Механизм действия
Адалимумаб селективно связывается с ФНО и нейтрализует биологическую функцию ФНО за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО. Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменения уровней молекул адгезии, вызывающих миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при значении IC50 = 0,1–0,2 нмоль/л).
Фармакодинамические эффекты
После лечения адалимумабом наблюдалось быстрое снижение уровней острофазовых макреров воспаления (С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)) и сывороточных цитокинов (ИЛ-6) в сравнении с исходными значениями у пациентов с ревматоидным артритом. Уровень матриксных металлопротеиназ (ММП-1 и ММП-3) в сыворотке, которые вызывают ремоделирование тканей, ответственное за разрушение хряща, также снижался после введения адалимумаба. Пациенты, получавшие лечение адалимумабом, обычно испытывали улучшение гематологических признаков хронического воспаления.
Быстрое снижение уровня СРБ также наблюдалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, болезнью Крона, язвенным колитом и гнойным гидраденитом после лечения адалимумабом. У пациентов с болезнью Крона наблюдалось снижение количества клеток, экспрессирующих маркеры воспаления толстой кишки, включая значительное снижение экспрессии ФНО-α. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали признаки заживления слизистой оболочки у пациентов, получавших лечение адалимумабом.
Клиническая эффективность и безопасность
Ревматоидный артрит
Адалимумаб оценивался в клинических исследованиях с участием более чем 3000 пациентов с ревматоидным артритом. Эффективность и безопасность адалимумаба оценивались в пяти рандомизированных двойных слепых и хорошо контролируемых исследованиях. Некоторые пациенты проходили лечение в течение 120 месяцев. Боль в месте инъекции адалимумаба 40 мг/0,4 мл оценивалась в двух рандомизированных активных контрольных, простых слепых, двухпериодных перекрестных исследованиях.
Исследование РА I оценивало 271 пациента с умеренно тяжёлым или тяжелым активным ревматоидным артритом в возрасте ≥ 18 лет, у которых был недостаточно эффективный ответ на терапию по крайней мере одним болезнь модифицирующим противоревматическим препаратом, в т.ч. отсутствие эффективности метотрексата в дозах от 12,5 до 25 мг (10 мг при непереносимости метотрексата) каждую неделю и чья доза метотрексата оставалась постоянной на уровне от 10 до 25 мг каждую неделю. Адалимумаб в дозировке 20, 40 или 80 мг или плацебо вводились 1 раз в две недели в течение 24 недель.
В исследовании РA II оценивало 544 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым активным ревматоидным артритом в возрасте ≥ 18 лет, у которых был недостаточно эффективный ответ на терапию по крайней мере одним болезнь модифицирующим противоревматическим препаратом. Дозы 20 мг или 40 мг адалимумаба вводились подкожно каждые две недели с плацебо в альтернативные недели или каждую неделю в течение 26 недель; плацебо вводилось каждую неделю в течение того же периода. Никакие другие болезнь модифицирующие противоревматические препараты не применялись.
В ссследовании РA III оценивали 619 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым активным ревматоидным артритом в возрасте ≥ 18 лет, у которых было отсутствие ответа на метотрексат в дозах от 12,5 до 25 мг или при непереносимости 10 мг еженедельно. В этом исследовании было три группы. Первая получала инъекции плацебо каждую неделю в течение 52 недель. Вторая группа получала 20 мг адалимумаба каждую неделю в течение 52 недель. Третья группа получала 40 мг адалимумаба через неделю в комбинации с плацебо через неделю. По завершении первых 52 недель 457 пациентов были переведены в открытое исследование, в котором 40 мг адалимумаба/МТХ вводились каждые две недели до 10 лет.
В исследовании РA IV в первую очередь оценивалась безопасность терапии адалимумабом у 636 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым активным ревматоидным артритом в возрасте ≥ 18 лет. Пациентам разрешалось либо не принимать болезнь модифицирующие противоревматические препараты, либо продолжать принимать уже существующую ревматологическую терапию при условии, что терапия была стабильной в течение как минимум 28 дней. Курсы терапии включали метотрексат, лефлуномид, гидроксихлорохин, сульфасалазин и/или препараты золота. Пациенты были рандомизированы на получение 40 мг адалимумаба или плацебо каждые две недели в течение 24 недель.
иВ сследовании РA V оценивалось 799 взрослых пациентов, не принимавших метотрексат, с умеренно тяжелым или тяжелым активным ранним ревматоидным артритом (средняя продолжительность заболевания менее (до) 9 месяцев). В этом исследовании оценивалась эффективность комбинированной терапии адалимумабом 40 мг каждые две недели и метотрексатом, монотерапии адалимумабом 40 мг каждые две недели и монотерапии метотрексатом по снижению признаков и симптомов РА, а также скорости прогрессирования поражения суставов при ревматоидном артрите в течение 104 недель. По завершении первых 104 недель 497 пациентов были включены в открытый расширенный период, в котором 40 мг адалимумаба вводились каждые две недели до 10 лет.
В исследованиях РА VI и VII оценивали 60 пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым активным ревматоидным артритом в возрасте ≥ 18 лет. Включенные пациенты либо продолжали лечение адалимумабом 40 мг/0,8 мл и оценивали среднюю боль в месте инъекции как не менее 3 см (по ВАШ 0-10 см), либо начинали лечение адалимумабом 40 мг/0,8 мл. Пациенты были рандомизированы для получения однократной дозы адалимумаба 40 мг/0,8 мл или адалимумаба 40 мг/0,4 мл с последующей однократной инъекцией противоположного лечения в следующей дозе.
Первичной конечной точкой по АКР исследованиях РА I, II и III и вторичной конечной точкой в исследовании РА IV был процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24 или 26 неделе. Первичной конечной точкой по АКР исследовании РА V был процент пациентов, достигших ответа по AКР 50 на 52 неделе. Исследования РА III и V имели дополнительную первичную конечную точку на 52 неделе - замедление прогрессирования заболевания (что определялось по результатам рентгенографии). Исследование РА III также имело первичную конечную точку - изменение качества жизни. Первичной конечной точкой по АКРисследованиях РА VI и VII была боль в месте инъекции сразу после инъекции, измеренная по шкале ВАШ (0-10).
Ответ по AКР
Процент пациентов, получавших адалимумаб и достигших ответ на лечение по AКР 20, 50 и 70, был постоянным в исследованиях РА I, II и III. Результаты для дозы 40 мг через неделю суммированы в Таблице 8.
Таблица 8. Ответ AКР в плацебо-контролируемых исследованиях (процент пациентов)
Ответ — RA Study I1** — RA Study II1** — RA Study III1**
Плацебо\МТ3 n=60 — Адалимумаб2\МТ3 n=63 — Плацебо n=110 — Адалимумаб2 n=113 — Плацебо\МТ3 n=200 — Адалимумаб2\МТ3 n=207
AКР 20 6 месяцев — 13.3% — 65.1% — 19.1% — 46.0% — 29.5% — 63.3%
12 месяцев — НП — НП — НП — НП — 24.0% — 58.9%
AКР 50 6 месяцев — 6.7% — 52.4% — 8.2% — 22.1% — 9.5% — 39.1%
12 месяцев — НП — НП — НП — НП — 9.5% — 41.5%
AКР 70 6 месяцев — 3.3% — 23.8% — 1.8% — 12.4% — 2.5% — 20.8%
12 месяцев — НП — НП — НП — НП — 4.5% — 23.2%
1 Исследование РА I на 24 неделе, исследование РА II на 26 неделе и исследование РА III на 24 и 52 неделе.
2 40 мг адалимумаба вводили 1 раз в 2 недели.
3 МТ=метотрексат
** p<0.01, адалимумаб против плацебо
В исследованиях РА I–IV все отдельные компоненты критериев ответа по AКР (количество болезненных и опухших суставов, оценка врачом и пациентом активности заболевания и боли, баллы индекса нетрудоспособности (HAQ) и значения СРБ (мг/дл)) улучшились на 24 или 26 неделе по сравнению с плацебо. В исследовании РА III эти улучшения сохранялись на протяжении 52 недель.
В открытом продолжении исследования РА III большинство пациентов сохранили положительный ответ в течение 10 лет. Из 207 пациентов, которые были рандомизированы на применение адалимумаба 40 мг каждые две недели, 114 пациентов продолжили принимать адалимумаб 40 мг каждые две недели в течение 5 лет.
Среди них 86 пациентов (75,4%) имели ответы по AКР 20; 72 пациента (63,2%) имели ответы по AКР 50; и 41 пациент (36%) имел ответы AКР 70. Из 207 пациентов 81 пациент продолжал применять адалимумаб 40 мг каждые две недели в течение 10 лет. Среди них 64 пациента (79,0%) имели ответы по AКР 20; 56 пациентов (69,1%) имели ответы ACR 50; и 43 пациента (53,1%) имели ответы ACR 70.
В исследовании РА IV ответ по AКР 20 у пациентов, получавших адалимумаб плюс стандартное лечение, был статистически значимо лучше, чем у пациентов, получавших плацебо плюс стандартное лечение (p < 0,001).
В исследованиях РА I-IV пациенты, получавшие адалимумаб, достигли статистически значимого ответа по AКР 20 и 50 по сравнению с плацебо уже через одну-две недели после начала лечения.
В исследовании РА V с участием пациентов с ранним ревматоидным артритом, ранее не получавших метотрексат, комбинированная терапия адалимумабом и метотрексатом привела к более быстрым и значительно более выраженным ответам по AКР, чем монотерапия метотрексатом и монотерапия адалимумабом на 52-й неделе, и эффект сохранялся на 104-й неделе (см. Таблицу 9).
Таблица 9. Ответы по АКР в исследовании РА V (процент пациентов)
Ответ — MT n=257 — Aдалимумаб n=274 — Адалимумаб/MT n=268 — p-значениеa — p-значениеb — p-значениеc
ACR 20
Неделя 52 — 62.6% — 54.4% — 72.8% — 0.013 — < 0.001 — 0.043
Неделя 104 — 56.0% — 49.3% — 69.4% — 0.002 — < 0.001 — 0.140
ACR 50
Неделя 52 — 45.9% — 41.2% — 61.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.317
Неделя 104 — 42.8% — 36.9% — 59.0% — < 0.001 — < 0.001 — 0.162
ACR 70
Неделя 52 — 27.2% — 25.9% — 45.5% — < 0.001 — < 0.001 — 0.656
Неделя 104 — 28.4% — 28.1% — 46.6% — < 0.001 — < 0.001 — 0.864
a p-значение получено из парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни.
b p-значение получено из парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
c p-значение получено из парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
В открытом расширенном исследовании РА V показатели ответа по АКР сохранялись при наблюдении в течение 10 лет. Из 542 пациентов, которые были рандомизированы на применение адалимумаба 40 мг каждые две недели, 170 пациентов продолжали применять адалимумаб 40 мг каждые две недели в течение 10 лет. Среди них 154 пациента (90,6%) имели ответы по АКР 20; 127 пациентов (74,7%) имели ответы по АКР 50; и 102 пациента (60,0%) имели ответы по АКР 70.
На 52-й неделе 42,9% пациентов, получавших комбинированную терапию адалимумабом/метотрексатом, достигли клинической ремиссии (DAS28 (СРБ) < 2,6) по сравнению с 20,6% пациентов, получавших монотерапию метотрексатом, и 23,4% пациентов, получавших монотерапию адалимумабом. Комбинированная терапия адалимумабом/метотрексатом клинически и статистически превосходила метотрексат (p < 0,001) и монотерапию адалимумабом (p < 0,001) в снижении активности заболевания у пациентов с недавно диагностированным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени. Ответ на лечение для двух групп монотерапии был схожим (p = 0,447). Из 342 пациентов, изначально рандомизированных на монотерапию адалимумабом или комбинированную терапию адалимумабом/метотрексатом, которые вошли в открытое расширенное исследование, 171 пациент завершил 10-летнее лечение адалимумабом. Среди них 109 пациентов (63,7%), как сообщалось, находились в ремиссии через 10 лет.
Рентгенографический ответ
В исследовании РА III, где пациенты, получавшие лечение адалимумабом, имели среднюю продолжительность заболеваемости ревматоидным артритом около 11 лет, структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение модифицированного общего индекса Шарпа (TSS) и его компонентов: индекса эрозии и индекса сужения суставной щели. Пациенты, получавшие адалимумаб/метотрексат, продемонстрировали значительно меньшее рентгенологическое прогрессирование, чем пациенты, получавшие только метотрексат, через 6 и 12 месяцев (см. Таблицу 10).
В открытом продолжении исследования РА III снижение скорости прогрессирования структурного повреждения сохранялось в течение 8 и 10 лет в подгруппе пациентов. Через 8 лет 81 из 207 пациентов, изначально получавших лечение адалимумабом в дозе 40 мг каждые две недели, были оценены рентгенологически. Среди них у 48 пациентов не было прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от исходного уровня mTSS на 0,5 или менее. Через 10 лет 79 из 207 пациентов, изначально получавших 40 мг адалимумаба каждые две недели, прошли рентгенографическую оценку. Среди них 40 пациентов не показали прогрессирования структурного повреждения, определяемого изменением от исходного уровня в mTSS на 0,5 или менее.
Таблица 10. Средние рентгенологические изменения за 12 месяцев в исследовании РА III
Плацебо/ MTa — Aдалимумаб/MT 40 mg 1 раз в 2 недели — Плацебо/MT- Aдалимумаб/MT (95% Доверительный интервал (ДИ)b) — p-значение
Общая оценка индекса Шарпа — 2.7 — 0.1 — 2.6 (1.4, 3.8) — < 0.001c
Оценка эрозии — 1.6 — 0.0 — 1.6 (0.9, 2.2) — < 0.001
Сужение суставного пространства — 1.0 — 0.1 — 0.9 (0.3, 1.4) — 0.002
a метотрексат
b 95% доверительные интервалы для различий в показателях изменений между метотрексатом и адалимумабом
c На основе рангового анализа
В исследовании РА V структурное повреждение суставов оценивалось рентгенологически и выражалось как изменение модифицированного общего индекса Шарпа (см. Таблицу 11).
Таблица 11: Средние рентгенографические изменения на 52-й неделе в исследовании РА V
MT n=257 (95% ДИ) — Адалимумаб n=274 (95% ДИ) — Aдалимумаб/MT n=268 (95% ДИ) — p-значениеa — p-значениеb — p-значениеc
Общая оценка индекса Шарпа — 5.7 (4.2-7.3) — 3.0 (1.7-4.3) — 1.3 (0.5-2.1) — < 0.001 — 0.0020 — < 0.001
Оценка эрозии — 3.7 (2.7-4.7) — 1.7 (1.0-2.4) — 0.8 (0.4-1.2) — < 0.001 — 0.0082 — < 0.001
Сужение суставного пространства — 2.0 (1.2-2.8) — 1.3 (0.5-2.1) — 0.5 (0-1.0) — < 0.001 — 0.0037 — 0.151
a p-значение получено из парного сравнения монотерапии метотрексатом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни.
b p-значение получено из парного сравнения монотерапии адалимумабом и комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
c p-значение получено из парного сравнения монотерапии адалимумабом и монотерапии метотрексатом с использованием U-критерия Манна-Уитни
После 52 и 104 недель лечения процент пациентов без прогрессирования (изменение от исходного уровня в модифицированном общем балле Шарпа ≤ 0,5) был значительно выше при комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом (63,8% и 61,2% соответственно) по сравнению с монотерапией метотрексатом (37,4% и 33,5% соответственно, p < 0,001) и монотерапией адалимумабом (50,7%, p < 0,002 и 44,5%, p < 0,001 соответственно).
В открытом продолжении исследования РА V среднее изменение от исходного уровня на 10-й год в модифицированном общем балле Шарпа составило 10,8, 9,2 и 3,9 у пациентов, изначально рандомизированных на монотерапию метотрексатом, монотерапию адалимумабом и комбинированную терапию адалимумабом/метотрексатом соответственно. Соответствующие доли пациентов без рентгенологического прогрессирования составили 31,3%, 23,7% и 36,7% соответственно.
Качество жизни и функциональная активность
Качество жизни и функциональная активность оценивались с использованием индекса инвалидности по опроснику оценки здоровья (HAQ) в четырех исходных адекватных и хорошо контролируемых исследованиях, который был заранее определенной первичной конечной точкой на 52-й неделе в исследовании РА III. Все дозы/схемы приема адалимумаба во всех четырех исследованиях показали статистически значимое большее улучшение индекса инвалидности HAQ от исходного уровня до 6-го месяца по сравнению с плацебо, а в исследовании РА III то же самое наблюдалось на 52-й неделе. Результаты краткого опроса о состоянии здоровья (SF 36) для всех доз/схем приема адалимумаба во всех четырех исследованиях подтверждают эти выводы, со статистически значимыми оценками сводки физических компонентов (PCS), а также статистически значимыми оценками доменов боли и жизненной силы для дозы 40 мг через неделю. Статистически значимое снижение утомляемости, измеренное с помощью функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT), было отмечено во всех трех исследованиях, в которых оно оценивалось (исследования РА I, III, IV).
В исследовании РА III большинство субъектов, достигших улучшения функциональной активности и продолживших лечение, сохранили улучшение до 520-й недели (120 месяцев) лечения. Улучшение качества жизни измерялось до 156-й недели (36 месяцев), и улучшение сохранялось в течение этого времени.
В исследовании РА V улучшение индекса инвалидности HAQ и физического компонента SF 36 показало большее улучшение (p < 0,001) для комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом и монотерапией адалимумабом на 52-й неделе, которое сохранялось до 104-й недели. Среди 250 субъектов, завершивших открытое расширенное исследование, улучшение функциональной активности сохранялось в течение 10 лет лечения.
Боль в месте инъекции
В рандомизированных исследованиях РА VI и VII в которых проводилась сравнительная оценка боли в месте инъекции в группах пациентов, получавших адалимумаб 40 мг/0,8 мл и 40 мг/0,4 мл, наблюдалось статистически значимое различие: среднее значение оценки болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале (от 0 до 10 см) составило 3,7 см по сравнению с 1,2 см соответственно (p < 0,001), что отражало среднее уменьшение боли в месте инъекции у пациентов, получавших адалимумаб 40 мг/0,4 мл, на 84%.
Анкилозирующий спондилит (АС)
Терапия адалимумабом 40 мг 1 раз в две недели оценивалась у 393 пациентов в двух рандомизированных 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с активным АС (средний базовый балл активности заболевания [индекс активности заболевания анкилозирующего спондилита Бата (BASDAI)] составил 6,3 во всех группах) и неадекватным ответом на традиционную терапию. 79 (20,1%) пациентов лечились сопутствующими базисными противоревматическими препаратами, а 37 (9,4%) пациентов — глюкокортикоидами. За слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали 40 мг адалимумаба каждые две недели подкожно в течение дополнительных 28 недель. Пациенты (n=215, 54,7%), не достигшие ASAS 20 на 12-й, 16-й или 20-й неделе, получали раннее открытое лечение 40 мг адалимумаба каждые две недели подкожно и впоследствии рассматривались как неответчики в двойном слепом статистическом анализе.
В более крупном исследовании AC I с 315 пациентами зафиксировано статистически значимое улучшение признаков и симптомов AС у пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с плацебо. Значимый ответ впервые наблюдался на 2-й неделе и сохранялся в течение 24 недель (таблица 12).
Таблица 12: Эффективность ответа в плацебо-контролируемом исследовании AC I
Уменьшение признаков и симптомов
Ответ — Плацебо N=107 — Aдалимумаб N=208
ASASa 20
Неделя 2 — 16% — 42%***
Неделя 12 — 21% — 58%***
Неделя 24 — 19% — 51%***
ASAS 50
Неделя 2 — 3% — 16%***
Неделя 12 — 10% — 38%***
Неделя 24 — 11% — 35%***
ASAS 70
Неделя 2 — 0% — 7%**
Неделя 12 — 5% — 23%***
Неделя 24 — 8% — 24%***
BASDAIb 50
Неделя 2 — 4% — 20%***
Неделя 12 — 16% — 45%***
Неделя 24 — 15% — 42%***
***,** Статистически значимо при p < 0,001, < 0,01 для всех сравнений между адалимумабом и плацебо на 2, 12 и 24 неделях
a Оценки при АС
b the Bath AS Disease Activity Index - индекс активности анкилозирующего спондилита по Бату
Пациенты, получавшие адалимумаб, показали значительно большее улучшение на 12-й неделе, которое сохранялось до 24-й недели как по SF36, так и по опроснику качества жизни при анкилозирующем спондилите (ASQoL).
Аналогичные тенденции (не все статистически значимые) наблюдались в небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании II АС с участием 82 взрослых пациентов с активным АС.
Аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков АС
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (nr-axSpA). Исследование nr-axSpA I оценивало пациентов с активным nr-axSpA. Исследование nr-axSpA II было исследованием отмены лечения у пациентов с активным nr-axSpA, которые достигли ремиссии во время открытого лечения адалимумабом.
Исследование nr-axSpA I
В рандомизированном 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании nr-axSpA I оценивалась эффективность терапии адалимумабом 40 мг 1 раз в 2 недели у 185 пациентов с активным nr-axSpA (средний базовый балл активности заболевания [индекс активности болезни Бехтерева по Бату (BASDAI)] составил 6,4 для пациентов, получавших адалимумаб, и 6,5 для пациентов, получавших плацебо), у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость ≥ 1 НПВП или противопоказания к НПВП.
33 (18%) пациента получали сопутствующее лечение базисными противоревматическими препаратами, а 146 (79%) пациентов — НПВП на исходном уровне. За двойным слепым периодом последовал открытый период, в течение которого пациенты получали адалимумаб 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно в течение дополнительных 144 недель. Результаты 12-й недели показали статистически значимое улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA у пациентов, получавших лечение адалимумабом, по сравнению с плацебо (таблица 13).
Таблица 13: Эффективность ответа в плацебо-контролируемом исследовании nr-axSpA I
Ответ на 12 неделе двойного слепого периода — Плацебо N=94 — Адалимумаб N=91
ASASa 40 — 15% — 36%***
ASAS 20 — 31% — 52%**
ASAS 5/6 — 6% — 31%***
Частичная ремиссия по ASAS — 5% — 16%*
BASDAIb 50 — 15% — 35%**
ASDASc,d,e — -0.3 — -1.0***
Неактивное заболевание по ASDAS — 4% — 24%***
hs-CRPd,f,g — -0.3 — -4.7***
SPARCCh MRI Sacroiliac Jointsd,i — -0.6 — -3.2**
SPARCC MRI Spined,j — -0.2 — -1.8**
a Оценка международного общества спондилоартрита
b индекс активности болезни Бехтерева по Бату
c Оценка активности болезни Бехтерева
d среднее изменение от исходного уровня
e n=91 плацебо и n=87 адалимумаб
f высокая чувствительность С-реактивного белка (мг/л)
g n=73 плацебо и n=70 адалимумаб
h Канадский консорциум по исследованию спондилоартрита
i n=84 плацебо и адалимумаб
j n=82 плацебо и n=85 адалимумаб
***, **, * Статистически значимо при p < 0,001, < 0,01 и < 0,05 соответственно для всех сравнений между адалимумабом и плацебо.
В открытом продолжении исследования улучшение признаков и симптомов сохранялось при терапии адалимумабом до 156-й недели.
Подавление воспаления
Значительное уменьшение признаков воспаления, измеренное с помощью hs-CRP и МРТ крестцово-подвздошных суставов и позвоночника, сохранялось у пациентов, получавших адалимумаб, до 156-й и 104-й недели соответственно.
Качество жизни и функциональная активность
Качество жизни, связанное со здоровьем, и функциональная активность оценивались с помощью опросников HAQ-S и SF-36. Адалимумаб показал статистически значимое большее улучшение общего балла HAQ-S и балла физического компонента (PCS) SF-36 от исходного уровня до 12-й недели по сравнению с плацебо. Улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и функциональной активности сохранялось во время открытого этапа исследования до 156-й недели.
Исследование nr-axSpA II
673 пациента с активным nr-axSpA (средняя базовая активность заболевания [BASDAI] составила 7,0), у которых наблюдался неадекватный ответ на ≥ 2 НПВП или непереносимость или противопоказания к НПВП, были включены в открытое исследование nr-axSpA II, в течение которого они получали 40 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели в течение 28 недель.
У этих пациентов также были объективные доказательства воспаления в крестцово-подвздошных суставах или позвоночнике по данным МРТ или повышенный уровень вч-CРБ. Пациенты, достигшие устойчивой ремиссии в течение не менее 12 недель (N=305) (ASDAS < 1,3 на 16, 20, 24 и 28 неделях) в течение открытого периода, затем были рандомизированы для получения либо продолжения лечения 40 мг адалимумаба каждые две недели (N=152), либо плацебо (N=153) в течение дополнительных 40 недель в двойном слепом плацебо-контролируемом периоде (общая продолжительность исследования 68 недель). Пациентам, у которых в течение двойного слепого периода наблюдалось обострение, разрешалось принимать 40 мг адалимумаба каждые две недели в качестве спасательной терапии в течение не менее 12 недель.
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов без обострения к 68 неделе исследования. Обострение определялось как ASDAS ≥ 2,1 при двух последовательных визитах с интервалом в четыре недели. У большей доли пациентов, принимавших адалимумаб, не наблюдалось обострения заболевания в течение двойного слепого периода по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (70,4% против 47,1%, p < 0,001) (рисунок 1).
Рисунок 1: Кривые Каплана-Майера, суммирующие время до вспышки в исследовании nr-axSpA II
Время (недели)Время (недели)Вероятность отсутствия обостренияВероятность отсутствия обострения
Примечание: P = Плацебо (Число пациентов с риском (обострение)); A = Адалимумаб (Число пациентов с риском (обострение)).
Среди 68 пациентов с обострением в группе, отнесенной к отмене лечения, 65 завершили 12 недель спасательной терапии адалимумабом, из которых 37 (56,9%) восстановили ремиссию (ASDAS < 1,3) после 12 недель возобновления открытого лечения.
К 68 неделе пациенты, получавшие непрерывное лечение адалимумабом, показали статистически значимое большее улучшение признаков и симптомов активного nr-axSpA по сравнению с пациентами, отнесенными к отмене лечения в течение двойного слепого периода исследования (таблица 14).
Таблица 14: Эффективность ответа в плацебо-контролируемый период для исследования nr-axSpA II
Ответ на 68 неделе двойного слепого этапа — Плацебо N=153 — Aдалимумаб N=152
ASASa,b 20 — 47.1% — 70.4%***
ASASa,b 40 — 45.8% — 65.8%***
Частичная ремиссия по ASASa — 26.8% — 42.1%**
Неактивное заболевание по ASDASc — 33.3% — 57.2%***
Частичное обострениеd — 64.1% — 40.8%***
a Оценка международного общества спондилоартрита
b Исходный уровень определяется как открытый исходный уровень, когда у пациентов наблюдается активное заболевание.
c Оценка активности заболевания анкилозирующим спондилитом
d Частичное обострение определяется как ASDAS ≥ 1,3, но < 2,1 при 2 последовательных визитах.
***, ** Статистически значимо при p < 0,001 и < 0,01 соответственно для всех сравнений между адалимумабом и плацебо.
Псориатический артрит
Применение адалимумаба, 40 мг 1 раз в 2 недели, изучалось у пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым активным псориатическим артритом в двух плацебо-контролируемых исследованиях: PsA I и II. Исследование PsA I продолжительностью 24 недели включало 313 взрослых пациентов, у которых был неадекватный ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, и из них примерно 50% принимали метотрексат. В исследовании PsA II продолжительностью 12 недель включало 100 пациентов, у которых был неадекватный ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами. По завершении обоих исследований 383 пациента были включены в открытый этап исследования, в котором 40 мг адалимумаба вводили 1 раз в недели.
Недостаточно доказательств эффективности адалимумаба у пациентов с псориатической артропатией, подобной AС, из-за небольшого числа исследованных пациентов.
Таблица 15: Ответ по АКР в плацебо-контролируемых исследованиях псориатического артрита (процент пациентов)
PsA Study I — PsA Study II
Ответ — Плацебо N=162 — Aдалимумаб N=151 — Плацебо N=49 — Aдалимумаб N=51
AКР 20
Неделя12 — 14% — 58%*** — 16% — 39%*
Неделя 24 — 15% — 57%*** — N/A — N/A
AКР 50
Неделя 12 — 4% — 36%*** — 2% — 25%***
Неделя 24 — 6% — 39%*** — N/A — N/A
AКР 70
Неделя 12 — 1% — 20%*** — 0% — 14%*
Неделя 24 — 1% — 23%*** — N/A — N/A
*** p < 0,001 для всех сравнений между адалимумабом и плацебо
* p < 0,05 для всех сравнений между адалимумабом и плацебо
N/A не применимо
Ответ на лечение по АКР в исследовании PsA I был схожи с сопутствующей терапией метотрексатом и без нее. Ответ по АКР сохранялся в открытом исследовании продолжительностью до 136 недель.
Рентгенологические изменения
Рентгенограммы суставов кистей, запястий и стоп были получены на исходном уровне и на 24-й неделе в течение двойного слепого периода, когда пациенты принимали адалимумаб или плацебо, и на 48-й неделе, когда все пациенты принимали адалимумаб в открытом режиме. Использовалась модифицированная общая оценка Шарпа (mTSS), которая включала оценку дистальных межфаланговых суставов (т. е. не была идентична TSS, используемой при ревматоидном артрите).
Лечение адалимумабом снизило скорость прогрессирования повреждения периферических суставов по сравнению с лечением плацебо, что измерялось по изменению от исходного уровня в mTSS (среднее значение ± SD) 0,8 ± 2,5 в группе плацебо (на 24-й неделе) по сравнению с 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) в группе адалимумаба (на 48-й неделе).
У пациентов, получавших лечение адалимумабом, без рентгенологического прогрессирования от исходного уровня до 48-й недели (n = 102), 84% сохраняли отсутствие рентгенологического прогрессирования в течение 144 недель лечения.
Пациенты, получавшие лечение адалимумабом, продемонстрировали статистически значимое улучшение функциональной активности, оцененной с помощью HAQ и краткого опроса о состоянии здоровья (SF 36) по сравнению с плацебо на 24-й неделе. Улучшение функциональной активности продолжалось во время открытого продления до 136-й недели.
Псориаз
Безопасность и эффективность адалимумаба изучались у взрослых пациентов с хроническим бляшечным псориазом (≥ 10% поражения ППТ и индекс площади и тяжести псориаза (PASI) ≥ 12 или ≥ 10), которые были кандидатами на системную терапию или фототерапию в рандомизированных двойных слепых исследованиях. 73% пациентов, включенных в исследования псориаза I и II, ранее получали системную терапию или фототерапию. Безопасность и эффективность адалимумаба также изучались у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым хроническим бляшечным псориазом с сопутствующим псориазом рук и/или стоп, которые были кандидатами на системную терапию в рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование псориаза III).
Исследование псориаза I (REVEAL) оценивало 1212 пациентов в течение трех периодов лечения. В периоде A пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 80 мг, затем по 40 мг каждые две недели, начиная с одной недели после начальной дозы. После 16 недель терапии пациенты, достигшие по крайней мере ответа по PASI 75 (улучшение оценки по PASI не менее чем на 75% относительно исходного уровня), вошли в период B и получали 40 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели во всех группах. Пациенты, сохранившие ответ ≥ PASI 75 на 33-й неделе и изначально рандомизированные в активную терапию в периоде A, были повторно рандомизированы в периоде C для получения 40 мг адалимумаба 1 раз в 2 недели или плацебо в течение дополнительных 19 недель. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составил 18,9, а исходный балл по шкале общей врачебной оценки (PGA) варьировался от «умеренного» (53% включенных субъектов) до «тяжелого» (41%) и «очень тяжелого» (6%).
Исследование псориаза II (CHAMPION) сравнивало эффективность и безопасность адалимумаба с метотрексатом и плацебо у 271 пациента. Пациенты получали плацебо, начальную дозу метотрексата(МТ) 7,5 мг, а затем дозы увеличивались до 12-й недели, с максимальной дозой 25 мг или начальной дозой 80 мг адалимумаба, и поддерживающей дозой 40 мг 1 раз в 2 недели (начиная с одной недели после начальной дозы) в течение 16 недель. Нет доступных данных, сравнивающих адалимумаб и МТ после 16 недель терапии. Пациенты, получавшие МТ, которые достигли ответа ≥ PASI 50 на 8-й и/или 12-й неделе, не получали дальнейшего увеличения дозы. Во всех группах лечения средний базовый балл PASI составил 19,7, а базовый балл PGA варьировался от «легкого» (< 1%) до «умеренного» (48%), «тяжелого» (46%) и «очень тяжелого» (6%).
Пациенты, участвовавшие во всех исследованиях псориаза фазы 2 и фазы 3, имели право на включение в открытое расширенное исследование, в котором адалимумаб назначался в течение как минимум дополнительных 108 недель.
В исследованиях псориаза I и II первичной конечной точкой была доля пациентов, достигших ответа по PASI 75 от исходного уровня на 16-й неделе (см. таблицы 16 и 17).
Таблица 16: Исследование Ps I (REVEAL) — результаты эффективности на 16-й неделе
Плацебо N=398 n (%) — Aдалимумаб 40 mg eow N=814 n (%)
³ PASI 75a — 26 (6.5) — 578 (70.9)b
PASI 100 — 3 (0.8) — 163 (20.0)b
ООВ: без патологии/с минимальными изменениями — 17 (4.3) — 506 (62.2)b
a Процент пациентов, достигших ответа по PASI 75, рассчитывался как скорректированный по центру показатель b p < 0,001, адалимумаб против плацебо
Таблица 17: Исследование Ps II (CHAMPION) — Результаты эффективности через 16 недель
Плацебо N=53 n (%) — MT N=110 n (%) — Aдалимумаб 40 mg eow N=108 n (%)
³ PASI 75 — 10 (18.9) — 39 (35.5) — 86 (79.6)a,b
PASI 100 — 1 (1.9) — 8 (7.3) — 18 (16.7)c,d
ООВ: без патологии/с минимальными изменениями — 6 (11.3) — 33 (30.0) — 79 (73.1)a,b
a p < 0.001 адалимумаб\плацебо b p < 0.001 адалимумаб\метотрексат c p < 0.01 адалимумаб\плацебо d p < 0.05 адалимумаб\метотрексат
В исследовании псориаза I 28% пациентов, у которых был ответ по PASI 75 и были повторно рандомизированы в группу плацебо на 33-й неделе, по сравнению с 5%, продолжившими принимать адалимумаб, p < 0,001, испытали «потерю адекватного ответа» (оценка PASI после 33-й недели и на 52-й неделе или до нее, которая привела к ответу < PASI 50 относительно исходного уровня с минимальным увеличением оценки по PASI на 6 пунктов относительно 33-й недели). У пациентов, которые потеряли адекватный ответ на лечение после повторной рандомизации в группу плацебо, которые затем были включены в открытый этап исследования, 38% (25/66) и 55% (36/66) восстановили ответ по PASI 75 через 12 и 24 недели повторного лечения соответственно.
В общей сложности 233 пациента с ответом PASI 75 на 16-й и 33-й неделе получали непрерывную терапию адалимумабом в течение 52 недель в исследовании псориаза I и продолжали принимать адалимумаб в открытом этапе исследования. PASI 75 и PGA явных или минимальных показателей ответа у этих пациентов составили 74,7% и 59,0% соответственно после дополнительных 108 недель открытом периоде терапии (всего 160 недель). В анализе, в котором все пациенты, выбывшие из исследования из-за побочных эффектов или отсутствия эффективности или которые увеличили дозу, считались без ответа на лечение, PASI 75 и PGA явных или минимальных показателей ответа на лечение у этих пациентов составили 69,6% и 55,7% соответственно после дополнительных 108 недель открытой терапии (всего 160 недель).
В общей сложности 347 пациентов со стабильным ответом на лечение приняли участие в оценке отмены и повторного лечения в открытом этапе исследования. В период отмены симптомы псориаза со временем возвращались со средним временем до рецидива (снижение до PGA «умеренного» или хуже) приблизительно 5 месяцев. Ни у одного из этих пациентов не наблюдалось повтора в период отмены. В общей сложности 76,5% (218/285) пациентов, которые вошли в период повторного лечения, имели ответ PGA «чистый» или «минимальный» после 16 недель повторного лечения, независимо от того, произошел ли у них рецидив во время отмены (69,1%[123/178] и 88,8% [95/107] для пациентов, у которых произошел рецидив и у которых не произошел рецидив во время периода отмены соответственно). Во время повторного лечения наблюдался аналогичный профиль безопасности, как и до отмены.
Значительные улучшения на 16 неделе от исходного уровня по сравнению с плацебо (исследования I и II) и MTX (исследование II) были продемонстрированы в DLQI (индекс качества жизни дерматологов). В исследовании I улучшения в итоговых показателях физического и психического компонентов SF-36 также были значительными по сравнению с плацебо.
В открытом периоде исследования для пациентов, которые увеличивали дозу с 40 мг каждые две недели до 40 мг в неделю из-за ответа PASI ниже 50%, 26,4% (92/349) и 37,8% (132/349) пациентов достигли ответа PASI 75 на 12-й и 24-й неделе соответственно.
Исследование псориаза III (REACH) сравнивало эффективность и безопасность адалимумаба с плацебо у 72 пациентов с умеренным или тяжелым хроническим бляшечным псориазом и псориазом рук и/или стоп. Пациенты получали начальную дозу 80 мг адалимумаба, а затем 40 мг 1 раз в 2 недели (начиная с одной недели после начальной дозы) или плацебо в течение 16 недель. На 16 неделе статистически значимо большее количество пациентов, получавших адалимумаб, достигли PGA «чистого» или «почти чистого» для рук и/или ног по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (30,6% против 4,3% соответственно [p = 0,014]).
Исследование псориаза IV сравнивало эффективность и безопасность адалимумаба с плацебо у 217 взрослых пациентов с умеренным или тяжелым псориазом ногтей. Пациенты получали начальную дозу 80 мг адалимумаба, затем 40 мг 1 раз в 2 недели (начиная с одной недели после начальной дозы) или плацебо в течение 26 недель с последующим открытым лечением адалимумабом в течение дополнительных 26 недель. Оценки псориаза ногтей включали Модифицированный индекс тяжести псориаза ногтей (mNAPSI), Глобальную оценку псориаза ногтей врачом (PGA-F) и Индекс тяжести псориаза ногтей (NAPSI) (см. Таблицу 18). Адалимумаб продемонстрировал преимущества лечения у пациентов с псориазом ногтей с различной степенью поражения кожи (BSA ≥ 10% (60% пациентов) и BSA < 10% и ≥ 5% (40% пациентов)).
Таблица 18: Исследование Ps IV — Результаты эффективности на 16, 26 и 52 неделях
Конечная точка — 16 неделя Плацебо-контролируемого этапа — 26 неделя Плацебо-контролируемого этапа — 52 неделя открытого этапа
Плацебо N=108 — Aдалимумаб 40 mg eow N=109 — Плацебо N=108 — Aдалимумаб 40 mg eow N=109 — Aдалимумаб 40 mg eow N=80
≥ mNAPSI 75 (%) — 2.9 — 26.0a — 3.4 — 46.6a — 65.0
PGA-F без патологии/с минимальными изменениями и ≥2-ступенчатое улучшение (%) — 2.9 — 29.7a — 6.9 — 48.9a — 61.3
NAPSI (%) — -7.8 — -44.2a — -11.5 — -56.2a — -72.2
a p < 0.001, адалимумаб\плацебо
Пациенты, получавшие адалимумаб, продемонстрировали статистически значимые улучшения на 26-й неделе по сравнению с плацебо в индексе ДИКЧ.
Активный гнойный гидраденит (ГГ)
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и открытом расширенном исследовании у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым ГГ, которые не переносили, имели противопоказания или неадекватный ответ на как минимум 3-месячное применение системной антибактериальной терапии. Пациенты в HS-I и HS-II имели заболевание Херли II или III стадии с как минимум 3 абсцессами или воспалительными узелками.
Исследование HS-I (PIONEER I) оценивало 307 пациентов с 2 периодами лечения. В периоде A пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе и 40 мг каждую неделю, начиная с 4-й по 11-ю неделю. Сопутствующее применение антибиотиков во время исследования не допускалось. После 12 недель терапии пациенты, получавшие адалимумаб в периоде A, были повторно рандомизированы в периоде B в 1 из 3 групп лечения (адалимумаб 40 мг каждую неделю, адалимумаб 40 мг через неделю или плацебо с 12-й по 35-ю неделю). Пациенты, рандомизированные в группу плацебо в периоде A, были назначены для приема адалимумаба 40 мг каждую неделю в периоде B.
Исследование HS-II (PIONEER II) оценивало 326 пациентов с 2 периодами лечения. В периоде A пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й неделе и 80 мг на 2-й неделе и 40 мг каждую неделю, начиная с 4-й по 11-ю неделю. 19,3% пациентов продолжали базовую пероральную антибиотикотерапию во время исследования. После 12 недель терапии пациенты, получавшие адалимумаб в периоде A, были повторно рандомизированы в периоде B в 1 из 3 групп лечения (адалимумаб 40 мг каждую неделю, адалимумаб 40 мг через неделю или плацебо с 12-й по 35-ю неделю). Пациенты, рандомизированные в группу плацебо в периоде A, были назначены для получения плацебо в периоде B.
Пациенты, участвовавшие в исследованиях HS-I и HS-II, имели право на участие в открытом расширенном исследовании, в котором адалимумаб 40 мг вводился каждую неделю. Средняя продолжительность воздействия во всей популяции адалимумаба составила 762 дня. На протяжении всех 3 исследований пациенты ежедневно использовали местно антисептическое мыло.
Клинический ответ
Уменьшение зоны воспаления и профилактика ухудшения абсцессов и дренирующих свищей оценивалось с помощью клинического ответа на гнойный гидраденит (шкала HiSCR; по крайней мере 50%-ное уменьшение общего количества абсцессов и воспалительных узелков без увеличения количества абсцессов и без увеличения количества дренирующих свищей по сравнению с исходным уровнем). Уменьшение боли в коже, связанной с ГГ, оценивалось с помощью числовой рейтинговой шкалы у пациентов, которые вошли в исследование с исходным баллом 3 или выше по 11-балльной шкале.
На 12-й неделе значительно более высокая доля пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с плацебо достигла HiSCR. На 12-й неделе значительно более высокая доля пациентов в исследовании HS-II отметила клинически значимое уменьшение боли в коже, связанной с ГГ (см. Таблицу 19). У пациентов, получавших адалимумаб, значительно снизился риск обострения заболевания в течение первых 12 недель лечения.
Таблица 19: Результаты эффективности через 12 недель, исследования HS I и II
HS Study I — HS Study II
Плацебо — Адалимумаб 40 мг в неделю — Плацебо — Адалимумаб 40 мг в неделю
Клинический ответ на гнойный гидраденит (HiSCR)a — N = 154 40 (26.0%) — N = 153 64 (41.8%)* — N=163 45 (27.6%) — N=163 96 (58.9%)***
≥ 30% Уменьшение боли в кожеb — N = 109 27 (24.8%) — N = 122 34 (27.9%) — N=111 23 (20.7%) — N=105 48 (45.7%)***
* p < 0.05, ***p < 0.001, адалимумаб\плацебо a Среди всех рандомизированных пациентов. b Среди пациентов с исходной оценкой боли в коже, связанной с ГГ, ≥ 3 на основе числовой рейтинговой шкалы от 0 до 10; 0 = боль в коже отсутствует, 10 = боль в коже настолько сильная, насколько возможно представить.
Лечение адалимумабом в дозе 40 мг каждую неделю значительно снизило риск ухудшения абсцессов и дренирующих свищей. Примерно в два раза больше пациентов в группе плацебо в первые 12 недель исследований HS-I и HS-II, чем в группе адалимумаба, испытали прогрессирование абсцессов (23,0% против 11,4% соответственно) и дренирующих свищей (30,0% против 13,9% соответственно).
Более выраженные улучшения на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо были продемонстрированы в отношении качества жизни, связанного со здоровьем кожи, которое измерялось с помощью дерматологического индекса качества жизни (DLQI; исследования HS-I и HS-II), общей удовлетворенности пациентов лечением лекарственными препаратами, которая измерялась с помощью опросника удовлетворенности лечением — лекарственные препараты (TSQM; исследования HS-I и HS-II), и физического здоровья, которое оценивалось с помощью сводной оценки физического компонента SF-36 (исследование HS-I).
У пациентов с по крайней мере частичным ответом на адалимумаб 40 мг в неделю на 12-й неделе, показатель HiSCR на 36-й неделе был выше у пациентов, которые продолжали еженедельно принимать адалимумаб, чем у пациентов, у которых частота введения была снижена до 1 раза в 2 недели или у которых лечение было прекращено (см. Таблицу 20).
Таблица 20: Доля пациентов, достигших HiSCRb на 24-й и 36-й неделях после смены схемы лечения с еженедельного приема адалимумаба на 12-й неделе
Плацебо (отмена лечения) N = 73 — Адалимумаб 40 мг каждые две недели N = 70 — Адалимумаб 40 мг в неделю N = 70
Неделя 24 — 24 (32.9%) — 36 (51.4%) — 40 (57.1%)
Неделя 36 — 22 (30.1%) — 28 (40.0%) — 39 (55.7%)
a Пациенты с по крайней мере частичным ответом на адалимумаб в дозе 40 мг в неделю после 12 недель лечения. b Пациенты, соответствующие указанным в протоколе критериям потери ответа или отсутствия улучшения, должны были прекратить участие в исследовании и считались не ответившими на лечение.
Среди пациентов, по крайней мере частично ответ на лечение на 12-й неделе и которые получали постоянную еженедельную терапию адалимумабом, показатель HiSCR на 48-й неделе составил 68,3%, а на 96-й неделе — 65,1%. Более длительное лечение адалимумабом 40 мг в неделю в течение 96 недель не выявило новых данных по безопасности.
Среди пациентов, чье лечение адалимумабом было отменено на 12-й неделе в исследованиях HS-I и HS-II, показатель HiSCR через 12 недель после повторного введения адалимумаба 40 мг в неделю вернулся к уровням, аналогичным тем, которые наблюдались до отмены (56,0%).
Болезнь Крона
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались у более чем 1500 пациентов с умеренной или тяжелой формой болезни Крона (индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Сопутствующие стабильные дозы аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих средств были разрешены к применению, 80% пациентов продолжали получать по крайней мере один из этих лекарственных препаратов.
Индукция клинической ремиссии (определяемая как CDAI < 150) оценивалась в двух исследованиях, CD Study I (CLASSIC I) и CD Study II (GAIN). В CD Study I 299 пациентов, ранее не получавших антагонисты ФНО, были рандомизированы в одну из четырех групп лечения; плацебо на неделях 0 и 2, 160 мг адалимумаба на неделе 0 и 80 мг на неделе 2, 80 мг на неделе 0 и 40 мг на неделе 2, и 40 мг на неделе 0 и 20 мг на неделе 2.
В исследовании CD II 325 пациентов, у которых отсутствовал ответ на лечение или которые плохо переносили инфликсимаб, были рандомизированы для получения либо 160 мг адалимумаба на неделе 0 и 80 мг на неделе 2, либо плацебо на неделях 0 и 2. Ппаиценты при выявлении первичногом отсутствия ответа на лечение исключалисьены из исследований, и поэтому эти пациенты не подвергались дальнейшей оценке.
Поддержание клинической ремиссии оценивалось в исследовании CD III (CHARM). В исследовании CD Study III 854 пациента получили открытое исследование в дозе 80 мг на 0-й неделе и 40 мг на 2-й неделе. На 4-й неделе пациенты были рандомизированы на 40 мг через неделю, 40 мг каждую неделю или плацебо с общей продолжительностью исследования 56 недель. Пациенты с клиническим ответом (снижение CDAI ≥ 70) на 4-й неделе были стратифицированы и проанализированы отдельно от тех, у кого не было клинического ответа на 4-й неделе. Снижение дозы кортикостероидов разрешалось после 8-й недели.
Исследования CD I и CD II, индукция ремиссии и показатели ответа представлены в Таблице 21.
Таблица 21: Индукция клинической ремиссии и ответа (процент пациентов)
CD Study I: Пациенты, ранее не получавшие инфликсимаб — CD Study II: Пациенты, прошедшие курс лечения инфликсимабом
Плацебо N=74 — Адалимумаб 80/40 мг N = 75 — Адалимумаб 160/80 мг N=76 — Плацебо N=166 — Адалимумаб 160/80 мг N=159
Неделя 4
Клиническая ремиссия — 12% — 24% — 36%* — 7% — 21%*
Клинический ответ (CR- 100) — 24% — 37% — 49%** — 25% — 38%**
Все значения p являются парными сравнениями пропорций для адалимумаба и плацебо
* p < 0,001
** p < 0,01
Схожие показатели ремиссии наблюдались для индукционных схем 160/80 мг и 80/40 мг к 8 неделе, а нежелательные явления чаще отмечались в группе получавщих дозу 160/80 мг.
В исследовании CD III на 4 неделе 58% (499/854) пациентов находились в состоянии клинического ответа и были оценены в первичном анализе. Из тех, кто находился в состоянии клинического ответа на 4 неделе, 48% ранее подвергались воздействию других антагонистов ФНО. Поддержание ремиссии и показатели ответа представлены в таблице 22. Результаты клинической ремиссии оставались относительно постоянными независимо от предыдущего воздействия антагонистов ФНО.
Количество госпитализаций и операций, связанных с заболеванием, статистически значимо снизилось при приеме адалимумаба по сравнению с плацебо на 56 неделе.
Таблица 22: Поддержание клинической ремиссии и ответ (процент пациентов)
Плацебо — Адалимумаб 40 мг каждые две недели — Адалимумаб 40 мг каждую неделю
Неделя 26 — N=170 — N=172 — N=157
Клиническая ремиссия — 17% — 40%* — 47%*
Клинический ответ (CR-100) — 27% — 52%* — 52%*
Пациенты в ремиссии без приема стероидов в течение ≥ 90 днейa — 3% (2/66) — 19% (11/58)** — 15% (11/74)**
Неделя 56 — N=170 — N=172 — N=157
Клиническая ремиссия — 12% — 36%* — 41%*
Клинический ответ (CR-100) — 17% — 41%* — 48%*
Пациенты в ремиссии без приема стероидов в течение ≥ 90 днейa — 5% (3/66) — 29% (17/58)* — 20% (15/74)**
* p < 0,001 для парных сравнений пропорций адалимумаба и плацебо
** p < 0,02 для парных сравнений пропорций адалимумаба и плацебо
a Из тех, кто получал кортикостероиды на исходном уровне
Среди пациентов, которые не отвечали на 4-й неделе, 43% пациентов, получавших поддерживающую терапию адалимумабом, ответ на лечение на 12-й неделе по сравнению с 30% пациентов, получавших поддерживающую терапию плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что некоторые пациенты, которые не ответили на 4-й неделе, получают пользу от продолжения поддерживающей терапии до 12-й недели. Терапия, продолжавшаяся более 12 недель, не привела к значительно большему количеству клинических ответов (см. раздел 4.2).
117/276 пациентов из исследования CD I и 272/777 пациентов из исследований CD II и III наблюдались в течение как минимум 3 лет открытой терапии адалимумабом. 88 и 189 пациентов, соответственно, продолжали находиться в клинической ремиссии. Клинический ответ (CR-100) сохранялся у 102 и 233 пациентов соответственно.
Качество жизни
В исследованиях CD I и CD II статистически значимое улучшение общего балла по опроснику воспалительных заболеваний кишечника (IBDQ) было достигнуто на 4-й неделе у пациентов, рандомизированных в группы адалимумаба 80/40 мг и 160/80 мг, по сравнению с плацебо, и наблюдалось на 26-й и 56-й неделях в исследовании CD III, а также среди групп лечения адалимумабом по сравнению с группой плацебо.
Язвенный колит
Безопасность и эффективность многократных доз адалимумаба оценивались у взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом (оценка по шкале Мейо от 6 до 12 с подоценкой по эндоскопии от 2 до 3) в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.
В исследовании UC-I 390 пациентов, ранее не получавших антагонисты ФНО, были рандомизированы для получения либо плацебо на неделях 0 и 2, 160 мг адалимумаба на неделе 0, а затем 80 мг на неделе 2, или 80 мг адалимумаба на неделе 0, а затем 40 мг на неделе 2. После недели 2 пациенты в обеих группах адалимумаба получали 40 мг в неделю. Клиническая ремиссия (определяемая как оценка по шкале Мейо ≤ 2 без подшкалы > 1) оценивалась на 8-й неделе.
В исследовании UC-II 248 пациентов получили 160 мг адалимумаба на 0-й неделе, 80 мг на 2-й неделе и 40 мг в неделю после этого, а 246 пациентов получили плацебо. Клинические результаты оценивались для индукции ремиссии на 8-й неделе и для поддержания ремиссии на 52-й неделе.
Пациенты, получавшие 160/80 мг адалимумаба, достигли клинической ремиссии по сравнению с плацебо на 8-й неделе в статистически значимо большем проценте в исследовании UC-I (18% против 9% соответственно, p=0,031) и исследовании UC-II (17% против 9% соответственно, p=0,019). В исследовании UC-II среди пациентов, получавших адалимумаб и находившихся в ремиссии на 8-й неделе, 21/41 (51%) находились в ремиссии на 52-й неделе.
Результаты по всей популяции исследования UC-II показаны в Таблице 23.
Таблица 23: Ответ, ремиссия и заживление слизистой оболочки в исследовании UC-II (процент пациентов)
Плацебо — Адалимумаб 40 мг по схеме
Неделя 52 — N=246 — N=248
Клинический ответ — 18% — 30%*
Клиническая ремиссия — 9% — 17%*
Заживление слизистой оболочки — 15% — 25%*
Ремиссия без стероидов в течение ≥ 90 днейа — 6% (N=140) — 13%* (N=150)
Неделя 8 и 52
Устойчивый ответ — 12% — 24%**
Устойчивая ремиссия — 4% — 8%*
Устойчивое заживление слизистой оболочки — 11% — 19%*
Клиническая ремиссия — это оценка по шкале Мейо ≤ 2 без подшкалы > 1;
Клинический ответ — это снижение от исходного уровня оценки по шкале Мейо ≥ 3 баллов и ≥ 30% плюс снижение подшкалы ректального кровотечения [RBS] ≥ 1 или абсолютная RBS 0 или 1;
*p < 0,05 для попарного сравнения пропорций адалимумаба и плацебо
**p < 0,001 для попарного сравнения пропорций адалимумаба и плацебо
a Из тех, кто получал кортикостероиды на исходном уровне
Из тех пациентов, у которых был ответ на 8-й неделе, у 47% сохранялся клинический ответ, 29% были в ремиссии, 41% имели заживление слизистой оболочки и 20% были в ремиссии без стероидов в течение ≥ 90 дней на 52-й неделе.
Примерно у 40% пациентов в исследовании UC-II имелся опытнеудачного предыдущего лечения анти-ФНО инфликсимабом. Эффективность адалимумаба у этих пациентов была снижена по сравнению с таковой у пациентов, не получавших анти-ФНО терапию. Среди пациентов, у которых было неудачное предыдущее лечение анти-ФНО, ремиссия на 52-й неделе была достигнута у 3% на плацебо и у 10% на адалимумабе.
Пациенты из исследований UC-I и UC-II имели возможность перейти в открытое долгосрочное расширенное исследование (UC III). После 3 лет терапии адалимумабом 75% (301/402) продолжали находиться в клинической ремиссии по частичной шкале Мейо.
Показатели госпитализации
В течение 52 недель исследований UC-I и UC-II наблюдались более низкие показатели госпитализаций по любой причине и госпитализаций, связанных с ЯК, в группе, получавшей адалимумаб, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Количество госпитализаций по любой причине в группе, получавшей адалимумаб, составило 0,18 на пациента в год против 0,26 на пациента в год в группе, получавшей плацебо, а соответствующие показатели госпитализаций, связанных с ЯК, составили 0,12 на пациента в год против 0,22 на пациента в год.
Качество жизни
В исследовании UC-II лечение адалимумабом привело к улучшению показателей по опроснику по воспалительным заболеваниям кишечника (IBDQ).
Увеит
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались у взрослых пациентов с неинфекционным промежуточным, задним и панувеитом, за исключением пациентов с изолированным передним увеитом, в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (UV I и II). Пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 80 мг, а затем по 40 мг каждые две недели, начиная с одной недели после начальной дозы. Разрешались сопутствующая стабильная терапия одним небиологическим иммунодепрессантом.
В исследовании UV I оценивалось 217 пациентов с активным увеитом, несмотря на лечение кортикостероидами (пероральный преднизон в дозе от 10 до 60 мг/день). Все пациенты получали стандартизированную двухнедельную терапию преднизоном в дозе 60 мг/день при включении в исследование с последующим обязательным графиком постепенного снижения дозы с полной отменой приема кортикостероидов к 15-й неделе.
В исследовании UV II оценивалось 226 пациентов с неактивным увеитом, которым требовалось хроническое лечение кортикостероидами (пероральный преднизон 10–35 мг/день) для контроля заболевания. Впоследствии пациенты начали курс постепенного снижения дозы с полной отменой приема кортикостероидов к 19-й неделе.
Основной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было «время до неэффективности лечения». Неэффективность лечения определялась по многокомпонентному результату на основе воспалительных хориоретинальных и/или воспалительных ретинальных сосудистых поражений, степени клеток передней камеры (AC), степени помутнения стекловидного тела (VH) и максимально скорректированной остроты зрения (BCVA).
Пациенты, завершившие исследования UV I и UV II, имели право на участие в неконтролируемом долгосрочном расширенном исследовании с первоначально запланированной продолжительностью 78 недель. Пациентам разрешалось продолжать прием исследуемого препарата после 78 недели, пока у них не появится доступ к адалимумабу.
Клинический ответ
Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически значимое снижение риска неэффективности лечения у пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. Таблицу 24). Оба исследования продемонстрировали раннее и устойчивое влияние адалимумаба на частоту неэффективности лечения по сравнению с плацебо (см. Рисунок 2).
Таблица 24: Время до неэффективности лечения в исследованиях УФ I и УФ II
Анализ Лечение — N — Неудача лечения N (%) — Медианное время до неэффективности лечения (месяцы) — HRa — CI 95% for HRa — p valueb
Время до неэффективности лечения на 6-й неделе или позже в исследовании UV I
Первичный анализ (ITT)
Плацебо — 107 — 84 (78.5) — 3.0 — -- — -- — --
Адалимумаб — 110 — 60 (54.5) — 5.6 — 0.50 — 0.36, 0.70 — < 0.001
Время до неэффективности лечения на 2-й неделе или позже в исследовании UV II
Первичный анализ (ITT)
Плацебо — 111 — 61 (55.0) — 8.3 — -- — -- — --
Адалимумаб — 115 — 45 (39.1) — NEc — 0.57 — 0.39, 0.84 — 0.004
Примечание: Неэффективность лечения на или после 6-й недели (исследование UV I), или на или после 2-й недели (исследование UV II) учитывалась как событие. Выбывание по причинам, отличным от неудачи лечения, цензурировалось на момент выбывания.
a HR адалимумаба по сравнению с плацебо из регрессии пропорциональных рисков с лечением в качестве фактора.
b Двустороннее значение p из лонг-рангового критерия.
c NE = не поддается оценке. Менее половины субъектов из группы риска имели событие.
Рисунок 2: Кривые Каплана-Майера, суммирующие время до неэффективности лечения на или после 6-й недели (исследование UV I) или 2-й недели (исследование UV II)
Показатель неудачи леченияПоказатель неудачи леченияВремя (месяцы)Время (месяцы)
Показатель неудачи леченияПоказатель неудачи леченияВремя (месяцы)Время (месяцы)
Примечание: P# = Плацебо (Количество событий/Количество риска); A# = Адалимумаб (Количество событий/Количество риска).
В исследовании UV I статистически значимые различия в пользу адалимумаба по сравнению с плацебо наблюдались для каждого компонента неэффективности лечения. В исследовании UV II статистически значимые различия наблюдались только для остроты зрения, но другие компоненты были численно в пользу адалимумаба.
Из 424 пациентов, включенных в неконтролируемые долгосрочные расширенные исследования UV I и UV II, 60 пациентов были признаны несоответствующими (например, из-за отклонений или из-за осложнений, вызванных диабетической ретинопатией, из-за операции по удалению катаракты или витрэктомии) и были исключены из первичного анализа эффективности.
Из 364 оставшихся пациентов 269 поддающихся оценке пациентов (74%) достигли 78 недель открытого лечения адалимумабом. На основе подхода наблюдаемых данных 216 (80,3%) находились в состоянии ремиссии (без активных воспалительных поражений, степень АС ≤ 0,5+, степень VH ≤ 0,5+) с сопутствующей дозой стероидов ≤ 7,5 мг в день, а 178 (66,2%) находились в состоянии ремиссии без стероидов. МКОЗ либо улучшилась, либо сохранилась (ухудшение < 5 букв) в 88,6% глаз на 78-й неделе.
Данные после 78-й недели в целом соответствовали этим результатам, но количество включенных в исследование субъектов снизилось после этого времени. В целом, среди пациентов, прекративших участие в исследовании, 18% прекратили участие из-за побочных эффектов и 8% из-за недостаточного клинического ответа на лечение адалимумабом.
Качество жизни
Качество жизни, связанное со зрением, измерялось в обоих клинических исследованиях с использованием шкалы NEI VFQ-25. Адалимумаб был численно предпочтительнее для большинства подшкал со статистически значимыми средними различиями для общего зрения, глазной боли, ближнего зрения, психического здоровья и общего балла в исследовании UV I, а также для общего зрения и психического здоровья в исследовании UV II. Эффекты, связанные со зрением, не были численно в пользу адалимумаба для цветного зрения в исследовании UVI и для цветного зрения, периферического зрения и ближнего зрения в исследовании UV II.
Иммуногенность
Антитела против адалимумаба могут вырабатываться во время лечения адалимумабом. Образование антител против адалимумаба связано с повышенным клиренсом и сниженной эффективностью адалимумаба. Очевидной корреляции между наличием антител против адалимумаба и возникновением нежелательных явлений не существует.
Пациенты, участвовавшие в исследованиях ревматоидного артрита I, II и III, многократно проходили обследования на наличие антител к адалимумабу на протяжении 6–12 месяцев. В ходе базовых клинических исследований антитела к адалимумабу были обнаружены у 5,5% (58 из 1053) пациентов, пролеченных указанным препаратом,по сравнению с 0,5% (2 из 370) пациентов, получавших плацебо. У пациентов, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, частота возникновения антител составила 12,4%, по сравнению с 0,6% в случае, когда адалимумаб применялся в качестве дополнения к метотрексату.
Среди пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет антитела к адалимумабу были выявлены у 15,8% (27 из 171) пациентов, получавших адалимумаб. У пациентов, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, частота возникновения антител составила 25,6% (22 из 86 испытуемых), по сравнению с 5,9% (5 из 85), в случае, когда адалимумаб применялся в качестве дополнения к метотрексату. Среди пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет или в возрасте от 4 лет и старше с массой тела <15 кг антитела к адалимумабу были выявлены у 7% (1 из 15) пациентов, и один пациент одновременно получал метотрексат.
Среди пациентов с артритом, связанным с энтезитом, антитела к адалимумабу были выявлены у 10,9% (5 из 46) пациентов, получавших адалимумаб. У пациентов, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, частота возникновения антител составила 13,6% (3 из 22 испытуемых), по сравнению с 8,3% (2 из 24), в случае, когда адалимумаб применялся в качестве дополнения к метотрексату.
Среди пациентов, страдающих псориатическим артритом, антитела к адалимумабу были обнаружены у 38 из 376 (10%) испытуемых, пролеченных данным препаратом. У пациентов, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, частота возникновения антител составила 13,5% (24 из 178 испытуемых), по сравнению с 7% (14 из 198 испытуемых), в случае, когда адалимумаб применялся в качестве дополнения к метотрексату.
Среди пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом, антитела к адалимумабу были обнаружены у 17 из 204 (8,3%) испытуемых, пролеченных данным препаратом. У пациентов, которые не получали сопутствующую терапию метотрексатом, антитела были выявлены у 16 из 185 испытуемых (8,6%), а в группе, где адалимумаб применялся в качестве дополнения к метотрексату – у 1 из 19 испытуемых (5,3%).
Среди пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом антитела к адалимумабу были выявлены у 8 из 152 пациентов (5,3%), которые постоянно получали адалимумаб.
В группе пациентов, страдавших болезнью Крона, антитела к адалимумабу были выявлены у 7 из 269 испытуемых (2,6%), а в группе язвенного колита — у 19 из 487 испытуемых (3,9%).
В группе взрослых пациентов, страдавших псориазом и получавших монотерапию адалимумабом, антитела к указанному средству были обнаружены у 77 из 920 испытуемых (8,4%).
У взрослых пациентов с бляшечным псориазом, которые находились на длительной монотерапии адалимумабом и участвовали в исследовании отмены и повторного лечения, частота образования антител к адалимумабу после повторного лечения (11 из 482 испытуемых, или 2,3%) была схожа тому же показателю до отмены (11 из 590 испытуемых, или 1,9%).
Среди детей с псориазом антитела к адалимумабу были выявлены у 5 из 38 испытуемых (13%), получавших монотерапию адалимумабом в дозе 0,8 мг/кг.
Среди пациентов с гнойным гидраденитом средней и высокой степени активности антитела к адалимумабу были выявлены у 10 из 99 пациентов (10,1%), получавших адалимумаб.
Среди детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности уровень выработки антител к адалимумабу у пациентов, получавших адалимумаб, составил 3,3%.
Среди взрослых пациентов с неинфекционным увеитом антитела к адалимумабу были выявлены у 4,8% (12 из 249) испытуемых, получавших адалимумаб.
Среди детей с болезнью Крона средней и высокой степени активности уровень выработки антител к адалимумабу у пациентов, получавших адалимумаб, составил 3%.
Поскольку анализ иммуногенности зависит от препарата, сравнение уровней антител с показателями других препаратов нецелесообразно.
Детская популяция
Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА)
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в двух исследованиях (пЮИА I и II) у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, в т.ч. с различными типами начала ЮИА (чаще всего отрицательный или положительный ревматоидному фактору полиартрит и распространенный олигоартрит).
пЮИА I
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, параллельном исследовании группу 171 ребенка (4-17 лет) с полиартикулярным ЮИА. В открытой фазе введения (OИ LI) пациенты были разделены на две группы: с метотрексатом (МТ) и без МТ. Пациенты, которые были в группе без MT, либо не принимали MT, либо прекратили прием MT по крайней мере за две недели до начала исследования. Пациенты оставались на стабильных дозах НПВП и/или преднизолона (≤ 0,2 мг/кг/день или максимум 10 мг/день). В фазе OL LI все пациенты получали 24 мг/м2 до максимальной дозы 40 мг адалимумаба каждые две недели в течение 16 недель. Распределение пациентов по возрасту и минимальной, средней и максимальной дозе, полученной во время фазы OL LI, представлено в Таблице 25.
Таблица 25: Распределение пациентов по возрасту и дозе адалимумаба, полученной во время фазы OL LI
Возрастная группа — Количество пациентов на исходном уровнеn (%) — Минимальная, средняя и максимальная доза
От 4 до 7 лет — 31 (18.1) — 10, 20 и 25 mg
От 8 до 12 лет — 71 (41.5) — 20, 25 и 40 mg
От 13 до 17 лет — 69 (40.4) — 25, 40 и 40 mg
Пациенты, достигшие ответа AКР 30 у детей на 16-й неделе, имели право на рандомизацию в двойную слепую (DB) фазу и получали либо 24 мг/м2 адалимумаба до максимальной дозы 40 мг, либо плацебо каждые две недели в течение дополнительных 32 недель или до обострения заболевания. Критерии обострения заболевания определялись как ухудшение на ≥ 30% от исходного уровня по ≥ 3 из 6 основных критериев AКР у детей, ≥ 2 активных суставов и улучшение > 30% не более чем по 1 из 6 критериев. Через 32 недели или при обострении заболевания пациенты имели право на включение в открытую расширенную фазу.
Таблица 26: Ответы по AКР 30 у детей в исследовании ЮИА
MT — Без MT
Фаза
OL-LI 16 недель
Ответ Ped ACR 30 (n/N) — 94.1% (80/85) — 74.4% (64/86)
Результаты эффективности
Двойное слепое исследование 32 недели — Адалимумаб/ MT (N = 38) — Плацебо/MT (N = 37) — Адалимумаб (N = 30) — Плацебо (N = 28)
Обострение заболевания в конце 32 неделиа (n/N) — 36.8% (14/38) — 64.9% (24/37)b — 43.3% (13/30) — 71.4% (20/28)c
Среднее время до обострения заболевания — > 32 недель — 20 недель — > 32 недель — 14 недель
a Достижение ответа Ped ACR 30/50/70 на 48-й неделе значительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо
b p = 0,015
c p = 0,031
Среди тех, кто на 16-й неделе (n = 144) достиг ответа по педиатрические критерии AКР 30/50/70/90, эффект сохранялся до шести лет в фазе открытого исследования у пациентов, получавших адалимумаб на протяжении всего исследования. У всех 19 пациентов, из которых 11 из исходной возрастной группы от 4 до 12 лет и 8 из исходной возрастной группы от 13 до 17 лет, лечение длилось 6 лет или дольше.
Выработка антител при лечении комбинацией адалимумаба и метотрексата зафиксирована у меньшего количества пациентов по сравнению с терапией одним адалимумабом. Принимая во внимание эти результаты, адалимумаб рекомендуется для использования в сочетании с метотрексатом и для использования в качестве монотерапии у пациентов, которым не подходит использование метотрексата (см. раздел 4.2).
пЮИА II
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в открытом многоцентровом исследовании с участием 32 детей (в возрасте от 2 до < 4 лет или в возрасте от 4 лет и старше, весом < 15 кг) с умеренным или тяжелем активным полиартикулярным ЮИА. Пациенты получали адалимумаб в дозе 24 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) до максимальной дозы 20 мг каждые две недели в виде однократной подкожной инъекции в течение как минимум 24 недель. Во время исследования большинство пациентов принимали метотрексат, а некоторые пациенты сообщали об использовании кортикостероидов или НПВП.
На 12-й и 24-й неделе ответ по ПедАКР30 составил 93,5% и 90,0% соответственно с использованием подхода наблюдаемых данных. Доли субъектов с ПедАКР50/70/90 на 12-й и 24-й неделе составили 90,3%/61,3%/38,7% и 83,3%/73,3%/36,7% соответственно. Среди тех, кто ответил (Пед АКР 30) на 24-й неделе (n=27 из 30 пациентов), ответы Paediatric ACR 30 сохранялись до 60 недель в фазе открытом ииследовании у пациентов, получавших адалимумаб в течение этого периода времени. В целом, 20 пациентов лечились в течение 60 недель или дольше.
Энтезит-ассоциированный артрит
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 46 детей (в возрасте от 6 до 17 лет) с энтезит-ассоциированным артритом средней степени тяжести. Пациенты были рандомизированы для получения либо адалимумаба в дозе 24 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) до максимальной дозы 40 мг, либо плацебо каждые две недели в течение 12 недель. За двойным слепым периодом следовал открытый период, в течение которого пациенты получали 24 мг/м2 ППТ адалимумаба до максимальной дозы 40 мг каждые две недели подкожно в течение дополнительных 192 недель. Первичной конечной точкой было процентное изменение от исходного уровня количества суставов с признаками артрита (отек, не вызванный деформацией, или суставы с потерей движения плюс боль и/или болезненность). К 12 недели было достигнуто среднее процентное снижение -62,6% (медианное процентное изменение -88,9%) у пациентов в группе адалимумаба по сравнению с -11,6% (медианное процентное изменение -50,0%) у пациентов в группе плацебо.
Уменьшение количества суставов с артритом сохранялось в течение периода OL до 156-й недели у 26 из 31 (84%) пациентов в группе адалимумаба, которые продолжили участие в исследовании. Хотя это и не было статистически значимым, большинство пациентов продемонстрировали клиническое улучшение во вторичных конечных точках, таких как количество энтезитов, количество болезненных суставов (TJC), количество отекших суставов (SJC), ответ по AКР 50 у детей и ответ AКР 70 у детей.
Детский бляшечный псориаз
Эффективность адалимумаба оценивалась в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании у 114 детей в возрасте от 4 лет с тяжелым хроническим бляшечным псориазом (определяемым по PGA ≥ 4 или > 20% поражения BSA или > 10% поражения BSA с очень сильными поражениями или PASI ≥ 20 или ≥ 10 с клинически значимым поражением лица, гениталий или рук/стоп), у которых не было адекватного контроля с помощью местной терапии и гелиотерапии или фототерапии.
Пациенты получали адалимумаб 0,8 мг/кг в неделю (до 40 мг), 0,4 мг/кг в неделю (до 20 мг) или метотрексат 0,1–0,4 мг/кг еженедельно (до 25 мг). На 16 неделе больше пациентов, рандомизированных на 0,8 мг/кг адалимумаба, имели положительные ответы эффективности (например, PASI 75), чем те, кто был рандомизирован на 0,4 мг/кг в неделю или МТ.
Таблица 27: Результаты эффективности при бляшечном псориазе у детей на 16 неделе
MTa N=37 — Aдалимумаб 0.8 мг\кг\неделю N=38
PASI 75b — 12 (32.4%) — 22 (57.9%)
PGA: Clear/minimalc — 15 (40.5%) — 23 (60.5%)
a MT = метотрексат b p=0.027, адалимумаб 0.8 mg/kg versus MT c p=0.083, aдалимумаб 0.8 mg/kg versus MT
Пациенты, достигшие PASI 75 и PGA Clear/minimal, были отстранены от лечения на срок до 36 недель и находились под наблюдением на предмет контроля обострения заболевания (т. е. ухудшения PGA как минимум на 2 степени). Затем пациенты повторно получали адалимумаб 0,8 мг/кг в течение дополнительных 16 недель, и показатели ответа, наблюдаемые во время повторного курса, были аналогичны предыдущему периоду двойного слепого исследования: ответ PASI 75 составил 78,9% (15 из 19 субъектов) и PGA чистый или минимальный — 52,6% (10 из 19 субъектов).
В период открытого исследования ответы PASI 75 и PGA Clear/minimal сохранялись в течение дополнительных 52 недель без каких-либо новых данных по безопасности.
Активный гнойный гидраденит у подростков
Клинических испытаний адалимумаба у пациентов-подростков с ГГ не проводилось. Эффективность адалимумаба для лечения подростков с ГГ предсказывается на основе продемонстрированной эффективности и зависимости между воздействием и реакцией на лечение у взрослых пациентов с ГГ и вероятности того, что течение заболевания, патофизиология и эффекты действующего вещества в значительной степени аналогичны таковым у взрослых при тех же уровнях воздействия. Безопасность рекомендуемой дозы адалимумаба в популяции подростков с ГГ основана на перекрестном профиле безопасности адалимумаба как у взрослых, так и у детей при аналогичных или более частых дозах (см. раздел 5.2).
Болезнь Крона у детей
Адалимумаб оценивался в многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, разработанном для оценки эффективности и безопасности индукционной и поддерживающей терапии с дозами, зависящими от массы тела (< 40 кг или ≥ 40 кг) у 192 детей в возрасте от 6 до 17 лет (включительно) со среднетяжелой или тяжелой формой болезни Крона (БК), определяемой как индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI) > 30. Для включения в исследование отбирались пациенты с недостаточной эффективностью традиционной терапии (включая кортикостероиды и/или иммуномодуляторы) БК или утратой эффективности или непереносимости инфликсимаба.
Все пациенты получили открытую индукционную терапию в дозе, рассчитанной на основе их исходной массы тела: 160 мг на 0-й неделе и 80 мг на 2-й неделе для субъектов ≥ 40 кг, и 80 мг и 40 мг соответственно для субъектов < 40 кг.
На 4-й неделе пациенты были рандомизированы 1:1 на основе их массы тела на тот момент либо на поддерживающие режимы с низкой дозой, либо на стандартные режимы, как показано в Таблице 28.
Таблица 28: Поддерживающий режим
Масса тела пациента — Низкая доза — Стандартная доза
< 40 кг — 10 мг — 20 мг
≥ 40 кг — 20 мг — 40 мг
Результаты эффективности
Первичной конечной точкой исследования была клиническая ремиссия на 26 неделе, определяемая как оценка PCDAI ≤ 10. Клиническая ремиссия и клинический ответ (определяемый как снижение оценки PCDAI не менее чем на 15 баллов от исходного уровня) представлены в Таблице 29. Показатели отмены кортикостероидов или иммуномодуляторов представлены в Таблице 30.
Таблица 29: Детское исследование CD, клиническая ремиссия и ответ PCDAI
Стандартная доза 40/20 мг N = 93 — Низкая доза 20/10 мг N = 95 — p значение*
Неделя 26
Клиническая ремиссия — 38.7% — 28.4% — 0.075
Клинический ответ — 59.1% — 48.4% — 0.073
Неделя 52
Клиническая ремиссия — 33.3% — 23.2% — 0.100
Клинический ответ — 41.9% — 28.4% — 0.038
* Значение p для сравнения стандартной дозы и низкой дозы
Таблица 30: Исследование CD у детей, прекращение приема кортикостероидов или иммуномодуляторов и ремиссия свища
Стандартная доза 40/20 мг — Низкая доза 20/10 мг — p значение1
Прекращение приема кортикостероидов — N= 33 — N=38
Неделя 26 — 84.8% — 65.8% — 0.066
Неделя 52 — 69.7% — 60.5% — 0.420
Прекращение приема иммуномодуляторов2 — N=60 — N=57
Неделя 52 — 30.0% — 29.8% — 0.983
Ремиссия свища3 — N=15 — N=21
Неделя 26 — 46.7% — 38.1% — 0.608
Неделя 52 — 40.0% — 23.8% — 0.303
1 значение p для сравнения стандартной дозы и низкой дозы
2 Иммунодепрессивная терапия могла быть прекращена только на 26-й неделе или позже по усмотрению исследователя, если субъект соответствовал критерию клинического ответа
3 определяемому как закрытие всех свищей, которые дренировались на исходном уровне в течение как минимум 2 последовательных визитов от исходного уровня
Статистически значимое увеличение (улучшение) от исходного уровня на 26-й и 52-й неделях индекса массы тела и скорости роста наблюдалось в обеих группах лечения.
Статистически и клинически значимое улучшение от исходного уровня также наблюдалось в обеих группах лечения по параметрам качества жизни (включая IMPACT III).
Сто пациентов (n=100) из исследования CD у детей продолжили участие в открытом долгосрочном расширенном исследовании. После 5 лет терапии адалимумабом 74,0% (37/50) из 50 пациентов, оставшихся в исследовании, продолжали находиться в клинической ремиссии, а у 92,0% (46/50) пациентов сохранялся клинический ответ по PCDAI.
Детский язвенный колит
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 93 детей в возрасте от 5 до 17 лет с язвенным колитом средней и тяжелой степени (оценка по шкале Мейо от 6 до 12 с эндоскопической подоценкой от 2 до 3 баллов, подтвержденной централизованной эндоскопией), у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость традиционной терапии. Примерно у 16% пациентов в исследовании было неудачное предыдущее лечение анти-ФНО. Пациентам, получавшим кортикостероиды при включении в исследование, разрешалось постепенно снижать дозу кортикостероидов после 4-й недели.
В индукционный период исследования 77 пациентов были рандомизированы 3:2 для получения двойного слепого лечения адалимумабом в индукционной дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе; или индукционная доза 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, плацебо на 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе. Обе группы получили 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе. После внесения изменений в дизайн исследования оставшиеся 16 пациентов, включенных в индукционный период, получили открытое лечение адалимумабом в индукционной дозе 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе.
На 8-й неделе 62 пациента, продемонстрировавшие клинический ответ по частичной шкале Мейо (ПМС; определяется как снижение ПМС ≥ 2 баллов и ≥ 30% от исходного уровня), были рандомизированы поровну для получения поддерживающей терапии адалимумабом в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) каждую неделю или получения поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в две недели. До внесения изменений в дизайн исследования 12 дополнительных пациентов, продемонстрировавших клинический ответ на ПМС, были рандомизированы для получения плацебо, но не были включены в подтверждающий анализ эффективности.
Обострение заболевания определялась как увеличение ПМС не менее чем на 3 балла (для пациентов с ПМС от 0 до 2 на 8-й неделе), не менее чем на 2 балла (для пациентов с ПМС от 3 до 4 на 8-й неделе) или не менее чем на 1 балл (для пациентов с ПМС от 5 до 6 на 8-й неделе).
Пациенты, которые соответствовали критериям обострения заболевания на 12-й неделе или позже, были рандомизированы для получения повторной индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) или дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) и продолжили получать соответствующую поддерживающую дозу впоследствии.
Результаты эффективности
Добавочными -первичными конечными точками исследования были клиническая ремиссия по ПМС (определяемая как ПМС ≤ 2 и отсутствие индивидуальной субоценки > 1) на 8-й неделе и клиническая ремиссия по FMS (полная шкала Мейо) (определяемая как шкала Мейо ≤ 2 и отсутствие индивидуальной субоценки > 1) на 52-й неделе у пациентов, достигших клинического ответа по ПМС на 8-й неделе.
Частота клинической ремиссии по ПМС на 8-й неделе для пациентов в каждой из групп двойной слепой индукции адалимумаба представлена в Таблице 31.
Таблица 31: Клиническая ремиссия по ПМС на 8-й неделе
Aдалимумабa Максимум 160 мг на неделе 0 / Плацебо на неделе 1 N=30 — Адалимумабb, c Максимум 160 мг на неделе 0 и неделе 1 N=47
Клиническая ремиссия — 13/30 (43.3%) — 28/47 (59.6%)
a Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й неделе, плацебо на 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе
b Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе
c Не включая открытую индукционную дозу адалимумаба 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й неделе и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й неделе
Примечание 1: Обе индукционные группы получили 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе
Примечание 2: Пациенты, не ответившие на 8-й неделе, считались не достигшими конечной точки
На 52-й неделе клиническая ремиссия по FMS у пациентов, ответивших на 8-ю неделю, клинический ответ по FMS (определяемый как снижение балла по шкале Мейо ≥ 3 баллов и ≥ 30% от исходного уровня) у пациентов, ответивших на 8-ю неделю, заживление слизистой оболочки (определяемое как подоценка эндоскопии Мейо ≤ 1) у пациентов, ответивших на 8-ю неделю, клиническая ремиссия по FMS у пациентов, находящихся в стадии ремиссии на 8-й неделе, и доля субъектов в ремиссии без кортикостероидов по FMS у пациентов, ответивших на 8-ю неделю, оценивались у пациентов, получавших адалимумаб в двойных слепых поддерживающих дозах 40 мг в неделю (0,6 мг/кг) и максимальных 40 мг в неделю (0,6 мг/кг) (таблица 32).
Таблица 32: Результаты эффективности на 52-й неделе
Aдалимумабa Maximum of 40 mg eow N=31 — Aдалимумабb Maximum of 40 mg ew N=31
Клиническая ремиссия у пациентов, ответивших на ПМС на 8-й неделе — 9/31 (29.0%) — 14/31 (45.2%)
Клинический ответ у пациентов с ПМС на 8-й неделе — 19/31 (61.3%) — 21/31 (67.7%)
Заживление слизистой оболочки у пациентов, ответивших на ПМС на 8-й неделе — 12/31 (38.7%) — 16/31 (51.6%)
Клиническая ремиссия у пациентов с ПМС на 8-й неделе — 9/21 (42.9%) — 10/22 (45.5%)
Ремиссия без кортикостероидов на 8 неделе ПМС-реакторc — 4/13 (30.8%) — 5/16 (31.3%)
a Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) через неделю b Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) каждую неделю c У пациентов, получавших сопутствующие кортикостероиды на исходном уровне Примечание: Пациенты, не ответившие на 52-й неделе или рандомизированные для получения реиндукционной или поддерживающей терапии, считались не достигшими конечных точек 52-й недели
Дополнительные конечные точки эффективности исследования включали клинический ответ по индексу активности язвенного колита у детей (PUCAI) (определяемый как снижение PUCAI ≥ 20 баллов от исходного уровня) и клиническую ремиссию по PUCAI (определяемую как PUCAI < 10) на 8-й и 52-й неделе (таблица 33).
Таблица 33: Результаты конечных точек исследования по PUCAI
Неделя 8
Адалимумаба Максимум 160 мг на неделе 0 / Плацебо на неделе 1 N=30 — Адалимумаб,c Максимум 160 мг на 0-й и 1-й неделе N=47
Клиническая ремиссия по PUCAI — 10/30 (33.3%) — 22/47 (46.8%)
Клинический ответ по PUCAI — 15/30 (50.0%) — 32/47 (68.1%)
Неделя 52
Адалимумабd Mаксимум 40 мг через неделю N=31 — Aдалимумабe Mаксимум 40 мг каждую неделю N=31
Клиничсекая ремиссия по PUCAI у ответивших на 8 неделе — 14/31 (45.2%) — 18/31 (58.1%)
Клинический ответ по PUCAI У ответивших на 8 неделе — 18/31 (58.1%) — 16/31 (51.6%)
a Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на неделе 0, плацебо на неделе 1 и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на неделе 2 b Адалимумаб 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на неделе 0 и 1 и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на неделе 2 c Не включая открытую индукционную дозу адалимумаба 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на неделе 0 и 1 и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на неделе 2 d Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) через неделю e Адалимумаб 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) каждую неделю Примечание 1: Обе группы получили индукцию 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й неделе Примечание 2: Пациенты с отсутствием ответа 8-й неделе лечения считались не достигшими конечных точек Примечание 3: Пациенты с отсутствием ответа на 52-й неделе лечения или те, кто был рандомизирован для получения повторной индукционной или поддерживающей терапии, считались не ответившими на конечные точки 52-й недели
Из пациентов, получавших адалимумаб и получивших повторную индукционную терапию в течение поддерживающего периода, 2/6 (33%) достигли клинического ответа по FMS на 52-й неделе.
Качество жизни
Клинически значимые улучшения показателей производительности труда и нарушения активности (WPAI) по сравнению с исходным уровнем наблюдались в IMPACT III и у лиц, получавших адалимумаб.
Клинически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем скорости роста и индекса массы тела наблюдались для групп, получавших высокую максимальную поддерживающую дозу 40 мг (0,6 мг/кг) в день.
Увеит у детей
Безопасность и эффективность адалимумаба оценивались в рандомизированном, двойном слепом, контролируемом исследовании 90 детей в возрасте от 2 до < 18 лет с активным неинфекционным передним увеитом, связанным с ЮИА, которые были устойчивы к как минимум в течение 12 недель лечения метотрексатом. Пациенты получали либо плацебо, либо 20 мг адалимумаба (при массе тела < 30 кг), либо 40 мг адалимумаба (при массе тела ≥ 30 кг) каждые две недели в сочетании с базовой дозой метотрексата.
Первичной конечной точкой было « время до неэффективности лечения». Критериями, определяющими неудачу лечения, были ухудшение или устойчивое отсутствие улучшения при глазном воспалении, частичное улучшение с развитием устойчивых сопутствующих глазных заболеваний или ухудшение сопутствующих глазных заболеваний, неразрешенное использование сопутствующих лекарственных препаратов и приостановка лечения на длительный период времени.
Клинический ответ
Адалимумаб значительно отсрочил время до неэффективности лечения по сравнению с плацебо (см. Рисунок 3, p < 0,0001 из логрангового теста). Медианное время до неэффективности лечения составило 24,1 недели для субъектов, получавших плацебо, тогда как медианное время до неэффективности лечения не поддавалось оценке для субъектов, получавших адалимумаб, поскольку менее половины этих субъектов испытали неудачу лечения. Адалимумаб значительно снизил риск неудачи лечения на 75% по сравнению с плацебо, согласно отношением рисков (HR = 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]).
Примечание: P = Плацебо (Число в группе риска); H = Адалимумаб (Число в группе риска).