Фулвестрант-Виста раствор 250 мг/ 5 мл

активное вещество: фулвестрант; 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестрант 250 мг; вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый (E1519), бензилбензоат, масло касторовое, рафинированное. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, от бесцветного до желтого цвета вязкий раствор, свободный от видимых частиц.

Фулвестрант-Виста показан: - в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе: - не получавшие гормональную терапию, или в случае рецидива болезни во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессировании болезни во время антиэстрогенной терапии; - в комбинации с палбоциклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (НR-позитивного), негативного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предварительную эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»). У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение палбоциклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ).

Эндокринная терапия. Гормоны антагонисты и их аналоги. Антиэстрогены. Фулвестрант. Код АТХ L02B A03. Механизм действия и фармакодинамические эффекты Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сравнимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с негативной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования при участии женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант в сравнении с плацебо значительно уменьшает уровень белков ЭР при опухолях с позитивными ЭР. Также наблюдалось значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием эффектов, характерных для агонистов эстрогенов. Также было показано, что фулвестрант в дозировке 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозировке 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе. Клиническая эффективность и безопасность Монотерапия Было проведено клиническое исследование фазы III с участием 736 женщин в постменопаузальном статусе на поздних стадиях рака молочной железы, у которых отмечался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессировании после гормональной терапии на поздних стадиях заболевания. В исследование были включены 423 пациентки, у которых болезнь прогрессировала или отмечался рецидив на фоне антиэстрогеновой терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых болезнь прогрессировала или был рецидив на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). В ходе этого исследования сравнивали эффективность и безопасность фулвестранта в дозе 500 мг (n=362) с фулвестрантом в дозе 250 мг (n=374). Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была главной конечной точкой, а ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности для исследования CONFIRM приведены в таблице 3. Таблица 3.Обобщенные результаты главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM Переменная — Тип оценки; сравнение лечения — Фулвестрант 500 мг (N=362) — Фулвестрант 250 мг (N=374) — Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг/Фулвестрант 250 мг) Соотношение рисков — 95% ДИ — значение p ВБП — Медиана К-М в мес; соотношение рисков Все пациенты — 6.5 — 5.5 — 0.80 — 0.68, 0.94 — 0.006 - подгруппа АЭ (n=423) — 8.6 — 5.8 — 0.76 — 0.62, 0.94 — 0.013 - подгруппа АИ (n=313)a — 5.4 — 4.1 — 0.85 — 0.67, 1.08 — 0.195 ОВb — Медиана К-М в мес; соотношение рисков Все пациенты — 26.4 — 22.3 — 0.81 — 0.69, 0.96 — 0.016с - подгруппа АЭ (n=423) — 30.6 — 23.9 — 0.79 — 0.63, 0.99 — 0.038с - подгруппа АИ (n=313)a — 24.1 — 20.8 — 0.86 — 0.67, 1.11 — 0.241с Переменная — Тип оценки; сравнение лечения — Фулвестрант 500 мг (N=362) — Фулвестрант 250 мг (N=374) — Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг/Фулвестрант 250 мг) Абсолютная разница в % — 95% ДИ ЧООd — % пациентов с ОВ; абсолютная разница в % Все пациенты — 13.8 — 14.6 — -0.8 — -5.8, 6.3 - подгруппа АЭ (n=296) — 18.1 — 19.1 — -1.0 — -8.2, 9.3 - подгруппа АИ (n=205)a — 7.3 — 8.3 — -1.0 — -5.5, 9.8 ЧКЭ е — % пациентов с КЭ; абсолютная разница в % Все пациенты — 45.6 — 39.6 — 6.0 — -1.1, 13.3 - подгруппа АЭ (n=423) — 52.4 — 45.1 — 7.3 — -2.2, 16.6 - подгруппа АИ (n=313)a — 36.2 — 32.3 — 3.9 — -6.1, 15.2 • Фулвестрант назначен пациенткам, у которых болезнь рецидивировала или прогрессировала на фоне антиэстрогеновой терапии. Результаты в подгруппе АИ не являются окончательными. • Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при завершенности на 75%. • Номинальное р-значение без каких-либо корректировок, сделанных для повторяемости между первичными анализами общей выживаемости при завершенности на 50% и обновленными анализами выживаемости при завершенности на 75%. • ЧОО проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (т.е. с проявлениями заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения Фулвестрант в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фулвестрант в дозе 250 мг). • Пациенты с лучшим объективным ответом, полным ответом, частичным ответом или стабилизацией заболевания в течение ≥24 недель. ВБП - выживаемость без прогрессирования; ЧОО - частота объективного ответа; ОО - объективный ответ; ЧКЭ - частота клинической эффективности; КЭ - клиническая эффективность; ОВ - общая выживаемость; К–М: Каплан–Мейер; ДИ - доверительный интервал; АИ - ингибитор ароматазы; АЭ - антиэстроген. Двойное слепое с двойной маскировкой рандомизированное многоцентровое исследование фазы III по изучению эффективности фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с анастрозолом в дозе 1 мг было проведено у женщин в период постменопаузы с эстроген-рецептор-положительным и/или прогестерон-рецептор-положительным местнораспространенным на поздних стадиях или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали гормонотерапию. В общем 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группы лечения фулвестрантом в дозе 500 мг или анастрозолом в дозе 1 мг. Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространенный на поздних стадиях или метастатический рак), предварительно проведенной химиотерапии при запущенном заболевании (на поздних стадиях), и измеряемым проявлениям заболевания. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), по оценке исследователя в соответствии с RECIST1.1 (Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях). Ключевые вторичные точки эффективности включали в себя общую выживаемость (ОВ) и частоту объективного ответа (ЧОО). Медиана возраста пациенток, зачисленных в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). В начале исследования у большинства пациенток (87.0%) наблюдалась метастатическая форма заболевания. У 55% (пятидесяти пяти процентов) пациенток отмечали метастазы во внутренние органы в начале исследования. В общем 17.1% пациенток ранее получали химиотерапию в связи с прогрессирующим заболеванием; у 84.2% пациенток были измеряемые проявления заболевания. У большинства пациенток в предварительно определенных подгруппах наблюдались сходные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208) ОР в группе лечения препаратом Фулвестрант составило 0.592 (95% ДИ: 0.419, 0.837) по сравнению с подгруппой лечения анастрозолом. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n=254) ОР в группе лечения препаратом Фулвестрант составило 0.993 (95% ДИ: 0.740, 1.331) по сравнению с подгруппой лечения анастрозолом. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в табл. 4 и на рисунке 1. Таблица 4. Обобщенные результаты анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Фулвестрант 500 мг (N=230) — Анастрозол 1 мг (N=232) Выживаемость без прогрессирования Количество случаев ВБП (%) — 143 (62.2%) — 166 (71.6%) Отношение рисков ВБП (95% ДИ) и значение p — ОР 0.797 (0.637 – 0.999) p = 0.0486 Медиана ВБП [месяцев (95% ДИ)] — 16.6 (13.8, 21.0) — 13.8 (12.0, 16.6) Количество случаев ОВ* — 67 (29.1%) — 75 (32.3%) Отношение рисков ОВ (95% ДИ) и значение p — ОР 0.875 (0.629 – 1.217) p = 0.4277 ЧОО** — 89 (46.1%) — 88 (44.9%) Отношение шансов ЧОО (95% ДИ) и значение p — ОО 1.074 (0.716 – 1.614) p = 0.7290 Медиана продолжительности ответа (месяцев) — 20.0 — 13.2 ЧКЭ — 180 (78.3%) — 172 (74.1%) Отношение шансов ЧКЭ (95% ДИ) и значение p — ОО 1.253 (0.815 – 1.932) p = 0.3045 *(завершенность 31%) – не окончательный анализ ОВ **для пациентов с измеримыми проявлениями заболевания Рисунок 1. График Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»). Исследование FALCON Лечение —-- Фулвестрант 500 мг (N=230) - - - - - - Анастрозол 1 мг (N=232)Лечение —-- Фулвестрант 500 мг (N=230) - - - - - - Анастрозол 1 мг (N=232)Время от рандомизации (месяцы)Время от рандомизации (месяцы)Вероятность ВБПВероятность ВБП Количество пациенток, подверженных риску ФУЛ500 — 230 — 187 — 171 — 150 — 124 — 110 — 96 — 81 — 63 — 44 — 24 — 11 — 2 — 0 АНАС1 — 232 — 194 — 162 — 139 — 120 — 102 — 84 — 60 — 45 — 31 — 22 — 10 — 0 — 0 Два клинических исследования фазы III были проведены с участием 851 женщины в период постменопаузы с поздними стадиями рака молочной железы, у которых был отмечен рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу прогрессирования заболевания. У 77% (семидесяти семи процентов) популяции исследования был диагностирован эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы. В ходе этих исследований сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения препарата Фулвестрант в дозе 250 мг с ежедневным введением дозы 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом Фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был столь же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования, объективного ответа и времени до наступления смерти. Ни в одной из этих конечных точек не было статистически значимой разницы между двумя группами лечения. Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединенный анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83% пациенток, получавших Фулвестрант по сравнению с 85% пациенток, получавших анастрозол. В ходе объединенного анализа обоих исследований было установлено, что соотношение рисков для препарата Фулвестрант в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования составило 0.95 (95% ДИ 0.82–1.10). Частота объективного ответа для препарата Фулвестрант в дозе 250 мг составила 19.2% по сравнению с 16.5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27.4 мес для пациенток, получавших Фулвестрант, и 27.6 мес для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков препарата Фулвестрант в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95% ДИ 0.86–1.19). Комбинированная терапия с палбоциклибом В международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании в параллельных группах фазы III, в ходе которого изучали эффективность лечения препаратом Фулвестрант в дозе 500 мг в комбинации с палбоциклибом в дозе 125 мг по сравнению с лечением препаратом Фулвестрант в дозе 500 мг и плацебо, приняли участие женщины с HR-положительным HER2-отрицательным местнораспространенным раком молочной железы на поздних стадиях, не подлежащим резекции или лучевой терапии, направленной на излечение, или метастатическим раком молочной железы, независимо от статуса менопаузы, который начал прогрессировать после гормонотерапии на фоне (нео) адъювантного лечения или развития метастазов. В общей сложности 521 женщину в период пре/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение, или через 12 месяцев после завершения, адъювантной гормональной терапии на, или в течение 1 месяца после, предшествующей гормональной терапии по поводу прогрессирования заболевания, рандомизировали (2:1) в группу с применением комбинации препарата Фулвестрант и палбоциклиб или в группу с применением препарата Фулвестрант и плацебо, и стратифицировали по документально подтвержденной чувствительности к предшествующей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (пре/пери и постменопауза) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали гозерелин, агонист ЛГРГ. Больные с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, распространением во внутренние органы, которые в краткосрочной перспективе подвергались риску опасных для жизни осложнений (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами (плевральный, перикардиальный, перитонеальный), легочным лимфангитом и поражением печени более 50%), не включались в исследование. Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, симптоматического ухудшения, неприемлемой токсичности, смерти или согласия на отзыв, в зависимости от того, что наступало раньше. Переходы между группами лечения не допускались. Пациентки были хорошо сопоставимы по исходным демографическим характеристикам и прогностическим характеристикам между группой Фулвестрант плюс палбоциклиб и группой Фулвестрант плюс плацебо. Медиана возраста больных, включенных в это исследование, составила 57 лет (диапазон от 29 до 88). В каждой группе лечения большинство пациенток были белыми, и имели документально подтвержденную чувствительностью к ранее полученной гормональной терапии, и находились в периоде постменопаузы. Примерно 20% пациенток находились в периоде пре/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство из них в каждой группе лечения получали ранее назначенный курс химиотерапии по поводу основного заболевания. У более, чем половины больных (62%) показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 0, у 60% отмечены висцеральные метастазы, и 60% ранее получали более одного курса гормональной терапии по поводу основного заболевания. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя, в соответствии с Критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Дополнительные анализы ВБП основывались на данных центральной независимой радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОО, ЧКЭ, общая выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) в конечной точке боли. В ходе исследования была подтверждена первичная конечная точка ВБП по оценке исследователя в соответствии с данными промежуточного анализа 82% запланированных событий ВБП, и результаты вышли за заданный предел Хейбитла-Пето (α = 0.00135), демонстрируя статистически значимое увеличение периода ВБП и клинически значимый эффект лечения. Данные по эффективности с большей степенью завершенности представлены в Таблице 5. После средней продолжительности наблюдения в течении 45 месяцев окончательный анализ ОВ был проведен с учетом 310 событий (60 % рандомизированных пациенток). Наблюдаемая разница в медиане ОВ в группе лечения палбоциклиб + фулвестрант по сравнению с группой лечения плацебо + фулвестрант составила 6.9 месяцев; этот результат не был статистически значим при заранее заданном уровне значимости 0.0235 (одностороннем). В группе лечения плацебо + фулвестрант 15.5 % рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы ЦЗК (циклин зависимая киназа) в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания. Результаты ВБП по оценке исследователя и окончательные данные ОВ, полученные в ходе исследования PALOMA3, представлены в таблице 5. Соответствующие кривые Каплана-Мейера представлены на рисунках 2 и 3, соответственно. Таблица 5.Результаты эффективности - исследование PALOMA3 (оценка исследователем, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») Обновленный анализ (дата прекращения сбора данных: 23 октября 2015 г.) Фулвестрант + палбоциклиб (N=347) — Фулвестрант + плацебо (N=174) Выживаемость без прогрессирования Медиана [месяцев (95% ДИ)] — 11.2 (9.5, 12.9) — 4.6 (3.5, 5.6) Отношение моментных рисков (95 % ДИ) и значение p — 0.497 (0.398, 0.620), p <0.000001 Вторичные конечные точки* ОО [% (95% ДИ)] — 26.2 (21.7, 31.2) — 13.8 (9.0, 19.8) ОО (измеряемые проявления заболевания) [% (95% ДИ)] — 33.7 (28.1, 39.7) — 17.4 (11.5, 24.8) ЧКЭ [% (95% ДИ)] — 68.0 (62.8, 72.9) — 39.7 (32.3, 47.3) Окончательная общая выживаемость (ОВ) (дата прекращения сбора данных: 13 апреля 2018 г.) Число случаев (%) — 201 (57.9) — 109 (62.6) Медиана [месяцев (95 % ДИ)] — 34.9 (28.8, 40.0) — 28.0 (23.6, 34.6) Соотношение рисков (95 % ДИ) и p-значение† — 0.814 (0.644, 1.029) p = 0.0429†* ЧКЭ — частота клинической эффективности; ДИ — доверительный интервал; N - количество пациентов. ОО - объективный ответ Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах, в соответствии с Критериями оценки объективного ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. * Не является статистически значимым. †Одностороннее значение p из логарифмического рангового критерия, стратифицированного в зависимости от наличия висцеральных метастазов и чувствительности к предшествующей эндокринной терапии при рандомизации. Рисунок 2. График Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению»)- исследование PALOMA3 (дата прекращения сбора данных: 23 октября 2015 г.) палбоциклиб+фулвестрантплацебо+фулвестрантпалбоциклиб+фулвестрантплацебо+фулвестрантВремя (месяцы) Количество пациенток, подверженных рискуПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЦБ+ФУЛ 1741128362514329151141Время (месяцы) Количество пациенток, подверженных рискуПАЛ+ФУЛ 34727624521518916813769381221ПЦБ+ФУЛ 1741128362514329151141Вероятность выживаемости без прогрессирования (%)Вероятность выживаемости без прогрессирования (%) ФУЛ — фульвестрант, ПАЛ —палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе терапии препарата Фулвестрант в комбинации с палбоциклибом наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определяемых факторами стратификации и исходными характеристиками. Это продемонстрировано у женщин в период пре/перименопаузы (ОР 0.46 [95% ДИ: 0.28, 0.75]) и у женщин в период постменопаузы (ОР 0.52 [95% ДИ: 0.40, 0.66]), а также у пациенток с висцеральными метастазами (ОР 0.50 [95% ДИ: 0.38, 0.65]) и метастазами в другие органы (ОР 0.48 [95% ДИ: 0.33, 0.71]). Также отмечена эффективность независимо от предшествующей линий терапии на фоне развития метастазов, будь то 0 (ОР 0.59 [95% ДИ: 0.37, 0.93]), 1 (ОР [95% ДИ: 0.32, 0.64]), 2 (ОР 0.48 [95% ДИ: 0.30, 0.76]), или ≥3 линий (ОР 0.59 [95% ДИ: 0.28, 1.22]). Рисунок 3. График Каплана-Мейера для общей выживаемости (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») — исследование PALOMA3 (дата прекращения сбора данных: 13 апреля 2018 г.) Вероятность общей выживаемости (%) — палбоциклиб+фулвестрантплацебо+фулвестрантпалбоциклиб+фулвестрантплацебо+фулвестрант палбоциклиб+фулвестрант плацебо+фулвестрант палбоциклиб+фулвестрант плацебо+фулвестрант Время (месяцы) Количество пациенток в группе риска ПАЛ+ФУЛ — 347 — 321 — 286 — 247 — 209 — 165 — 148 — 126 — 17 ПЦБ+ФУЛ — 174 — 155 — 135 — 115 — 86 — 68 — 57 — 43 — 7 ФУЛ — фулвестрант, ПАЛ —палбоциклиб, ПЦБ — плацебо. Дополнительные показатели эффективности (ОО и время до ответа (TTR)), оцененные в подгруппах пациенток с метастазами во внутренние органы или без них, приведены в таблице 6. Таблица 6.Результаты эффективности у пациентов с метастазами во внутренние органы или без них, по данным исследования PALOMA3 (выборка «все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению») С метастазами во внутренние органы — Без метастазов во внутренние органы Фулвестрант + палбоциклиб (N=206) — Фулвестрант + плацебо (N=105) — Фулвестрант + палбоциклиб (N=141) — Фулвестрант + плацебо (N=69) ОО [% (95% ДИ)] — 35.0 — 13.3 — 13.5 — 14.5 (28.5, 41.9) — (7.5, 21.4) — (8.3, 20.2) — (7.2, 25.0) TTR*, медиана — 3.8 — 5.4 — 3.7 — 3.6 [месяцы (диапазон)] — (3.5, 16.7) — (3.5, 16.7) — (1.9, 13.7) — (3.4, 3.7) *Результаты ответа основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах. N - количество пациентов, ДИ - доверительный интервал, ОО - объективный ответ, TTR - время до первого ответа опухоли. Симптомы, о которых сообщали пациенты, оценивались с использованием опросника качества жизни (QLQ) Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) -C30 и модуля рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациенток в группе терапии Фулвестрант + палбоциклиб и 166 пациенток в группе Фулвестрант + плацебо заполнили опросник на исходном уровне и, по крайней мере, в ходе 1 визита после исходного уровня. Время до ухудшения было заранее определено как время между исходным уровнем и первым появлением болевых симптомов интенсивностью ≥10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Добавление палбоциклиба к препарату Фулвестрант привело к улучшению симптомов за счет значительного замедления времени до ухудшения болевого симптома по сравнению с лечением препаратом Фулвестрант + плацебо (медиана 8.0 месяцев по сравнению с 2.8 месяцев; ОР 0.64 [95% ДИ: 0.49, 0.85]; p<0.001). Влияние на эндометрий в постменопаузальный период Доклинические данные не предполагают стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. 2-недельное исследование с участием здоровых добровольцев в период постменопаузы, которым вводили этинилэстрадиол по 20 мкг/сут, показало, что предварительное лечение препаратом Фулвестрант в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в период постменопаузы по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия по сравнению с предыдущим применением плацебо. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у больных раком молочной железы, получавших лечение препаратом Фулвестрант в дозе 500 мг или Фулвестрант в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. В ходе исследования не обнаружено доказательств отрицательного влияния на эндометрий у пациенток с раком молочной железы. Данные относительно морфологической структуры эндометрия отсутствуют. В двух кратковременных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в период пременопаузы с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами фульвестранта и плацебо не наблюдалось статистически значимых различий толщины эндометрия по данным ультразвукового исследования. Влияние на кости Нет данных долгосрочных исследований влияния фульвестранта на кости. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у больных раком молочной железы, получавших лечение препаратом Фулвестрант в дозе 500 мг или Фулвестрант в дозе 250 мг не приводило к клинически значимым изменениям уровней маркеров костного ремоделирования в плазме крови. Дети Фулвестрант не показан для применения у детей. Европейское агентство по лекарственным препаратам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата Фулвестрант во всех подгруппах педиатрической популяции с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе 4.2). В открытом исследовании фазы II изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, ассоциированным с синдромом Маккуна–Олбрайта (СМО). Пациенты-дети получали фулвестрант в дозе 4 мг/кг внутримышечно один раз в месяц. В этом 12-месячном исследовании изучен диапазон конечных точек СМО и продемонстрировано снижение частоты вагинальных кровотечений и скорости увеличения костного роста. По данным этого исследования, минимальная остаточная концентрация фулвестранта в состоянии равновесия у детей соответствовала таковой у взрослых. В этом небольшом исследовании не отмечено новых данных безопасности, но данные за 5 лет пока отсутствуют.

Режим дозирования Взрослые женщины (включая лиц пожилого возраста). Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом 1 месяц, через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг. При применении лекарственного средства Фулвестрант-Виста в комбинации с палбоциклибом необходимо ознакомиться с ОХЛП (Общей характеристикой лекарственного препарата) палбоциклиба. Женщинам в пре/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фулвестрант-Виста и палбоциклибом следует применять агонисты лютеинизирующего гормон-рилизинг гормона (ЛГРГ) в соответствии с локальными стандартами клинической практики. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность Фулвестрант-Виста у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Рекомендации по дозировке дать нельзя. Пациенты с печеночной недостаточностью Для пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести корректировка дозы не требуется. Однако таким пациентам лекарственное средство Фулвестрант-Виста следует применять с осторожностью с учетом возможного увеличения экспозиции фулвестранта. Данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) корректировка дозировки не нужна. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому, лекарственное средство следует применять с осторожностью. Метод и путь введения Фулвестрант-Виста следует вводить в виде двух последовательных, медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). Следует соблюдать осторожность при введении Фулвестранта-Висты в дорсо-ягодичную область из-за близости подлежащего седалищного нерва. Инструкция по введению. Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема. ПРИМЕЧАНИЕ. Учитывая близость расположения седалищного нерва, следует с осторожностью вводить лекарственное средство Фулвестрант-Виста в верхний внешний квадрант седалищного участка (см. раздел «Особенности применения»). Предостережение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу «BD SafetyglideTM Safety Hypodermic Needle») перед использованием. В течение всего времени использования и удаления руки должны находиться позади иглы. Для каждого из двух шприцов: • Достать стеклянный цилиндр шприца с картриджа и проверить не поврежден ли он. • Открыть внешнюю упаковку безопасной иглы (SafetyGlide™). • Раствор для парентерального введения перед применением следует проверить визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета. • Держать шприц ребристой частью вверх (С). Другой рукой взять колпачок (А) и осторожно наклонять назад и вперед до тех пор, когда колпачок отсоединится и его можно будет снять. Не крутите (см. рис. 1). — Рисунок 1 • Снять колпачок (А) в прямом направлении вверх. Для сохранения стерильности не касаться наконечника шприца (В) (см. рис. 2). — Рисунок 2 • Присоединить безопасную иглу к насадке Люэра и прокрутить до плотного прилегания (см. рис. 3). • Проверить, чтобы игла была закреплена на наконечнике шприца Люэра, перед перемещением из вертикальной плоскости. • Достать защитный колпачок с иглы прямо для избежания повреждения кончика иглы. • Приблизить наполненный шприц к точке введения. • Снять с иглы колпачок. • Удалить со шприца остатки воздуха. — Рисунок 3 • Вводить медленно внутримышечно (1-2 минуты/инъекцию) в седалищную область. Для удобства пользователя срез иглы должен быть направлен на плечо рычага (см. рис. 4). — Рисунок 4 • Сразу после вывода иглы нажать одним пальцем на плечо рычага для активации защитного поршневого механизма (см. рис. 5). ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держать иглу направленной в сторону от себя и других. Прислушайтесь к щелчку и визуально убедитесь, что кончик иглы полностью закрылся. — Рисунок 5 Частота применения с указанием времени приема • К данному лекарственному средству не применимо. Длительность лечения Курс лечения – определяет врач. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата • К данному лекарственному средству не применимо. Указание на наличие риска симптомов отмены • К данному лекарственному средству не применимо. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении вопросов о способе применения обращаться к лечащему врачу.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Беременность и лактация. Тяжелая печеночная недостаточность.

Резюме профиля безопасности Монотерапия В данном разделе предоставлена информация, которая основывается на всех побочных реакциях, информация о которых получена из клинических исследований, после регистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединённой выборке данных монотерапии фулвестрантом, побочными реакциями, о которых уведомляли чаще всего, были реакции в месте введения, астения, тошнота и увеличение уровней печеночных ферментов (АТЛ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза). Очень часто • Реакции гиперчувствительности e • Приливыe • Тошнота • Повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ)а • Сыпьe • Боль в суставах и костно-мышечная больd • Астения,а реакции в месте введения инъекции Часто • Инфекции мочевыводящих путей • Снижение количества тромбоцитовe • Анорексияа • Головная боль • Венозная тромбоэмболияa • Рвота, диарея • Повышение уровня билирубинаa • Боль в спинеа • Вагинальное кровотечениеe • Периферическая нейропатияe, ишиасe Нечасто • Анафилактические реакции • Печеночная недостаточностьс,f, гепатитf, повышение уровней ГГТf • Вагинальный кандидозf, лейкореяf • Геморрагии в месте инъекцииf, гематомы в месте инъекцииf, невралгияc,f аВключены нежелательные реакции на лекарственное средство, для которых связь с фулвестрантом невозможно оценить точно в силу основного заболевания. b Термин «реакции в месте введения инъекции» не включают в себя термины «геморрагии в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия». c Реакция не наблюдалась в ходе больших клинических исследованиях. dВключает артралгию и не так часто – костно-мышечную боль, миалгию и боль в конечностях. eИмеют место некоторые отличия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях касательно органов и систем органов в ходе исследования по безопасности и исследования. f Нежелательные реакции не наблюдались в ходе исследования. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестранта у человека. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не вызывали других эффектов кроме тех, что прямо или косвенно связаны с антиэстрогенным действием.

Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинину менее 30 мл/мин). Учитывая внутримышечный способ введения, Фулвестрант-Виста следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом,тромбоцитопенией или тех, которые принимают антикоагулянты. Тромбоэмболические реакции в основном наблюдаются у женщин с прогрессирующим раком молочной железы и которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований фулвестранта. Это следует учитывать при назначении лекарственного средства пациентам, которые входят в группу риска. При введении фулвестранта сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, в том числе ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. Принимая во внимание близость размещения седалищного нерва, следует с осторожностью вводить лекарственное средство Фулвестрант-Виста в верхний внешний квадрант седалищного участка. Не существует данных долгосрочных исследований влияния фулвестранта на кости. Учитывая механизм действия фулвестранта, существует потенциальный риск развития остеопороза. Безопасность и эффективность применения фулвестранта (в качестве монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) пациентам с критическими заболеваниями внутренних органов не исследовалась. При комбинации лекарственного средства Фулвестрант-Виста с палбоциклибом см. также ОХЛП для препарата палбоциклиб. Влияние на результаты анализа на антитела к эстрадиолу Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола, фулвестрант может влиять на результаты исследований эстрадиола, основанные на определении антител (может наблюдаться ложно-повышенный уровень эстрадиола). Специальные предупреждения Вспомогательные вещества Фулвестрант-Виста содержит 10% этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, т.е. до 500 мг на инъекцию. Противопоказано: для лиц страдающих алкоголизмом, эпилепсией, детям, беременным и кормящим женщинам, больным с заболеваниями печени. Данное лекарственное средство содержит масло касторовое, которое может вызвать серьезные аллергические реакции. Фулвестрант-Виста содержит 1 г спирта бензилового в каждой дозе, что эквивалентно 100 мг/мл. Бензиловый спирт может спровоцировать аллергические реакции. Применение в педиатрии Фулвестрант-Виста не рекомендуется применять детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для данной возрастной категории не установлены. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Фулвестрант-Виста не влияет или имеет незначительное влияние на возможность управления транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку при лечении фулвестрантом сообщали о частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами и работы с механизмами имела место данная побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Фулвестрант-Виста противопоказан при беременности. Было показано, что фулвестрант проходит через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения крысам и кроликам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, в том числе увеличение частоты аномалий и смерти плода. Если пациентка забеременела по время лечения Фулвестрант-Виста, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности. Во время применения Фулвестрант-Виста кормление грудью необходимо прекратить. Фулвестрант проникает в молоко у кормящих крыс. На данный момент неизвестно проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения вызванного фулвестрантом серьёзных нежелательных реакций у младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, кормление грудью противопоказано в период применения данного лекарственного средства. Женщины репродуктивного возраста Пациенткам репродуктивного возраста необходимо подобрать эффективные методы контрацепции во время лечения Фулвестрант-Виста и на протяжении 2 лет с момента последней дозы. Фертильность Влияние фулвестранта на фертильность у человека не исследовали.

Исследование клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) продемонстрировало, что фулвестрант не подавляет CYP3A4. Исследование клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не показало клинически значащих изменений в клиренсе фулвестранта. Таким образом для пациентов, которым одновременно назначен фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, корректировка дозировки не нужна.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить и транспортировать при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света. Температурные колебания вне диапазона от 2 до 8 °С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30 °С и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения препарата составляет ниже 25 °С (но выше 2-8 °С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендованные условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество лекарственного средства, и 28-дневный период не следует отсчитывать после двухлетнего срока хранения лекарственного средства Фулвестрант-Виста. Влияние температур ниже 2 °С не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что он не хранится при температуре ниже –20 °C.