HbAlc < 7 %
Скорректировано по исходному уровню — 40.6** — 25.9
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 86.28 — 87.74 — 91.02 — 89.23
Изменение относительно исходного уровняc — −2.86 — −0.89 — −2.14 — −0.26
Разница по сравнению с плацебоc — −1.97* — −1.89*
(95 % ДИ) — (−2.63, −1.31) — (−2.37, −1.40)
1Meтформин ≥1500 мг/сут.
2Ситаглиптин 100 мг/сут
aLOCF — перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии)
bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
*Значение р<0.0001 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат
**Значение р<0.05 по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат
Таблица 5. Результаты 24-недельных плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с препаратом сульфонилмочевины (глимепирид) или метформином и препаратом сульфонилмочевины
Комбинированная терапия
Препарат сульфонилмочевины (глимепирид1) — Препарат сульфонилмочевины + метформин2
Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо — Дапаглифлозин 10 мг — Плацебо
Na — 151 — 145 — 108 — 108
HbA1c (%)b
Исходный уровень (среднее значение) — 8.07 — 8.15 — 8.08 — 8.24
Изменение относительно исходного уровняc — −0.82 — −0.13 — −0.86 — −0.17
Разница по сравнению с плацебоc — −0.68* — −0.69*
(95 % ДИ) — (−0.86, −0.51) — (−0.89, −0.49)
Пациенты (%), которые достигли:
HbA1c < 7% (LOCF)d
Скорректировано по исходному уровню — 31.7* — 13.0 — 31.8* — 11.1
Масса тела (кг)
(LOCF)d
Исходный уровень (среднее значение) — 80.56 — 80.94 — 88.57 — 90.07
Изменение относительно исходного уровняc — −2.26 — −0.72 — −2.65 — −0.58
Разница по сравнению с плацебоc — −1.54* — −2.07*
(95 % ДИ) — (−2.17, −0.92) — (−2.79, −1.35)
1Глимепирид 4 мг/сут.
2Метформин (с немедленным или пролонгированным высвобождением) в дозе ≥1500 мг/сут. в комбинации с максимально переносимой дозой, которая должна быть не ниже половины от максимальной дозы, производного сульфонилмочевины в течение не менее 8 недель до включения в исследование
aВсе рандомизированные пациенты, которые получили лечение, с исходной и хотя бы одной оценкой эффективности после включения в исследование
cСтолбцы 1 и 2: уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LOCF (см. сноску d); столбцы 3 и 4; уровни HbA1c, проанализированные с использованием метода LRM (см. сноску e)
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
dLOCF — перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии)
eLRM — анализ данных продольных повторных измерений
*Значение р<0.0001по сравнению с комбинацией плацебо + пероральный гипогликемический препарат
Таблица 6. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в комбинации с инсулином (без или с добавлением пероральных гипогликемических препаратов) к 24-й неделе (LOCFа)
Показатель — Дапаглифлозин 10 мг + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты2 — Плацебо + инсулин ± пероральные гипогликемические препараты2
Nb — 194 — 193
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 8.58 — 8.46
Изменение относительно исходного уровняc — −0.90 — −0.30
Разница по сравнению с плацебоc — −0.60*
(95 % ДИ) — (−0.74, −0.45)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 94.63 — 94.21
Изменение относительно исходного уровняc — −1.67 — 0.02
Разница по сравнению с плацебоc — −1.68*
(95 % ДИ) — (−2.19, −1.18)
Средняя суточная доза инсулина (МЕ)1
Исходный уровень (среднее значение) — 77.96 — 73.96
Изменение относительно исходного уровняc — −1.16 — 5.08
Разница по сравнению с плацебоc — −6.23*
(95 % ДИ) — (−8.84, −3.63)
Участники исследования со снижением средней суточной дозы инсулина не менее чем на 10 % (%) — 19.7** — 11.0
aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (перед или в день первого повышения дозы инсулина, если необходимо)
bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение и наличие перорального сахароснижающего препарата *Значение p<0.0001 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат **Значение p<0.05 по сравнению с плацебо + инсулин ± пероральный сахароснижающий препарат
1Повышение доз в режиме инсулинотерапии (включая инсулин короткого действия, инсулин средней длительности действия и базальный инсулин) было разрешено только в том случае, если участники соответствовали предварительно установленным критериям уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН)
250 % участников получали инсулин в качестве монотерапии на исходном уровне; 50% принимали один или два пероральных гипогликемических лекарственных средства в дополнение к инсулину. Во второй группе 80 % пациентов принимали только метформин, 12% получали метформин и производное сульфонилмочевины, остальные пациенты принимали другие пероральные гипогликемические лекарственные средства.
Комбинация с метформином у пациентов, не получавших медикаментозного лечения
В двух активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с монотерапией участвовали в общей сложности 1 236 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%), ранее не получавшие лечение.
Применение дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином (до 2 000 мг в сутки) обеспечивало статистически значимое улучшение по показателю HbA1c в сравнении с терапией отдельными компонентами (таблица 7) и приводило с большему снижению уровня ГПН (уровня глюкозы в плазме крови натощак, в сравнении с терапией отдельными компонентами) и массы тела (в сравнении с метформином).
Таблица 7. Результаты активно-контролируемого исследования по применению комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, к 24-й неделе (LOCFа)
Показатель — Дапаглифлозин 10 мг + метформин — Дапаглифлозин 10 мг — Метформин
Nb — 211b — 219b — 208b
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 9.10 — 9.03 — 9.03
Изменение относительно исходного уровняc — −1.98 — −1.45 — −1.44
Разница по сравнению с дапаглифлозиномc — −0.53*
(95 % ДИ) — (−0.74, −0.32)
Разница по сравнению с метформиномc — −0.54* — −0.01
(95 % ДИ) — (−0.75, −0.33) — (−0.22, 0.20)
aLOCF - перенос вперед данных последнего наблюдения (полученных до применения экстренной терапии)
bВсе рандомизированные пациенты, которые получили хотя бы одну дозу маскированного исследуемого препарата в ходе кратковременного двойного слепого периода исследования
cСреднее значение методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение.
*Значение p < 0.0001.
Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения
В двойном слепом активно-контролируемом исследовании продолжительностью 28 недель сравнивали применение комбинации дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (агонист рецептора ГПП-1) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, получавших только метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом с пролонгированным высвобождением показано более существенное снижение HbA1c относительно исходного уровня в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением (таблица 8).
Таблица 8. Результаты исследования продолжительностью 28 недель по применению дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением в комбинации с метформином (пациенты с назначенным лечением)
Показатель — Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед — Дапаглифлозин 10 мг 1 р/сут + плацебо 1 р/нед — эксенатид с пролонгированным высвобождением 2 мг 1 р/нед + плацебо 1 р/сут
N — 228 — 230 — 227
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 9.29 — 9.25 — 9.26
Изменение относительно исходного уровняa — −1.98 — −1.39 — −1.60
Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95 % ДИ) — −0.59* (−0.84, −0.34) — −0.38** (−0.63, −0.13)
Пациенты (%), которые достигли HbA1c < 7 % — 44.7 — 19.1 — 26.9
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 92.13 — 90.87 — 89.12
Изменение относительно исходного уровняa — −3.55 — −2.22 — −1.56
Среднее различие изменений между комбинацией и монотерапией относительно исходного уровня (95 % ДИ) — −1.33* (−2.12, −0.55) — −2.00* (−2.79, −1.20)
1 р/сут – один раз в сутки, 1 р/нед – один раз в неделю, N – число пациентов, ДИ – доверительный интервал.
aСкорректированные среднеквадратичные значения (СКЗ) и различия между группами лечения относительно изменения от исходных значений на 28 неделе моделируются с применением смешанной модели повторных измерений (MMRM), включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (<9.0% или ≥9.0%), неделю и изменение лечения по неделям в качестве фиксированных факторов, а также исходное значение в качестве ковариаты.
*p<0.001, **p<0.01.
Все значения p являются скорректированными значениями p для множественных сравнений.
В анализ не включались измерения после экстренной терапии и после преждевременного прекращения применения исследуемого лекарственного препарата.
Уровень глюкозы в плазме крови натощак
Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обуславливал статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (от -1.90 до -1,20 ммоль/л [от -34.2 до -21.7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0.33 до -0.21 ммоль/л [от -6.0 до -3.8 мг/дл]). Данный эффект наблюдался на первой неделе лечения и сохранялся в дополнительных исследованиях до 104-й недели включительно.
Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимому снижению уровня ГПН: -3.66 ммоль/л (-65.8 мг/дл) в сравнении с -2.73 ммоль/л (-49.2 мг/дл) при монотерапии дапаглифлозином (p < 0.001) и -2.54 ммоль/л (-45.8 мг/дл) при монотерапии эксенатидом (p<0.001).
В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2, терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН к 24-й неделе: -1.19 ммоль/л (-21.46 мг/дл) по сравнению с -0.27 ммоль/л (-4.87 мг/дл) на фоне плацебо (p=0.001).
Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи
Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе с сохранением этих показателей до 48-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в сочетании с, ситаглиптином (с метформином или без) обуславливало статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к более значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 28-й неделе в сравнении с монотерапией дапаглифлозином или эксенатидом.
Вес тела
Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг в сочетании с метформином, глимепиридом, метформином и сульфонилмочевиной, ситаглиптином (с метформином или без) или инсулином обеспечивало статистически значимое уменьшение массы тела при оценке через 24 недели (p<0.0001; см. таблицы 4 и 5). Данные эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. К 48-й неделе разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составляла -2.22 кг. К 102-й неделе снижение массы тела на фоне применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или в дополнение к инсулину при сравнении с плацебо составило -2.14 и -2.88 кг соответственно.
При комбинированном лечении дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения наблюдается более значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией отдельно взятыми препаратами (таблица 8).
Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки композиционного состава тела, указывали на более выраженное уменьшение массы тела и жировой массы тела в сравнении с безжировой массой тела и потерей жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой лечения плацебо и метформином соответственно. Лечение препаратом Форсига и метформином обуславливало уменьшение висцеральной жировой ткани в числовом выражении по сравнению с применением плацебо и метформина, по данным субанализа с использованием магнитно-резонансной томографии.
Артериальное давление
В запланированном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований при лечении дапаглифлозином 10 мг к 24-й неделе наблюдалось изменение систолического артериального давления (САД) от исходного уровня ˗3.7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) –1.8 мм рт.ст. по сравнению со снижением САД и ДАД на -0.5 мм рт. ст. в группе плацебо. Подобные снижения наблюдались до 104-й недели.
Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению систолического артериального давления: (-4.3 мм рт. ст.) в сравнении с монотерапией дапаглифлозином (-1.8 мм рт.ст., p<0.05) и монотерапией эксенатидом (-1.2 мм рт.ст., p<0.01).
В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 1 062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией (несмотря на предшествующее стабильное лечение иАКФ или БРА в одном исследовании и иАКФ или БРА в комбинации с другим антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином 10 мг или плацебо. На 12-й неделе в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации со стандартной противодиабетической терапией привело к снижению уровня HbA1c и уменьшению САД с поправкой на применение плацебо в среднем на 3.1 и 4.3 мм рт. ст. соответственно.
В специальном исследовании пациентов с сахарным диабетом и СКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2, к 24-й неделе лечение дапаглифлозином также показало снижение САД в положении сидя на -4.8 мм рт.ст. по сравнению с -1.7 мм рт.ст. при применении плацебо (р<0.05 ).
Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (хроническая почечная недостаточность 3А степени) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2)
Эффективность дапаглифлозина была оценена отдельно у пациентов с сахарным диабетом и с рСКФ от ≥45 до 60 мл/мин/1.73 м2, у которых не был достигнут гликемический контроль при стандартном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению показателей HbA1 и веса тела в сравнении с плацебо (таблица 9).
Таблица 9. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом и рСКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1.73 м2 к 24-й неделе
Дапаглифлозинa 10 мг — Плацебоa
Nb — 159 — 161
HbA1c (%)
Исходный уровень (среднее значение) — 8.35 — 8.03
Изменение относительно исходного уровняb — −0.37 — −0.03
Разница по сравнению с плацебоb — −0.34*
(95 % ДИ) — (−0.53, −0.15)
Масса тела (кг)
Исходный уровень (среднее значение) — 92.51 — 88.30
Изменение относительно исходного уровня в процентахc — −3.42 — −2.02
Разница по сравнению с плацебо в процентахc — −1.43*
(95 % ДИ) — (−2.15, −0.69)
аМетформин или метформина гидрохлорид являлись частью стандартного лечения у 69.4 % и 64.0 % пациентов в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно
bСреднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, с поправкой на исходное значение
cПолучено из среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение
* p<0.001
Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%
В запланированном анализе у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9.0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг показала статистически значимое снижение уровня HbA1с к 24-й неделе (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -2.04% и 0.19% в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо, соответственно), так же как и в комбинации с метформином (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -1.32% и -0.53% в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).
Сердечно-сосудистые исходы и исходы вследствие нарушения функции почек
Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (исследование DECLARE), исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведённое для установления эффекта дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей фоновой терапии. У всех пациентов имелся сахарный диабет 2-го типа и по меньшей мере два дополнительных фактора сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один (или более) следующих факторов – дислипидемия, гипертензия или курение), либо установленное сердечно-сосудистое заболевание.
Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40.6%) было установлено сердечно-сосудистое заболевание и у 10186 (59.4%) не было установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и 8578 пациентов в группу с применением плацебо, и за ними велось наблюдение в среднем в течение 4.2 лет.
Средний возраст популяции исследования составлял 63.9 лет, 37.4% были женщинами. В общем, у 22.4% имелся диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11.9 лет. Средний HbA1c составлял 8.3%, средняя ИМТ составляла 32.1 кг/м2.
На исходном уровне у 10.0% пациентов имелась сердечная недостаточность в анамнезе. Средняя СКФ составляла 85.2 мл/мин/1.73 м2, у 7.4% пациентов была СКФ <60 мл/мин/1.73 м2, и у 30.3% пациентов была микро- или макроальбуминурия ( САКМ от ≥30 до ≤300 мг/г или >300 мг/г, соответственно).
Большинство пациентов (98%) применяли один или более противодиабетических препаратов на исходном уровне, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).
Первичными конечными точками было время до первого события, связанного с сердечно-сосудистой смертью, инфарктом миокарда или ишемическим инсультом (значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) и время до первой госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью. Вторичными конечными точками являлись комбинированная конечная точка в отношении функции почек и смерть от любых причин.
Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления
Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смертности, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонняя p<0.001).
Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть
Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью (рисунок 1). Разница в эффекте лечения обусловлена госпитализацией, связанной с сердечной недостаточностью, при этом не было разницы по сердечно-сосудистой смертности (рисунок 2).
Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась у пациентов с и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, с и без сердечной недостаточности на исходном уровне и была одинаковой во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион.
Рисунок 1. Время до первого случая госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания
Дапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозин по сравнению с плацебоОР (95 % ДИ):ОР (95 % ДИ):Группа леченияГруппа леченияДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоПациенты с указанными событиями (%)Пациенты с указанными событиями (%)
Месяцев после рандомизации
Количество пациентов с риском
Дапаглифлозин: — 8 582 — 8 517 — 8 415 — 8 322 — 8 224 — 8 110 — 7 970 — 7 497 — 5 445 — 1 626
Плацебo: — 8 578 — 8 485 — 8 387 — 8 259 — 8 127 — 8 003 — 7 880 — 7 367 — 5 362 — 1 573
Пациенты в группе риска - это число пациентов в группе риска в начале периода.
ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал
Результаты по основным и дополнительным конечным точкам показаны на рисунке 2. Превосходства дапаглифлозина над плацебо в отношении MACE не наблюдалось (p = 0.172). Поэтому комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, и смертность от всех причин не были проверены как часть процедуры подтверждающего тестирования.
Рисунок 2. Эффекты лечения в отношении комбинированных конечных точек и их компонентов, а также дополнительных конечных точек и их компонентов
Значение рЗначение рДапаглифлозинn (%)(N=8582)Дапаглифлозинn (%)(N=8582)Отношение рисков(95 % ДИ)Отношение рисков(95 % ДИ)Результат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении плацебоРезультат лучше при применении плацебоОсновные конечные точкиГоспитализация по поводу сердечной недостаточности /смерти от сердечно-сосудистых причинСмерть от сердечно-сосудистых причин / инфаркт миокарда / ишемический инсультКомпоненты комбинированных конечных точекГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиСмерть от сердечно-сосудистых причинИнфаркт миокардаИшемический инсультДополнительные конечные точкиКомбинированная конечная точка, связанная с функцией почекКомпоненты, связанные с функцией почек:Устойчивое снижение рСКФТерминальная почечная недостаточностьСмерть вследствие осложнений со стороны почекСмерть от любых причинОсновные конечные точкиГоспитализация по поводу сердечной недостаточности /смерти от сердечно-сосудистых причинСмерть от сердечно-сосудистых причин / инфаркт миокарда / ишемический инсультКомпоненты комбинированных конечных точекГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиСмерть от сердечно-сосудистых причинИнфаркт миокардаИшемический инсультДополнительные конечные точкиКомбинированная конечная точка, связанная с функцией почекКомпоненты, связанные с функцией почек:Устойчивое снижение рСКФТерминальная почечная недостаточностьСмерть вследствие осложнений со стороны почекСмерть от любых причинПлацебоn (%)(N=8578)Плацебоn (%)(N=8578)
Комбинированная конечная точка, связанная с функцией почек, определяется как: устойчивое подтвержденное снижение рСКФ на >40% до рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2 и (или) терминальная почечная недостаточность (диализ ≥90 дней или трансплантация почки, устойчивая подтвержденная рСКФ <15 мл /мин/1.73 м2) и (или) смерть от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или заболевания почек.
Значения р являются двусторонними. Значения p для дополнительных конечных точек и для отдельных компонентов являются номинальными. Время до первого события было проанализировано в модели пропорциональных рисков Кокса. Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку.
ДИ — доверительный интервал.
Нефропатия
Дапаглифлозин снижал частоту явлений, связанных с подтверждённым устойчивым снижением СКФ, терминальной стадией заболевания почек, смертью вследствие нарушения функции почек или сердечно-сосудистой смертью. Разница между группами обуславливалась снижениями явлений почечных компонентов; стабильным снижением СКФ, терминальной стадией заболевания почек и смертью вследствие почечной дисфункции (рисунок 2).
Отношение рисков (ОР) по времени до нефропатии (устойчивое снижение СКФ, терминальная стадия заболевания почек и смерть вследствие дисфункции почек) составляло 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) при применении дапаглифлозина в сравнении с плацебо.
Кроме того, дапаглифлозин снижал возникновение устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 [95% ДИ 0.72, 0.87]) и чаще вызывал регрессию макрольбуминурии (ОР 1.82 [95% ДИ 1.51, 2.20]) по сравнению с плацебо.
Сердечная недостаточность
Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤ 40%)
Исследование применения дапаглифлозина для предупреждения неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure study- DAPA-HF) – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40%), выполненное с целью определения влияния дапаглифлозина в сравнении с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии на частоту смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострений сердечной недостаточности.
Из 4 744 пациентов 2 373 были рандомизированы для получения дапаглифлозина в дозе 10 мг, 2 371 – для получения плацебо; медиана длительности наблюдения пациентов составляла 18 месяцев. Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 66 лет, 77% составляли мужчины.
Исходно 67.5% пациентов были отнесены к классу II по NYHA, 31.6% к классу III и 0.9% к классу IV, медиана ФВЛЖ составляла 32%, 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36% – неишемическими, 8% – неясной этиологии. В каждой группе лечения у 42% пациентов отмечался сахарный диабет 2-го типа в анамнезе, еще 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как имеющие сахарный диабет 2-го типа на основании показателя HbA1c ≥6,5% как при включении в исследование, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартную терапию; 94% пациентов получали ингибиторы АКФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ, 11%), 96% получали бета-блокаторы, 71 % – антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), 93% – диуретики, у 26 % имелось имплантируемое устройство (с функцией дефибриллятора).
В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1.73 м2 на момент включения. Средняя рСКФ составляла 66 мл/мин/1.73 м2, у 41% пациентов рСКФ составляла <60 мл/мин/1.73 м2, у 15% рСКФ составляла <45 мл/мин/1.73 м2.
Смерть от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострение сердечной недостаточности
Эффективность дапаглифлозина превосходила плацебо в отношении предотвращения исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку – смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного визита по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ: 0.65, 0.85], p<0.0001). Данный эффект наблюдался на ранних сроках терапии и сохранялся в течение всего исследования (рисунок 3).
Рисунок 3. Время до первого смертельного исхода от осложнения сердечно-сосудистого заболевания, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного визита по поводу сердечной недостаточности
Значение р:Значение р:ОР (95 % ДИ):ОР (95 % ДИ):Пациенты с указанными событиями (%)Пациенты с указанными событиями (%)Дапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо
Месяцев после рандомизации
Количество пациентов с риском
Дапаглифлозин: — 2 373 — 2 305 — 2 221 — 2 147 — 2 002 — 1 560 — 1 146 — 612 — 210
Плацебo: — 2 371 — 2 258 — 2 163 — 2 075 — 1 917 — 1 478 — 1 096 — 593 — 210
Срочный визит по поводу сердечной недостаточности определялся как срочное незапланированное обращение к врачу, например, в отделение неотложной помощи, с необходимостью лечения обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения объема применения пероральных диуретиков).
Пациенты в группе риска — это число пациентов в группе риска в начале периода.
Каждый из трех компонентов основной комбинированной конечной точки являлся показателем эффекта лечения (рисунок 4). Число срочных визитов по поводу сердечной недостаточности было небольшим.
Рисунок 4. Эффект лечения по основной комбинированной конечной точки, компоненты основной комбинированной конечной точки и смертность от всех причин
Смерть от других причинСмерть от других причинСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияСмерть от осложнения сердечно-сосудистого заболеванияСрочный визит по поводу сердечной недостаточностиСрочный визит по поводу сердечной недостаточностиГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиСмерть от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или срочный визит по поводу сердечной недостаточностиСмерть от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или срочный визит по поводу сердечной недостаточностиЗначение рЗначение рПациенты, у которых наблюдалось указанное событие(частота событий)Пациенты, у которых наблюдалось указанное событие(частота событий)Результат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении плацебоРезультат лучше при применении плацебоПлацебоПлацебоДапаглифлозинДапаглифлозинОтношение рисков(95 % ДИ)Отношение рисков(95 % ДИ)ОР (95 % ДИ)ОР (95 % ДИ)ХарактеристикиХарактеристики
Срочный визит по поводу сердечной недостаточности определялся как срочное незапланированное обращение к врачу, например, в отделение неотложной помощи, с необходимостью лечения обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения объема применения пероральных диуретиков).
Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку.
Частота событий представлена как количество пациентов, у которых отмечено событие, на 100 пациенто-лет наблюдения.
Значения р для отдельных компонентов и смертности от всех причин являются номинальными.
Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первые и повторные) и смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания; в группе дапаглифлозина было зарегистрировано 567 события, в группе плацебо - 742 события (отношение частот 0.75 [95% ДИ: 0.65, 0.88]; p=0.0002).
Преимущества терапии дапаглифлозином наблюдались у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без него. Дапаглифлозин снижал частоту развития исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку: частоту смертельных исходов от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострений сердечной недостаточности при ОР 0.75 (95% ДИ: 0.63, 0.90) у пациентов с сахарным диабетом и 0.73 (95% ДИ: 0.60, 0.88) у пациентов без сахарного диабета.
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении основной конечной точки также было постоянным в других основных подгруппах, в том числе в отношении сопутствующей терапии сердечной недостаточности, функции почек (рСКФ), возраста, пола пациентов и региона.
Исходы, сообщаемые пациентами – симптомы сердечной недостаточности
Терапевтический эффект дапаглифлозина в отношении симптомов сердечной недостаточности оценивали по шкале общих симптомов опросника по кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-TSS), с помощью которого количественно определяют частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, в том числе утомляемости, периферических отеков, одышки и ортопноэ. Оценку выполняют в баллах от 0 до 100, при этом более высокий балл отражает лучшее состояние здоровья.
При терапии дапаглифлозином наблюдались статистически и клинически значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, что определялось с помощью KCCQ-TSS по изменению относительно исходного уровня через 8 месяцев (отношение «побед» в сопоставимых парах пациентов (Win Ratio) 1.18 [95% ДИ: 1.11, 1.26]; p<0.0001). На результаты влияли как частота, так и переносимость симптомов. Преимущества наблюдались как в отношении облегчения симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения сердечной недостаточности.
При анализе респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем, определяемым как 5 баллов или более, была выше в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как 5 баллов и более, была ниже в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Преимущества, наблюдаемые при применении дапаглифлозина, сохранялись при применении более консервативных пороговых значений для более существенных клинически значимых изменений (таблица 10).
Таблица 10. Число и доля (%) пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение или ухудшение по шкале KCCQ-TSS через 8 месяцев
Изменение относительно исходного уровня через 8 месяцев: — Дапаглифлозин 10 мг na= 2086 — Плацебо na = 2062
Улучшение — n (%) с улучшениемb — n (%) с улучшениемb — Отношение шансовc (95 % ДИ) — значение pf
≥ 5 баллов — 933 (44.7) — 794 (38.5) — 1,14 (1.06, 1.22) — 0.0002
≥ 10 баллов — 689 (33.0) — 579 (28.1) — 1.13 (1.05, 1.22) — 0.0018
≥ 15 баллов — 474 (22.7) — 406 (19.7) — 1,10 (1.01, 1.19) — 0.0300
Ухудшение — n (%) с ухудшениемd — n (%) с ухудшениемd — Oтношение шансовe (95 % ДИ) — значение pf
≥ 5 баллов — 537 (25.7) — 693 (33.6) — 0.84 (0.78, 0.89) — <0.0001
≥ 10 баллов — 395 (18.9) — 506 (24,5) — 0.85 (0.79, 0.92) — <0.0001
a Число пациентов, опрошенных по KCCQ-TSS или скончавшихся до истечения 8 месяцев.
b Число пациентов с наблюдаемым улучшением, составляющим не менее 5, 10 или 15 баллов относительно исходного уровня. Пациенты, скончавшиеся ранее данной временной точки, отнесены к группе без улучшения состояния.
c Отношение шансов > 1 для улучшения означает преимущество дапаглифлозина 10 мг.
d Число пациентов с наблюдаемым ухудшением, составляющим не менее 5 или 10 баллов относительно исходного уровня. Пациенты, скончавшиеся ранее данной точки времени, отнесены к группе ухудшения состояния.
e Отношение шансов < 1 для ухудшения означает преимущество дапаглифлозина 10 мг.
f Значения р являются номинальными.
Нефропатия
Зарегистрированы несколько неблагоприятных исходов, входящих в комбинированную конечную точку, связанную с функцией почек (подтвержденное устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, ТПН или смерть вследствие осложнений со стороны почек); частота их развития составила 1.2 % в группе дапаглифлозина и 1.6% в группе плацебо.
Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40 %
Исследование для оценки дапаглифлозина в отношении улучшения показателей выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure - DELIVER) - это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором принимали участие пациенты в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (класс II–IV согласно классификации NYHA) с ФВЛЖ > 40 % и признаками структурных сердечных нарушений с целью определения влияния дапаглифлозина на частоту показателей смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и на ухудшение симптомов сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Из 6 263 пациентов 3 131 были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, а 3 132 - в группу плацебо; медиана периода наблюдения составляла 28 месяцев. В исследование были включены 654 (10 %) пациента с подострой сердечной недостаточностью (пациенты были определены как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст исследуемой популяции составил 72 года, 56 % были мужчинами.
На исходном уровне 75 % пациентов были классифицированы как соответствующие классу II по NYHA, 24 % - классу III и 0.3 % - классу IV. Медиана ФВЛЖ составила 54 %, у 34 % пациентов с ФВЛЖ ≤ 49%, у 36 % ФВЛЖ составила 50–59 % и у 30 % - ФВЛЖ ≥ 60 %. В каждой группе лечения у 45 % пациентов был диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Терапия на исходном уровне включала АКФи/БРА/ИРАН (77 %), бета-адреноблокаторы (83 %), диуретики (98 %) и АМР (43 %).
Средняя рСКФ составила 61 мл/мин/1.73 м2, у 49 % пациентов рСКФ составила < 60 мл/мин/1.73 м2, у 23 % - < 45 мл/мин/1.73 м2 и у 3 % - < 30 мл/мин/1.73 м2.
Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении снижения частоты достижения основной комбинированной конечной точки, включающей смерть из-за осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение к врачу по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.82 (95 % ДИ: 0.73; 0.92); p = 0.0008) (рисунок 5).
Рисунок 5. Время до первого смертельного исхода от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного обращения к врачу по поводу сердечной недостаточности
Пациенты с нежелательными явлениями (%)Пациенты с нежелательными явлениями (%)Месяцев после рандомизацииМесяцев после рандомизацииОР (95 % ДИ): 0.82 (0.73; 0.92)Значение p < 0.0008ОР (95 % ДИ): 0.82 (0.73; 0.92)Значение p < 0.0008Дапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозин по сравнению с плацебоДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебо
Количество пациентов в группе риска
Дапаглифлозин — 3131 — 3040 — 2949 — 2885 — 2807 — 2716 — 2401 — 1982 — 1603 — 1181 — 801 — 389
Плацебо — 3132 — 3007 — 2896 — 2799 — 2710 — 2608 — 2080 — 1923 — 1554 — 1140 — 772 — 383
Срочное обращение к врачу по поводу сердечной недостаточности определялось как срочное незапланированное обследование, например, в отделении неотложной помощи, с необходимостью терапии обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения пероральных диуретиков).
Пациенты в группе риска - это число пациентов в группе риска в начале периода.
На рисунке 6 представлено влияние трех составляющих основной комбинированной конечной точки на эффект лечения.
Рисунок 6. Эффекты лечения при оценке основной комбинированной конечной точки и ее компонентов
Характеристики — Соотношение рисков (95 % ДИ) — Пациенты, у которых наблюдалось нежелательное явление (частота развития) — Соотношение рисков (95 % ДИ)
Дапаглифлозин (N = 3131) — Плацебо (N = 3132)
Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение по поводу сердечной недостаточности — 512 (7.8) — 610 (9.6) — 0.82 (0.73; 0.92)
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности — 329 (5.0) — 418 (6.5) — 0.77 (0.67; 0.89)
Срочное обращение к врачу по поводу сердечной недостаточности — 60 (0.9) — 78 (1.1) — 0.76 (0.55; 1.07)
Смерть от осложнения сердечно-сосудистого заболевания — 231 (3.3) — 261 (3.8) — 0.88 (0.74;1.05)
Результат лучше при применении дапаглифлозина — Результат лучше при применении плацебо
Срочное обращение к врачу по поводу сердечной недостаточности определялось как срочное незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, с необходимостью терапии обострения сердечной недостаточности (кроме увеличения пероральных диуретиков).
Число первых явлений для отдельных компонентов является фактическим числом первых явлений для каждого компонента и не суммируется с количеством явлений, входящих в комбинированную конечную точку.
Частота явлений представлена как количество пациентов, у которых наблюдалось явление, на 100 пациенто-лет последующего наблюдения
Смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, представленная в качестве компонента основной конечной точки, также была протестирована в рамках формального контроля ошибок 1-го типа в качестве дополнительной конечной точки.
Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении общего числа явлений, связанных с сердечной недостаточностью (определяемых как первая и повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности или срочные обращения к врачу по поводу сердечной недостаточности) и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний; было зарегистрировано 815 явлений в группе применения дапаглифлозина по сравнению с 1057 явлениями в группе применения плацебо (ОР 0.77 [95 % ДИ: 0.67; 0.89]; p = 0.0003).
Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо, согласно результатам оценки основной конечной точки, наблюдалось в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49 %, 50-59 % и ≥ 60 %. Эффекты также были одинаковыми в других ключевых подгруппах, классифицированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP ((N-терминальный промозговой натрийуретический пептид), подострому статусу и статусу сахарного диабета 2-го типа.
Исходы, сообщаемые пациентами – симптомы сердечной недостаточности
При терапии дапаглифлозином наблюдались статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, что определялось с помощью шкалы KCCQ-TSS по изменению относительно исходного уровня через 8 месяцев (отношение «побед» в сопоставимых парах пациентов (Win Ratio) составило 1.11 [95 % ДИ: 1.03; 1.21]; p = 0.0086). На результаты влияли как частота, так и переносимость симптомов.
При анализе пациентов с ответом на лечение доля участников, у которых наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение KCCQ-TSS относительно исходного уровня через 8 месяцев, была ниже в группе применения дапаглифлозина; у 24.1 % пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 29.1 % пациентов, получавших плацебо наблюдалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0.78 [95 % ДИ: 0.64; 0.95]), а у 13.5 % пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 18.4 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0.70 [95 % ДИ: 0.55; 0.88]). Доля пациентов с незначительным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) не различалась между группами лечения.
Сердечная недостаточность у пациентов в исследованиях DAPA-HF и DELIVER
Согласно результатам объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER, ОР при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении комбинированной конечной точки, включавшей смерть из-за осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение по поводу сердечной недостаточности, составило 0.78 (95 % ДИ: 0.72; 0.85), p < 0.0001. Эффект лечения был одинаковым во всем диапазоне ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от степени выраженности ФВЛЖ.
В предварительно запланированном объединенном анализе результатов исследований DAPA-HF и DELIVER применение дапаглифлозина по сравнению с плацебо снижало риск смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.85 [95 % ДИ: 0.75; 0.96], p = 0.0115). Этот эффект наблюдался в обоих исследованиях.
Хроническая болезнь почек
Исследование для оценки влияния дапаглифлозина на почечные исходы и смертность от сердечно-сосудистых причин у пациентов с хронической болезнью почек (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease - DAPA-CKD) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с рСКФ ≥25 ≤75 мл/мин/1.73 м2 и альбуминурией (UACR ≥200 ≤5000 мг/г), выполненное с целью определения влияния дапаглифлозина при добавлении к стандартной базовой терапии в сравнении с плацебо, на частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, а именно: снижение рСКФ ≥ 50 %, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) (определяемая как устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1.73 м2, регулярный диализ или трансплантация почки) и смерть вследствие осложнений со стороны почек и сердечно-сосудистых заболеваний.
Из 4304 пациентов 2152 были рандомизированы в группу получения дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 2152 - в группу плацебо; медиана периода наблюдения составляла 28.5 месяцев. Лечение продолжали, если рСКФ снижалась ниже 25 мл/мин/1.73 м2 во время исследования, и могло быть продолжено в случае необходимости диализа.
Средний возраст исследуемой популяции составил 61.8 года, 66.9 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя рСКФ составляла 43.1 мл/мин/1.73 м2, медиана показателя UACR составляла 949.3 мг/г, у 44.1% пациентов рСКФ составляла ≥30 <45 мл/мин/1.73 м2, а у 14.5% рСКФ составляла < 30 мл/мин/1.73 м2, у 67.5% пациентов наблюдался сахарный диабет 2-го типа. Пациенты получали стандартную терапию (СТ); 97.0% пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента (иАКФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА).
Исследование было прекращено на ранних сроках терапии для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных. Эффективность дапаглифлозина превосходила плацебо в отношении предотвращения исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку: по устойчивому снижению рСКФ на ≥50%, терминальной почечной недостаточности, смертности от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или заболевания почек. Основываясь на графике Каплана-Майера в отношении времени до первого достижения основной комбинированной конечной точки, эффект лечения был очевиден, начиная с 4-го месяца, и сохранялся до конца исследования (рисунок 5).
Рисунок 7. Время до первого достижения основной комбинированной конечной точки: устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальной почечной недостаточности, смерти вследствие осложнений со стороны почек или сердечно-сосудистых заболеваний
Дапаглифлозин:Плацебо:Дапаглифлозин:Плацебо:Количество пациентов в группе рискаКоличество пациентов в группе рискаЗначение р:Значение р:ОР (95 % ДИ):ОР (95 % ДИ):Месяцев после рандомизацииМесяцев после рандомизацииДапаглифлозинДапаглифлозинПлацебоПлацебоПациенты с указанным событием (%)Пациенты с указанным событием (%)
Пациенты в группе риска - это число пациентов в группе риска в начале периода.
Все четыре компонента основной комбинированной конечной точки по отдельности внесли свой вклад в эффект терапии. Кроме того, дапаглифлозин снижал частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, включающую устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН) или смертности вследствие осложнений со стороны почек, а также частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, включающую снижение смертности от сердечно-сосудистых причин и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Терапия дапаглифлозином обеспечивала лучшую общую выживаемость пациентов с хронической болезнью почек и значительно снижала смертность от всех причин (см. рисунок 8).
Рисунок 8. Эффекты лечения в отношении основной и дополнительной комбинированных конечных точек и их отдельных компонентов, а также смертности от всех причин.
ОР (95 % ДИ)ОР (95 % ДИ)Основная конечная точкаКомбинированная конечная точка, включающая устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную почечную недостаточность (ТПН), летальный исход вследствие осложнений со стороны почек или от сердечно-сосудистых причинДополнительные конечные точкиКомбинированная конечная точка, включающая устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную почечную недостаточность (ТПН) или летальный исход вследствие осложнений со стороны почекКомбинированная конечная точка, включающая летальный исход от сердечно-сосудистых причин или госпитализацию по поводу сердечной недостаточностиСмерть от любых причинКомпоненты комбинированных конечных точекОсновная конечная точкаКомбинированная конечная точка, включающая устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную почечную недостаточность (ТПН), летальный исход вследствие осложнений со стороны почек или от сердечно-сосудистых причинДополнительные конечные точкиКомбинированная конечная точка, включающая устойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %, терминальную почечную недостаточность (ТПН) или летальный исход вследствие осложнений со стороны почекКомбинированная конечная точка, включающая летальный исход от сердечно-сосудистых причин или госпитализацию по поводу сердечной недостаточностиСмерть от любых причинКомпоненты комбинированных конечных точекУстойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %Терминальная почечная недостаточностьУстойчивая рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2Лечение регулярным диализомТрансплантация почкиСмерть от сердечно-сосудистых причинСмерть вследствие осложнений со стороны почекГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиУстойчивое снижение рСКФ на ≥ 50 %Терминальная почечная недостаточностьУстойчивая рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2Лечение регулярным диализомТрансплантация почкиСмерть от сердечно-сосудистых причинСмерть вследствие осложнений со стороны почекГоспитализация по поводу сердечной недостаточностиРезультат лучше при применении плацебоРезультат лучше при применении плацебоПациенты, у которых наблюдалось указанное событие (частота событий)Пациенты, у которых наблюдалось указанное событие (частота событий)Дапаглифлозин ПлацебоДапаглифлозин ПлацебоРезультат лучше при применении дапаглифлозинаРезультат лучше при применении дапаглифлозинаОР (95 % ДИ)ОР (95 % ДИ)Значение рЗначение рХарактеристикиХарактеристики
Число первых событий для отдельных компонентов является фактическим числом первых событий для каждого компонента и не суммируется с количеством событий, входящих в комбинированную конечную точку.
Частота события представлена как количество пациентов, у которых отмечено событие, на 100 пациенто-лет наблюдения.
Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с менее чем 15 событиями в сумме для обеих групп лечения.
Преимущества терапии дапаглифлозином стабильно проявлялись у пациентов с хронической болезнью почек, как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без диабета. Дапаглифлозин снижал частоту достижения комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную почечную недостаточность (ТПН) или летальный исход вследствие осложнений со стороны почек и сердечно сосудистых заболеваний с показателем ОР 0.64 (95% ДИ 0.52, 0.79) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и 0.50 (95% ДИ 0.35, 0.72) у пациентов без диабета.
Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении основной конечной точки также было постоянным в других ключевых подгруппах, включая рСКФ, возраст, пол и регион.
Дети
Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных.