ХепБест таблетки 25 мг

Описание внешнего вида, запаха, вкуса Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, двояковыпуклой формы, с маркировкой «M» на одной стороне и «TFI» на другой стороне.

- лечение хронического гепатита B у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и старше, с массой тела не менее 35 кг).

Механизм действия Тенофовир алафенамид представляет собой фосфонамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2'дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и транспортёров печёночного захвата OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовир алафенамид, главным образом, гидролизуется, чтобы сформировать тенофовир с помощью карбоксилэстеразы 1 в первичных гепатоцитах. Затем внутриклеточный тенофовир фосфорилируется в фармакологически активный метаболит тенофовир дифосфат. Тенофовир дифосфат ингибирует репликацию HBV (вируса гепатита В) путем внесения в вирусную ДНК, с помощью обратной транскриптазы HBV, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Тенофовир обладает активностью, характерной для вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ1 и ВИЧ2). Тенофовир дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы млекопитающих, которая включает митохондриальную ДНК-полимеразу γ, и нет сведений, подтверждающих митохондриальную токсичность in vitro, основанных на нескольких анализах, включая анализ митохондриальной ДНК. Противовирусная активность Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 в противовес группе клинических изолятов HBV, представляющих генотипы AH. Значения EC50 (50%-я эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида колебались в пределах от 34,7 до 134,4 нмоль с общим средним значением ЕС50 равным 86,6 нмоль. CC50 (50%-я концентрация цитотоксичности) в клетках HepG2 составляла > 44400 нмоль. Резистентность У пациентов, получавших Тенофовир алафенамид, анализ последовательности проводился на парных исходных и на фоне лечения изолятов ВГВ для пациентов, которые либо испытали вирусологический прорыв (два последовательных визита с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл после того, как было < 69 МЕ/мл, или 1,0 log10 или большее увеличение ДНК ВГВ от низкой точки), либо пациентов с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл на 48-й неделе, или на 96-й неделе, или при раннем прекращении лечения на 24-й неделе или позже. В объединенном анализе пациентов, получавших Тенофовир алафенамид в исследовании 108 и исследовании 110 на 48-й неделе (N = 20) и 96-й неделе (N = 72), в этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с резистентностью к Тенофовир алафенамиду (генотипический и фенотипический анализы). У вирусологически подавленных пациентов, получавших Тенофовир алафенамид после перехода от лечения тенофовира дизопроксилом в исследовании 4018, ни у одного пациента не наблюдалось вирусологического всплеска (один визит с ДНК HBV ≥ 69 МЕ/мл), вирусологического прорыва или персистирующей виремии во время лечения, и 0 из 243 (0,0%) пациентов были квалифицированы для анализа резистентности в течение 48 недель лечения Тенофовира алафенамидом. Перекрестная резистентность Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках HepG2 в противовес группе изолятов, содержащих мутации нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы. Изоляты HBV, выражающие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались восприимчивыми к тенофовир алафенамиду (< 2-кратное изменение EC50). Изоляты HBV, выражающие замещения rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G, или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, оставались восприимчивыми к тенофовир алафенамиду. Изоляты HBV, выражающие однократные замещения rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, оставались восприимчивыми к тенофовир алафенамиду; однако изолят HBV, выражающий rtA181V плюс rtN236T, показал пониженную восприимчивость к тенофовир алафенамиду (3,7-кратное изменение в EC50). Клиническая значимость этих замещений неизвестна. Клинические данные Эффективность и безопасность тенофовира алафенамида у пациентов с хроническим гепатитом В основаны на 48- и 96-недельных данных двух рандомизированных двойных слепых активно контролируемых исследований - Исследование 108 и Исследование 110. Безопасность тенофовира алафенамида также подтверждается объединенными данными пациентов в исследованиях 108 и 110, которые оставались на слепом лечении с 96-й по 144-ю неделю, а также пациентов в открытой фазе исследований 108 и 110, с 96-й по 144-ю неделю (N = 360 оставались на тенофовире алафенамиде; N = 180 перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид на 96-й неделе). В Исследовании 108, пациенты с отрицательным HBeAg, не получавшие предварительного лечения, и пациенты, ранее получавшие лечение, с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема препарата тенофовира алафенамид (25 мг, N = 285) один раз в день или препарат тенофовира дизопроксила фумарат (245 мг, N= 140) один раз в день. Средний возраст составил 46 лет, 61% из пациентов - мужчины; расовый состав: 72% - монголоидная раса, 25% - европеоидная раса и 2% (8 субъектов) - негроидная раса; 24%, 38% и 31% имели HBV-генотип B, C и D соответственно. 21% из пациентов ранее получали лечение (предыдущее лечение осуществлялось пероральными противовирусными препаратами, включая энтекавир (N = 41), ламивудин (N = 42), тенофовира дизопроксила фумарат (N = 21) или другие (N = 18)). Исходный средний уровень ДНК HBV в плазме крови составлял 5,8 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ в сыворотке крови-94 Ед/л, а у 9% пациентов в анамнезе имелся цирроз печени. В Исследовании 110, пациенты с положительным HBeAg, не получавшие предварительного лечения, и пациенты, ранее получавшие лечение, с компенсированной функцией печени были рандомизированы в соотношении 2:1 для приема препарата тенофовир алафенамид (25 мг, N = 581) один раз в день или препарат тенофовира дизопроксила фумарат (245 мг, N= 292) один раз в день. Средний возраст составил 38 лет, 64% из пациентов - мужчины; расовый состав: 82% - монголоидная раса, 17% - европеоидная раса и 1% (5 субъектов) - негроидная раса; 17%, 52% и 23% имели HBV-генотип B, C и D соответственно. 26% из пациентов ранее получали лечение (предыдущее лечение осуществлялось пероральными противовирусными препаратами, включая адефовир (N = 42), энтекавир (N = 117), ламивудин (N = 84), телбивудин (N = 25), тенофовира дизопроксил фумарат (N = 70) или другое (N = 17)). Исходный средний уровень ДНК HBV в плазме крови составлял 7,6 log10 МЕ/мл, средний уровень АЛТ в сыворотке крови-120 Ед/л, а у 7% пациентов в анамнезе имелся цирроз печени. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов с уровнем ДНК HBV в плазме крови ниже 29 МЕ/мл на 48-й неделе. Тенофовира алафенамид соответствовал критериям не меньшей эффективности при достижении ДНК HBV менее 29 МЕ/мл по сравнению с препаратом тенофовира дизопроксила фумарат. Результаты лечения в Исследовании 108 и Исследовании 110 на 48-й неделе представлены в таблицах 3 и 4. Таблица 3. Параметры эффективности ДНК HBV на 48 неделеа Исследование 108 (HBeAg-отрицательные пациенты) — Исследование 110 (HBeAg-положительные пациенты) Тенофовира алафенамид (N = 285) — Тенофовира дизопроксил (N = 140) — Тенофовира алафенамид (N = 581) — Тенофовира дизопроксил (N = 292) Уровень ДНК HBV менее 29 единиц интегрирования на мл — 94% — 93% — 64% — 67% Разница леченияb — 1,8% (95% доверительный интервал от -3,6% до 7,2%) — -3,6% (95% доверительный интервал от -9,8% до 2,6%) Уровень ДНК HBV ≥ 29 единиц интегрирования на мл — 2% — 3% — 31% — 30% Исходное значение уровня ДНК HBV Менее 7 log10 единиц интегрирования на мл ≥ 7 log10 единиц интегрирования на мл — 96% (221/230) 85% (47/55) — 92% (107/116) 96% (23/24) — Н/П — Н/П Исходное значение уровня ДНК HBV Менее 8 log10 единиц интегрирования на мл ≥ 8 log10 единиц интегрирования на мл — Н/П — Н/П — 82% (254/309) 43% (117/272) — 82% (123/150) 51% (72/142) Не принимавшие нуклеозидные препаратыс Принимавшие нуклеозидные препараты — 94% (212/225) 93% (56/60) — 93% (102/110) 93% (28/30) — 68% (302/444) 50% (69/137) — 70% (156/223) 57% (39/69) Отсутствие вирусологических данных на 48-ю неделю — 4% — 4% — 5% — 3% Прекращение исследования лекарственного средства по причине недостатка эффективности — 0 — 0 — < 1% — 0 Прекращение исследования лекарственного средства по причине побочных эффектов или смерти — 1% — 1% — 1% — 1% Прекращение исследования лекарственного средства по другим причинамd — 2% — 3% — 3% — 2% Отсутствуют данные во время окна исследуемого лекарственного средства — < 1% — 1% — < 1% — 0 Н/П = не применимо а. Отсутствует – ошибка анализа. b. Скорректировано по категориям исходных уровней ДНК HBV в плазме и категориям статуса лечения с использованием пероральных противовирусных препаратов. с. Пациенты, получающие лечение впервые, получали менее 12 недель перорального противовирусного лечение с использованием любых нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид. d. Включая пациентов, которые прекратили лечение по причине, отличной от побочных эффектов, смерти или снижения эффективности, например, отказались от участия, не продолжали пост-клинические обследования и т.д. Таблица 4: Дополнительные параметры эффективности на 48 неделюа Исследование 108 (HBeAg-отрицательные пациенты) — Исследование 110 (HBeAg-положительные пациенты) Тенофовира алафенамид (N = 285) — Тенофовира дизопроксил (N = 140) — Тенофовира алафенамид (N = 581) — Тенофовира дизопроксил (N = 292) AЛТ Нормализованный показатель АЛТ (центральная лаборатория)b — 83% — 75% — 72% — 67% Нормализованный показатель AЛТ (AASLD)с — 50% — 32% — 45% — 36% Серология Потеря / сероконверсия HBeAgd — Н/П — Н/П — 14% / 10% — 12% / 8% Потеря / сероконверсия HBsAg — 0 / 0 — 0 / 0 — 1% / 1% — < 1% / 0 Н/П = не применимо а. Отсутствует – ошибка анализа. b. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы в диапазоне центральной лаборатории при исходном значении. Значения верхнего предела нормы для AЛТ центральной лаборатории следующие: не более 43 единиц на литр для мужчин от 18 до 69 лет, и не более 35 единиц на литр для мужчин старше 69 лет; не более 34 единиц на литр для женщин от 18 до 69 лет, и не более 32 единиц на литр для женщин старше 69 лет. с. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы согласно критерию Американской ассоциации по исследования заболеваний печени (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) (более 30 единиц на литр для мужчин и более 19 единиц на литр для женщин) при исходном значении. d. Группа населения, использованная для анализа серологии, включала в себя только пациентов, положительным к антигенам (HBeAg) и отрицательным к антителам (HBeAb) или их отсутствию при исходном значении. Опыт проведения Исследований 108 и 110 дольше 48 недель На момент 96-й недели, подавление вирусной реакции, а также биохимические и серологические реакции поддерживались при помощи продолжения лечения с использованием тенофовира алафенамида (см. Таблицу 5). Таблица 5: Дополнительные параметры эффективности касательно ДНК HBV на 96 неделюа Исследование 108 (HBeAg-отрицательные пациенты) — Исследование 110 (HBeAg-положительные пациенты) Тенофовира алафенамид (N = 285) — Тенофовира дизопроксил (N = 140) — Тенофовира алафенамид (N = 581) — Тенофовира дизопроксил (N = 292) Уровень ДНК HBV менее 29 единиц интегрирования на мл — 90% — 91% — 73% — 75% Исходное значение уровня ДНК HBV Менее 7 log10 единиц интегрирования на мл ≥ 7 log10 единиц интегрирования на мл — 90% (207/230)91% (50/55) — 91% (105/116)92% (22/24) — Н/П — Н/П Исходное значение уровня ДНК HBV Менее 8 log10 единиц интегрирования на мл ≥ 8 log10 единиц интегрирования на мл — Н/П — Н/П — 84% (260/309)60% (163/272) — 81% (121/150)68% (97/142) Не принимавшие нуклеозидные препаратыb Принимавшие нуклеозидные препараты — 90% (203/225)90% (54/60) — 92% (101/110)87% (26/30) — 75% (331/444)67% (92/137) — 75% (168/223)72% (50/69) AЛТ Нормализованный показатель AЛТ (центральная лаборатория)с Нормализованный показатель AЛТ (AASLD)d — 81%50% — 71%40% — 75%52% — 68%42% Серология Потеря/ сероконверсия HBeAge — Н/П — Н/П — 22% / 18% — 18% / 12% Потеря/ сероконверсия HBsAg — <1% / <1% — 0 / 0 — 1% / 1% — 1% / 0 Н/П = не применимо а. Отсутствует – ошибка анализа. b. Пациенты, получающие лечение впервые, получали менее 12 недель перорального противовирусного лечение с использованием любых нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, включая тенофовир дизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. с. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы в диапазоне центральной лаборатории при исходном значении. Значения верхнего предела нормы для AЛТ центральной лаборатории следующие: не более 43 единиц на литр для мужчин от 18 до 69 лет, и не более 35 единиц на литр для мужчин старше 69 лет; не более 34 единиц на литр для женщин от 18 до 69 лет, и не более 32 единиц на литр для женщин старше 69 лет. d. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы согласно критерию Американской ассоциации по исследования заболеваний печени (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) (более 30 единиц на литр для мужчин и более 19 единиц на литр для женщин) при исходном значении. e. Группа населения, использованная для анализа серологии, включала в себя только пациентов, положительным к антигенам (HBeAg) и отрицательным к антителам (HBeAb) или их отсутствию при исходном значении. Изменения показателей минеральной плотности костной ткани В обоих исследованиях использование ХепБест было связано с более низким средним процентным снижением минеральной плотности костной ткани (измерялось при помощи анализа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в области костей бедер и поясницы) по сравнению с тенофовира дизопроксила фумаратом после 96 недель лечения. У пациентов, которые оставались на слепом приеме препарата после 96 недели, среднее процентное изменение минеральной плотности костной ткани в каждой группе на момент 120 недели было сходным с результатами на момент 96 недели. В открытой фазе обоих исследований среднее процентное изменение данного параметра с 96 недели до 120 недели у пациентов, которые продолжали принимать ХепБест, составило +0,6% в области поясничного отдела позвоночника и 0% в области бедер, по сравнению с +1,7% в области поясничного отдела позвоночника и +0,6% в области бедер у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила фумарата на тенофовира алафенамид на момент 96 недели. Изменения показателей функции почек В обоих исследованиях использование ХепБест было связано с более низкими изменениями параметров почечной безопасности (более маленькие медианные снижения в оцениваемых по формуле Кокрофта-Голта уровнях CrCl и более маленькие медианные процентные увеличения соотношения ретинол-связывающего протеина к креатинину в моче и соотношения бета-2-микроглобулина к креатинину в моче) по сравнению с использованием тенофовира дизопроксила фумарата после 96 недель лечения (также см. раздел 4.4). У пациентов, которые в Исследованиях 108 и 110 оставались на слепом приеме препарата после 96 недели, изменения от исходных значений лабораторных показателей почек в каждой группе на момент 120 недели было сходным с результатами на момент 96 недели. В открытой фазе Исследований 108 и 110 среднее ( стандартное отклонение) изменение креатинина в плазме с 96 недели до 120 недели у пациентов, которые продолжали принимать тенофовир алафенамид, составило -0,002 (0,10) мг/дл, по сравнению с -0,008 (0,09) мг/дл у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила фумарата на тенофовира алафенамид на момент 96 недели. В открытой фазе медианное изменение eGFR с 96 недели до 120 недели у пациентов, которые продолжали принимать тенофовира алафенамид, составило -0,6мл/мин, по сравнению с +1,8 мл/мин у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила фумарата на тенофовира алафенамид на момент 96 недели. Изменения в лабораторных тестах липидов Для пациентов, которые перешли на открытое лечение тенофовира алафенамидом на 96-й неделе, изменения общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, триглицеридов представлены в таблице 6. Таблица 6. Медиана изменений от двойного слепого исходного уровня в липидных лабораторных тестах на 96-й и 144-й неделях для пациентов, перешедших на открытую метку тенофовира алафенамида на 96-й неделе Тенофовира алафенамид-Тенофовира алафенамид (N=360) Исходные значения двойных слепых исследований — 96 неделя — 144 неделя Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменений (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменений (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 185 (166, 210) — 0 (-18, 17) — 0 (-16, 18) ЛПВП-холестерин (натощак) — 59 (49, 72) — -5 (-12, 1)а — -5 (-12, 2)b ЛПНП-холестерин (натощак) — 113 (95, 137) — 6 (-8, 21)а — 8 (-6, 24) b Триглицериды (натощак) — 87 (67, 122) — 8 (-12, 28)а — 11 (-11, 40) b Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.1 (2.6, 3.9) — 0.2 (0.0, 0.6)а — 0.3 (0.0, 0.7) b Тенофовира дизопроксил-Тенофовира алафенамид (N=180) Исходные значения двойных слепых исследований — 96 неделя — 144 неделя Медиана (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменений (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана изменений (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 189 (163, 215) — -23 (-40, -1)а — 1 (-17, 20) ЛПВП-холестерин (натощак) — 61 (49, 72) — -12 (-19, -3)а — -8 (-15, -1) b ЛПНП-холестерин (натощак) — 120 (95, 140) — -7 (-25, 8)а — 9 (-5, 26) b Триглицериды (натощак) — 89 (69, 114) — -11 (-31, 11)а — 14 (-10, 43) b Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.1 (2.5, 3.7) — 0.2 (-0.1, 0.7)а — 0.4 (0.0, 1.0) b а. р-значение было рассчитано для изменения от двойного слепого исходного уровня на 96-й неделе по знаковому ранговому тесту Вилкоксона и было статистически значимым (Р < 0,001). b. р-значение было рассчитано для изменения от двойного слепого исходного уровня на 144-й неделе по знаковому ранговому тесту Вилкоксона и было статистически значимым (Р < 0,001). Взрослые пациенты с вирусологической супрессией в исследовании 4018 Эффективность и безопасность тенофовира алафенамида у взрослых с вирусологической супрессией и хроническим гепатитом B основана на 48-недельных данных текущего рандомизированного двойного слепого активно контролируемого Исследования 4018. В исследование 4018 были включены взрослые с хроническим гепатитом В с вирусологической супрессией (N = 488), которые ранее получали тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг один раз в день в течение не менее 12 месяцев, с ДНК HBV < нижнего предела количественного определения (LLOQ) по местной лабораторной оценке в течение не менее 12 недель до скрининга и ДНК HBV < 20 МЕ/мл при скрининге. Пациенты были стратифицированы по статусу HBeAg (HBeAg-положительный или HBeAg-отрицательный) и возрасту (≥ 50 или <50 лет) и рандомизированы в соотношении 1:1 для перехода на 25 мг тенофовира алафенамида (N = 243) или продолжения приема тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг один раз в сутки (N = 245). Средний возраст составил 51 год (22% были старше 60 лет), 71% - мужчины, 82% - монголоидной расы, 14% - европеоидной расы и 68% - HBeAg-отрицательными. Исходная средняя продолжительность предшествующего лечения тенофовира дизопроксилом составила 220 и 224 недели в группах тенофовира алафенамида и тенофовира дизопроксила соответственно. Предыдущее лечение противовирусными препаратами также включало интерферон (N = 63), ламивудин (N = 191), адефовир дипивоксил (N = 185), энтекавир (N = 99), телбивудин (N = 48) или другие препараты (N = 23). Исходный средний уровень АЛТ в сыворотке крови составлял 27 Ед/л, медиана eGFR по Кокрофту-Голту-90,5 мл/мин; 16% пациентов имели в анамнезе цирроз печени. Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с уровнем ДНК HBV в плазме крови ≥20 МЕ/мл на 48-й неделе (согласно модифицированному алгоритму моментального снимка FDA США). Дополнительные конечные точки эффективности включали долю пациентов с уровнем ДНК HBV <20 МЕ/мл, нормальным уровнем АЛТ и нормализацией АЛТ, потерей и сероконверсией HBsAg, а также потерей и сероконверсией HBeAg. Тенофовир алафенамид не уступал по доле испытуемых с ДНК HBV ≥ 20 МЕ/мл на 48-й неделе по сравнению с тенофовира дизопроксилом, оцененным модифицированным алгоритмом моментального снимка FDA США. Результаты лечения (ДНК HBV <20 МЕ/мл по отсутствию=неудача) на 48-й неделе между группами лечения были одинаковыми в разных подгруппах по возрасту, полу, расе, исходному статусу HBeAg и АЛТ. Результаты лечения в исследовании 4018 на 48-й неделе представлены в таблице 7 и таблице 8. Таблица 7. Параметры эффективности ДНК HBV на 48 неделеa,b Тенофовира алафенамид (N=243) — Тенофовира дизопроксил (N=245) ДНК HBV ≥ 20 МЕ/млb,c — 1 (0.4%) — 1 (0.4%) Разница в леченииd — 0.0% (95% Cl = -1.9% до 2.0%) ДНК HBV < 20 МЕ/мл — 234 (96.3%) — 236 (96.3%) Разница в леченииd — 0.0% (95% Cl = -3.7% до 3.7%) Отсутствие вирусологических данных на 48-й неделе — 8 (3.3%) — 8 (3.3%) Прекращено исследование препарата из-за неблагоприятных событий или смерти и последней доступной ДНК HBV < 20 МЕ/мл — 2 (0.8%) — 0 Прекращено исследование препарата по другим причинаме и последняя доступная ДНК HBV < 20 МЕ/мл — 6 (2.5%) — 8 (3.3%) Отсутствуют данные во время окна, но на исследуемом препарате — 0 — 0 а. Окно 48-й недели находилось между 295-м и 378-м днями (включительно). b. Как определено модифицированным алгоритмом моментального снимка, определенным FDA США. c. ни один пациент не прекратил лечение из-за отсутствия эффективности. d. Скорректировано по исходным возрастным группам (< 50, ≥ 50 лет) и исходным уровням статуса HBeAg. e. Включает пациентов, которые прекратили лечение по причинам, отличным от неблагоприятных событий, смерти или недостаточной эффективности. Таблица 8. Дополнительные параметры эффективности на 48 неделеа Тенофовира алафенамид (N=243) — Тенофовира дизопроксил (N=245) АЛТ Нормальный АЛТ (Центральная лаборатория) — 89% — 85% Нормальный АЛТ (AASLD) — 79% — 75% Нормализованный показатель АЛТ (центральная лаборатория)b,c — 50% — 37% Нормализованный показатель AЛТ (AASLD)d,e — 50% — 26% Серология Потеря / сероконверсия HBeAgf — 8% / 3% — 6% / 0 Потеря / сероконверсия HBsAg — 0 / 0 — 2% / 0 а. Отсутствует – ошибка анализа. b. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы в диапазоне центральной лаборатории при исходном значении. Значения верхнего предела нормы для AЛТ центральной лаборатории следующие: > 43 единиц на литр для мужчин от 18 до 69 лет и > 35 единиц на литр для мужчин старше 69 лет; > 34 единиц на литр для женщин от 18 до 69 лет и > 32 единиц на литр для женщин старше 69 лет. с. Доля пациентов на 48-й неделе: тенофовира алафенамид-16/32; тенофовира дизопроксил- 7/19. d. Группа населения, использованная для анализа нормализации AЛТ, включала в себя только пациентов с уровнем AЛТ выше уровня нормы согласно критерию Американской ассоциации по исследования заболеваний печени (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) (35 единиц на литр для мужчин и 25 единиц на литр для женщин) при исходном значении. е. Доля пациентов на 48-й неделе: тенофовира алафенамид-26/52; тенофовира дизопроксил- 14/53. f. Группа населения, использованная для анализа серологии, включала в себя только пациентов, положительным к антигенам (HBeAg) и отрицательным к антителам (HBeAb) или их отсутствию при исходном значении. Изменения показателей минеральной плотности костной ткани Среднее процентное изменение МПКТ от исходного уровня до 48-й недели по оценке DXA составило +1,7% при применении тенофовира алафенамида по сравнению с -0,1% при применении тенофовира дизопроксила в поясничном отделе позвоночника и +0,7% по сравнению с -0,5% в общем тазобедренном суставе. Снижение МПКТ более чем на 3% в поясничном отделе позвоночника наблюдалось у 4% пациентов с тенофовира алафенамидом и у 17% пациентов с тенофовира дизопроксилом на 48-й неделе. Снижение МПКТ более чем на 3% в общем тазобедренном суставе наблюдалось у 2% пациентов с тенофовира алафенамидом и у 12% пациентов с тенофовира дизопроксилом на 48-й неделе. Изменения показателей функции почек Медианное изменение eGFR по методу Кокрофта-Голта от исходного уровня до 48-й недели составила +0,9 мл в минуту в группе тенофовира алафенамид и -2,7 мл в минуту у лиц, получавших тенофовира дизопроксил. На 48-й неделе наблюдалось медианное повышение уровня креатинина сыворотки крови от исходного уровня у пациентов, рандомизированных для продолжения лечения тенофовира дизопроксилом (0,02 мг/дл), по сравнению с отсутствием медианного изменения от исходного уровня у тех, кто был переведен на тенофовира алафенамид (0,00 мг/дл). Кроме того, медианное процентное снижение от исходного уровня наблюдалось в группе тенофовира алафенамида на 48-й неделе в отношении ретинолсвязывающего белка мочи к креатинину и бета-2-микроглобулина мочи к креатинину, по сравнению с медианным процентным увеличением от исходного уровня для обоих этих почечных параметров в группе тенофовира дизопроксила. Изменения в лабораторных тестах липидов Изменения от исходного уровня к 48-й неделе в общем холестерине, холестерине ЛПВП, холестерине ЛПНП, триглицеридах и соотношении общего холестерина к ЛПВП у пациентов, получавших тенофовира алафенамид и тенофовира дизопроксил, представлены в таблице 9. Таблица 9. Медиана изменений лабораторных показателей липидов на 48-й неделе Тенофовира алафенамид (N=243) — Тенофовира дизопроксил (N=245) Исходные значения — 48 неделя — Исходные значения — 48 неделя (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана измененийа (Q1, Q3) (мг/дл) — (Q1, Q3) (мг/дл) — Медиана измененийа (Q1, Q3) (мг/дл) Общий холестерин (натощак) — 166 (147, 189) — 19 (6, 33) — 169 (147, 188) — -4 (-16, 8) ЛПВП-холестерин (натощак) — 48 (41, 56) — 3 (-1, 8) — 48 (40, 57) — -1 (-5, 2) ЛПНП-холестерин (натощак) — 102 (87, 123) — 16 (5, 27) — 103 (87, 120) — 1 (-8, 12) Триглицериды (натощак) — 90 (66, 128) — 16 (-3, 44) — 89 (68, 126) — -2 (-22, 18) Отношение общего холестерина к ЛПВП — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.2 (-0.1, 0.5) — 3.4 (2.9, 4.2) — 0.0 (-0.3, 0.3) а. р-значение рассчитывалось для разницы между группами тенофовира алафенамид и тенофовира дизопроксил по критерию суммы рангов Вилкоксона и было статистически значимым (Р < 0,001). Дети Европейское агентство лекарственных средств отложило требование подачи результатов исследований с использованием тенофовира алафенамида в одной или более подгрупп детей для лечения хронического гепатита В (информация об использовании для детей приведена в разделах 4.2 и 5.2).

Режим дозирования Лечение должен назначать врач с опытом лечения хронического гепатита В. Рекомендованная доза для лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетка 1 раз в сутки. Длительность лечения - У пациентов с положительным маркером HBeAg-антигена вируса гепатита B без цирроза, лечение следует проводить в течение по меньшей мере 6 - 12 месяцев после того как подтвердится сероконверсия HBe (снижение уровня HBeAg и снижение уровня ДНК HBV с выявлением анти-HBe) или до тех пор, пока не подтвердится серологическая конверсия Hbs или же до тех пор, пока не произойдет уменьшение эффективности воздействия. Рекомендуется проводить регулярную переоценку после прекращения лечения для выявления вирологического рецидива. - У пациентов с отрицательным маркером HBeAg-антигена вируса гепатита B без цирроза, лечение следует проводить как минимум вплоть до сероконверсии HBe или до тех пор пока не произойдет уменьшение эффективности воздействия. При длительном лечении в течение более 2 лет, рекомендуется повторная оценка, чтобы подтвердить, что выбранная терапия все еще является подходящей для пациента. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата Если доза пропущена и прошло менее 18 часов с момента ее обычного принятия, пациент должен принять препарат ХепБест в максимально короткие сроки, а затем возобновить схему обычного приема препарата. Если прошло более 18 часов с момента обычного принятия препарата, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а следует просто возобновить схему обычного приема препарата. Корректировка дозы Если у пациента возникает рвота в течение 1 часа после приема препарата ХепБест, то он должен принять еще одну таблетку. Если у пациента возникает рвота в течение более 1 часа после приема препарата ХепБест, данному пациенту не нужно принимать еще одну таблетку. Особые группы пациентов Дети и подростки Безопасность и эффективность препарата ХепБест у детей в возрасте до 12 лет или весом менее 35 кг еще не установлены. Данных нет. Пациенты пожилого возраста Не требуется корректировка дозы препарата ХепБест у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Пациенты с почечной недостаточностью Для взрослых или подростков (в возрасте не менее 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) > 15 мл / мин или у пациентов с CrCl < 15 мл / мин, которые получают гемодиализ, корректировка дозы препарата не требуется. В период гемодиализа препарат ХепБест следует принимать после завершения лечения гемодиализом. Никакие рекомендации по дозированию не могут предоставляться в отношении пациентов с CrCl < 15 мл / мин, которые не получают гемодиализ. Пациенты с печеночной недостаточностью Не требуется корректировка дозы препарата ХепБест у пациентов с нарушением функции печени.

- гиперчувствительность к действующему веществу или к либому из вспомогательных веществ - пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, наследственным дефицитом фермента общей лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы - совместное применение с препаратами содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил - период кормление грудью.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Очень часто - головная боль Часто - головокружение - диарея - рвота - тошнота - боль в брюшной полости - вздутие живота - метеоризм - повышение AЛТ - сыпь, зуд - артралгия - усталость Нечасто - отек Квинке - крапивница Метаболические параметры Масса тела, уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться во время терапии. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности. Лечение: состоит из общих поддерживающих мер, включая контроль основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Тенофовир эффективно выводится из организма с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции около 54%. Неизвестно, может ли тенофовир удаляться с помощью перитонеального диализа.

- препарат ХепБест не предотвращает риск передачи другим людям через половой контакт или заражение кровью. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности - пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита - препарат содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат - осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету, так как препарат содержит натрий. Специальные предупреждения Передача ВГВ Препарат ХепБест не предотвращает риск передачи другим людям через половой контакт или заражение кровью. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности. Пациенты с декомпенсированным циррозом HBV-инфицированные пациенты с декомпенсированным циррозом и имеющих балл Чайлд-Пью > 9 (т. е. класс С) могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов следует тщательно контролировать гепатобилиарные и почечные показатели. Обострение гепатита Обострение во время лечения Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения. Обострение после прекращения лечения В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особенно серьезные, а иногда летальные. Почечная недостаточность Пациенты с клиренсом креатинина (CrCl) < 30 мл / мин Не рекомендуется использование препарата ХепБест в отношении пациентов с CrCl < 15 мл / мин, которые не на гемодиализе. Нефротоксичность Рекомендуется, чтобы функция почек оценивалась у всех пациентов до или в начале терапии препаратом ХепБест, а также контролировалась во время терапии у всех пациентов по мере клинической необходимости. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или имеются признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема ХепБест. Сопутствующее инфицирование гепатитом C или D. Нет данных о безопасности и эффективности ХепБест у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D. Следует соблюдать рекомендации по совместному применению для лечения гепатита С. Сопутствующее инфицирование ВИЧ1 и гепатитом B. У всех пациентов инфицированных ВГВ, у которых статус ВИЧ-инфекции неизвестен, до начала курса лечения препаратом ХепБест должно проводиться тестирование антител к ВИЧ. У пациентов, совместно инфицированных ВГВ и ВИЧ, препарат ХепБест следует назначать совместно с другими антиретровирусными препаратами, чтобы гарантировать, что данный пациент получает соответствующий курс лечения ВИЧ. Совместное применение с другими лекарственными средствами ХепБест не следует назначать совместно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил или адефовир дипивоксил. Не рекомендуется одновременное применение ХепБест с некоторыми противосудорожными препаратами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными препаратами (например, рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем. Одновременное применение ХепБест с итраконазолом и кетоконазолом может привести к повышению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Совместное применение не рекомендуется. Непереносимость лактозы Препарат ХепБест содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении препаратом ХепБест.

При необходимости, использование препарата ХепБест может быть рассмотрено в период беременности. Препарат ХепБест не следует использовать во время грудного вскармливания.

Препарат ХепБест не следует применять совместно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовир дипивоксил. Лекарственные препараты, которые могут повлиять на тенофовира алафенамид Лекарственные препараты, которые являются индукторами Pgp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрацию тенофовира алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата ХепБест. Комбинированное назначение таких лекарственных препаратов совместно с препаратом ХепБест не рекомендуется. Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты Лекарственные взаимодействия препарата Хепбест с препаратами, которые могут применяться в сочетании, указаны ниже в таблице 1 (повышение обозначено знаком «↑», снижение - «↓», отсутствие изменений - «↔»; прием два раза в сутки обозначен «2 раза в сутки», одноразовая доза «ОД», прием один раз в сутки «1 раз в сутки» и внутривенно как “в/в”). Описанные ниже лекарственные взаимодействия основаны на результатах исследований тенофовир алафенамида или являются возможными лекарственными взаимодействиями препарата ХепБест. Таблица 1. Взаимодействие препарата ХепБест с другими лекарственными препаратами Лекарственные препараты по терапевтическим областям — Влияние на уровни лекарственных препаратов. Среднее отношение (90 % доверительный интервал) AUC, Cmax, Cmin — Рекомендации по применению в сочетании с препаратом ХепБест ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Карбамазепин (300 мг перорально, 2 раза в сутки) Тенофовира алафенамидв (25 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.43 (0.36, 0.51) ↓ AUC 0.45 (0.40, 0.51) Тенофовир ↓ Cmax 0.70 (0.65, 0.74) ↔ AUC 0.77 (0.74, 0.81) — Совместное применение не рекомендуется. Окскарбазепин Фенобарбитал — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Фенитоин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Мидазолам (2.5 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Мидазолам ↔ Cmax 1.02 (0.92, 1.13) ↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23) — Коррекция дозы мидазолама (перорально или в/в) не требуется. Мидазолам (1 мг внутривенно, ОД) Тенофовира алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Мидазолам ↔ Cmax 0.99 (0.89, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14) АНТИДЕПРЕССАНТЫ Сертралин (50 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 1.00 (0.86, 1.16) ↔ AUC 0.96 (0.89, 1.03) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ Cmin 1.01 (0.99, 1.03) — Коррекция дозы препарата ХепБест или сертралина не требуется. Сертралин (50 мг перорально, ОД) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально, 1 раз в сутки) — Сертралин ↔ Cmax 1.14 (0.94, 1.38) ↔ AUC 0.93 (0.77, 1.13) ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Итраконазол Кетоконазол — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↑Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Рифампицин Рифапентин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. Рифабутин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВГС Софосбувир (400 мг перорально, раз в сутки) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 — Коррекция дозы препарата ХепБест или софосбувира не требуется. Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Ледипасвир ↔ Cmax 1.01 (0.97, 1.05) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07) Софосбувир ↔ Cmax 0.96 (0.89, 1.04) ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09) GS331007ж ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ AUC 1.08 (1.06, 1.10) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12) Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40) Тенофовир ↑ Cmax 1.62 (1.56, 1.68) ↑ AUC 1.75 (1.69, 1.81) ↑ Cmin 1.85 (1.78, 1.92) — Коррекция дозы препарата ХепБест или ледипасвира/софосбувира не требуется. Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Софосбувир ↔ GS331007 ↔ Велпатасвир ↑Тенофовир алафенамид — Коррекция дозы препарата ХепБест или софосбувира/велпатасвира не требуется. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВИЧ — ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ Атазанавир/кобицистат (300 мг/150 мг перорально,1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально,1 раз в сутки) — Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1.80 (1.48, 2.18) ↑ AUC 1.75 (1.55, 1.98) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.47 (3.29, 3.67) ↑ Cmin 3.73 (3.54, 3.93) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.94, 1.02) ↔ AUC 1.06 (1.01, 1.11) ↔ Cmin 1.18 (1.06, 1.31) Кобицистат ↔ Cmax 0.96 (0.92, 1.00) ↔ AUC 1.05 (1.00, 1.09) ↑ Cmin 1.35 (1.21, 1.51) — Совместное применение не рекомендуется. Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.77 (1.28, 2.44) ↑ AUC 1.91 (1.55, 2.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.12 (1.86, 2.43) ↑ AUC 2.62 (2.14, 3.20) Атазанавир ↔ Cmax 0.98 (0.89, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.96, 1.01) ↔ Cmin 1.00 (0.96, 1.04) — Совместное применение не рекомендуется. Дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 0.93 (0.72, 1.21) ↔ AUC 0.98 (0.80, 1.19) Тенофовир ↑ Cmax 3.16 (3.00, 3.33) ↑ AUC 3.24 (3.02, 3.47) ↑ Cmin 3.21 (2.90, 3.54) Дарунавир ↔ Cmax 1.02 (0.96, 1.09) ↔ AUC 0.99 (0.92, 1.07) ↔ Cmin 0.97 (0.82, 1.15) Кобицистат ↔ Cmax 1.06 (1.00, 1.12) ↔ AUC 1.09 (1.03, 1.15) ↔ Cmin 1.11 (0.98, 1.25) — Совместное применение не рекомендуется. Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамид (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.42 (0.96, 2.09) ↔ AUC 1.06 (0.84, 1.35) Тенофовир ↑ Cmax 2.42 (1.98, 2.95) ↑ AUC 2.05 (1.54, 2.72) Дарунавир ↔ Cmax 0.99 (0.91, 1.08) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (0.95, 1.34) — Совместное применение не рекомендуется. Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 2.19 (1.72, 2.79) ↑ AUC 1.47 (1.17, 1.85) Тенофовир ↑ Cmax 3.75 (3.19, 4.39) ↑ AUC 4.16 (3.50, 4.96) Лопинавир ↔ Cmax 1.00 (0.95, 1.06) ↔ AUC 1.00 (0.92, 1.09) ↔ Cmin 0.98 (0.85, 1.12) — Совместное применение не рекомендуется. Типранавир/ритонавир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓ Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВИЧ — ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ Долутегравир (50 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (10 мг перорально, ОД) — Тенофовир алафенамид ↑ Cmax 1.24 (0.88, 1.74) ↑ AUC 1.19 (0.96, 1.48) Тенофовир ↔ Cmax 1.10 (0.96, 1.25) ↑ AUC 1.25 (1.06, 1.47) Долутегравир ↔ Cmax 1.15 (1.04, 1.27) ↔ AUC 1.02 (0.97, 1.08) ↔ Cmin 1.05 (0.97, 1.13) — Коррекция дозы препарата ХепБест или долутегравира не требуется. Ралтегравир — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔ Тенофовир алафенамид ↔ Ралтегравир — Коррекция дозы препарата ХепБест или ралтегравира не требуется. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВИЧ — НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Эфавиренз (600 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (40 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↓ Cmax 0.78 (0.58, 1.05) ↔ AUC 0.86 (0.72, 1.02) Тенофовир ↓ Cmax 0.75 (0.67, 0.86) ↔ AUC 0.80 (0.73, 0.87) ↔ Cmin 0.82 (0.75, 0.89) Ожидаемое: ↔ Эфавиренз — Коррекция дозы препарата ХепБест или эфавиренза не требуется. Невирапин — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Невирапин — Коррекция дозы препарата ХепБест или невирапина не требуется. Рилпивирин (25 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Тенофовир алафенамид ↔ Cmax 1.01 (0.84, 1.22) ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.09) Тенофовир ↔ Cmax 1.13 (1.02, 1.23) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.14) ↔ Cmin 1.18 (1.13, 1.23) Рилпивирин ↔ Cmax 0.93 (0.87, 0.99) ↔ AUC 1.01 (0.96, 1.06) ↔ Cmin 1.13 (1.04, 1.23) — Коррекция дозы препарата ХепБест или рилпивирина не требуется. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ВИЧ — АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА CCR5 Маравирок — Взаимодействие не изучено. Ожидаемые: ↔Тенофовир алафенамид ↔ Маравирок — Коррекция дозы препарата ХепБест или маравирока не требуется. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ Зверобой (Hypericum perforatum) — Взаимодействие не изучено. Ожидаемое: ↓Тенофовир алафенамид — Совместное применение не рекомендуется. ОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Норгестимат (0.180 мг/0.215 мг/0.250 мг перорально, 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол (0.025 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовир алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки) — Норгестромин ↔ Cmax 1.17 (1.07, 1.26) ↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24) Норгестрел ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1.22 (1.15, 1.29) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ Cmin 1.02 (0.93, 1.12) — Коррекция дозы препарата ХепБест или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!