Эверолимус-Виста таблетки 10 мг

Одна таблетка содержит активное вещество – эверолимус 2,5 мг; 5 мг или 10 мг, вспомогательные вещества: Бутилгидрокситолуол (E321) Гипромеллоза Лактозы моногидрат Лактоза безводная Кросповидон Магния стеарат Описание внешнего вида, запаха, вкуса Двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, овальной формы с надписью «E9VS» на одной стороне и с надписью «2,5» на другой стороне - для дозировки 2.5 мг; с надписью «E9VS 5» на одной стороне - для дозировки 5 мг; с надписью «E9VS 10» на одной стороне - для дозировки 10 мг

- Гормон-рецептор-положительный распространённый рак молочной железы Лекарственное средство Эверолимус-Виста показано для лечения гормонально-положительного, HER2/NEU-отрицательного распространенного рака молочной железы в сочетании с эксеместаном у женщин в постменопаузе без клинических проявлений метастазов во внутренние органы при возникновении рецидива или прогрессировании заболевания после применения нестероидных ингибиторов ароматазы. - Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы Лекарственный препарат Эверолимус-Виста показан для лечения неоперабельных или метастатических, высоко или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов при прогрессировании заболевания. - Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легких Лекарственный препарат ЭверолимусВиста показан для лечения неоперабельных или метастатических, высоко дифференцированных (G1 или G2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких при прогрессировании заболевания у взрослых. - Почечно-клеточная карцинома Лекарственное средство Эверолимус-Виста применяется при лечении пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, прогрессирующей во время или после лечения VEGF-таргетной терапии.

Механизм действия Лекарственное средство Эверолимус-Виста является селективным ингибитором mTOR (мишень рапамицина для млекопитающих). mTOR является ключевой серин-треонинкиназой, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который ингибирует активность mTOR complex-1 (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтезу белков, снижая активность рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукариотического фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), которые регулируют белки, задействованы в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 функции активации рецептора эстрогена, который отвечает за активацию лиганд-независимого рецептора. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза в опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и клеток гладких мышц, связанных с кровеносными сосудами. Также эверолимус снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro і in vivo. Клиническая эффективность и безопасность Гормон-рецептор-положительный распространённый рак молочной железы BOLERO-2 (исследование CRAD001Y2301), рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое исследование III фазы сравнения комбинации эверолимус с экземестаном в сравнении с плацебо плюс экземестан, проводилось с участием женщин в период постменопаузы с с эстроген-рецептор положительным, HER2/NEU отрицательным распространённым раком молочной железы, у которых возникал рецидив или прогрессирование болезни после предшествующей терапии с применением летрозола или анастрозола. Рандомизация была стратифицирована по документально подтвержденной чувствительности к предшествующей гормональной терапии и наличию висцеральных метастазов. Чувствительность к предшествующей гормональной терапии определялась как (1) документированная клиническая польза (полный ответ [ПО], частичный ответ [ЧО], стабильное заболевание ≥24 недели) от, по крайней мере одного вида предшествующей гормональной терапии при распостраненном заболевании или (2) применение вспомогательной гормональной терапии в течение как минимум 24 месяцев до возникновения рецидива. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которую оценивали с помощью «Критериев оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) на основании оценки исследователя (местное радиологичесское исследование). Дополнительные анализы ВБП были основаны на независимом обзоре результатов центральных радиологических исследований. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), частоту объективных ответов, частоту клинических преимуществ, безопасность, изменение качества жизни (КЖ) и время до ухудшения функционального состояния по критериям ECOG ВБП (Восточная объединенная онкологическая группа США). В общей сложности 724 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, которые получали комбинации эверолимуса (10 мг в сутки) с экземестаном (25 мг в день) (n = 485) или в комбинации плацебо с экземестаном (25 мг в сутки) (n = 239). На момент окончательного анализа OВ, средняя продолжительность лечения эверолимусом составляла 24,0 недели (диапазон 1,0-199,1 недели). Средняя продолжительность лечения экземестаном была больше в группе эверолимуса с экземестаном на 29,5 недели (1,0-199,1) по сравнению с 14,1 неделями (1,0-156,0) в группе плацебо с экземестаном. Результаты эффективности для первичной конечной точки были получены из окончательного анализа ВБП (см. таблицу 4 и рисунок 1). Пациенты в группе плацебо плюс экземестан не переходили в группу эверолимуса во время прогрессирования заболевания. Таблица 4. Исследование BOLERO-2: результаты эффективности Анализы — Эверолимусa n=485 — Плацебоa n=239 — Отношение рисков — p значение Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания (месяцы) (95%ДИ) Радиологическое исследование — 7.8 (6.9 - 8.5) — 3.2 (2.8 - 4.1) — 0.45 (0.38 - 0.54) — <0.0001 Независимое радиологическое исследование — 11.0 (9.7 - 15.0) — 4.1 (2.9 - 5.6) — 0.38 (0.31 - 0.48) — <0.0001 Медиана общей выживаемости (месяцы) (95% ДИ) Медиана общей выживаемости — 31.0 (28.0 - 34.6) — 26.6 (22.6 - 33.1) — 0.89 (0.73 - 1.10) — 0.1426 Лучший общий ответ (%) (95% ДИ) Частота объективных ответовb — 12.6% (9.8 - 15.9) — 1.7% (0.5 - 4.2) — н/пd — <0.0001e Частота клинической эффективности с — 51.3% (46.8 - 55.9) — 26.4% (20.9 - 32.4) — н/пd — <0.0001e a Плюс экземестан b Частота объективных ответов = доля пациентов с полным или частичным ответом. c Частота клинической эффективности = доля пациентов с полным или частичным ответом или стабильным заболеванием ≥ 24 недели. d Не применимо. e Показатель p получен на основании точного критерия Кохрана — Мантеля — Хензеля с использованием стратифицированной версии критерия подстановки Кохрана — Армитажа. Рис. 1. Исследование BOLERO-2. Кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологическое исследование, проведенное исследователем) Предполагаемый эффект лечения с точки зрения ВБП был подтвержден плановым анализом ВБП в подгруппе на каждое исследование. Для всех анализируемых подгрупп (возраст, чувствительность к предшествующей гормональной терапии, количество вовлеченных органов, состояние поражений только костью на исходном уровне и наличие висцеральных метастазов, а также по основным демографическим и прогностическим подгруппам) положительный эффект лечения отмечался при применении эверолимуса с экземестаном, при этом расчетное отношение рисков (ОР) по сравнению с комбинацией плацебо плюс экземестан варьировалось в диапазоне от 0,25 до 0,60. В обеих группах не наблюдалось различий во времени до наступления ухудшения на ≥ 5 % по результатам глобальных и функциональных доменных тестов QLQ-C30. BOLERO-6 (исследование CRAD001Y2201), рандомизированное, открытое, исследование II фазы с тремя группами пациентов с целью сравнения комбинации эверолимуса с экземестаном в сравнении с монотерапией эверолимусом и капецитабином при лечении женщин в постменопаузе с эстроген-положительным рецептором, HER2/NEU-отрицательным, местно-распространенным, рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после рецидива или прогрессирования на предшествующий прием летрозола или анастрозола. Основной целью исследования было оценить ОР ВБП для комбинации эверолимуса с экземестаном по сравнению с монотерапией эверолимусом. Ключевая вторичная цель заключалась в оценке ОР ВБП для комбинации эверолимуса с экземестаном по сравнению с капецитабином. Другие второстепенные задачи включали оценку ОВ, частоту объективного ответа, степень клинической пользы, безопасности, времени до ухудшения показателей по шкале ECOG, время до ухудшения качества жизни и удовлетворенность лечением на основании опросника степени удовлетворенности лекарственным препаратом (TSQM). Официальных статистических сравнений не планировалось. В общей сложности 309 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, получавшие комбинацию эверолимуса (10 мг в сутки) с экземестаном (25 мг в сутки) (n = 104), монотерапию эверолимусом (10 мг в сутки) (n = 103) или капецитабин (доза 1250 мг/м2 два раза в день в течение 2 недель с последующим недельным отдыхом, 3-недельным циклом) (n = 102). На момент прекращения сбора данных средняя продолжительность лечения составила 27,5 недели (диапазон 2,0-165,7) в группе эверолимуса с экземестаном, 20 недель (1,3-145,0) в группе эверолимуса и 26,7 недели (1,4-177,1) в группе капецитабина. Результат окончательного анализа ВБП с 154 случаями ВБП, наблюдаемыми на основе оценки местного исследователя, показал расчетное ОР 0,74 (90% ДИ: 0,57, 0,97) в пользу группы эверолимуса с экземестаном относительно группы эверолимуса. Медиана ВБП составила 8,4 месяца (90% ДИ: 6,6, 9,7) и 6,8 месяца (90% ДИ: 5,5, 7,2) соответственно. Рис. 2. Исследование BOLERO-6. Кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологическое исследование, проведенное исследователем) Для ключевой вторичной конечной точки ВБП, расчетный ОР составил 1,26 (90% ДИ: 0,96, 1,66) в пользу капецитабина по сравнению с комбинацией эверолимус плюс экземестан, основываясь на 148 наблюдаемых случаев ВБП. Результаты вторичной оконечной точки ОВ не были совместимы с первичной конечной точкой ВБП, при этом наблюдалась тенденция в пользу группы, которая применяла монотерапию эверолимусом. Расчетное ОР составило 1,27 (90% ДИ: 0,95, 1,70) для сравнения в группе, которая получала монотерапию эверолимусом, и в группе комбинации эверолимуса с экземестаном. Расчетное ОР для сравнения ОВ в группе комбинации эверолимус с экземестаном по сравнению с группой капецитабина составил 1,33 (ДИ 90%: 0,99, 1,79). Распространенные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) RADIANT-3 (исследование CRAD001C2324), многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III для сравнения комбинации эверолимуса с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) и комбинации плацебо с ОПТ у пациентов с распространенными НЭО ПЖ продемонстрировало статистически достоверную клиническую эффективность эверолимуса по сравнению с плацебо в виде увеличения продолжительности средней выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в 2,4 раза (11,04 месяца по сравнению с 4,6 месяца) (ОР 0,35; 95 % ДИ: 0,27, 0,45; p < 0,0001) (см. таблицу 5 и рис. 3). Исследование RADIANT-3 включало пациентов с хорошо и умеренно-дифференцированными, распространенными НЭО ПЖ, у которых заболевание прогрессировало в течение предшествующих 12 месяцев. Лечение аналогами соматостатина допускалось как часть ОПТ. Первичной конечной точкой для исследования была ВПБ, оцененная с помощью RECIST (Критерии оценки ответа в солидных опухолях). Пациенты, которые были рандомизированы в группу плацебо, затем могли получать эверолимус в открытую. Вторичные конечные точки включали безопасность, частоту объективных ответов, продолжительность ответа и общую выживаемость (ОВ). В общей сложности 410 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, которые применяли эверолимус 10 мг/день (n = 207), либо плацебо (n = 203). Демографические показатели в двух группах были сбалансированы (средний возраст 58 лет, 55% мужчин, 78,5% европеоидной расы). Пятьдесят восемь процентов пациентов в обеих группах получали предварительную системную терапию. Средняя продолжительность исследования составила 37,8 недели (диапазон 1,1-129,9 недели) для пациентов, получавших эверолимус, и 16,1 недели (диапазон 0,4-147,0 недель) для пациентов, получавших плацебо. После прогрессирования заболевания или после прекращения исследования 172 из 203 пациентов (84,7%), первоначально рандомизированных в группу плацебо, перешли на прием эверолимуса. Средняя продолжительность открытого лечения составила 47,7 недели среди всех пациентов; 67,1 недели у 53 пациентов, рандомизированных на в группу эверолимуса, которые перешли на отрытый прием эверолимуса и 44,1 недели у 172 пациентов, рандомизированных в группу плацебо и перешедших на прием открытого эверолимуса. Таблица 5. Исследование RADIANT-3 — результаты по эффективности Население — Эверолимус n=207 — Плацебо n=203 — Отношение рисков (95% ДИ) — p-значениеa Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы) (95% ДИ) Независимое радиологическое исследование — 11.04 (8.41, 13.86) — 4.60 (3.06, 5.39) — 0.35 (0.27, 0.45) — <0.001 Независимый радиологический обзор — 13.67 (11.17, 18.79) — 5.68 (5.39, 8.31) — 0.38 (0.28, 0.51) — <0.0001 Медиана общей выживаемости (месяцы) (95% ДИ) Медиана общей выживаемости — 44.02 (35.61, 51.75) — 37.68 (29.14, 45.77) — 0.94 (0.73, 1.20) — 0.300 Рисунок 3. Исследование RADIANT-3 — кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (радиологический обзор, проведенный исследователем) Распространенные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легких RADIANT-4 (исследование CRAD001T2302), рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, исследование III фазы, в котором сравнивали комбинации эверолимуса с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) и комбинации плацебо с ОПТ у пациентов с распространенными, хорошо дифференцированными (степень 1 или степень 2) нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких, у которых ранее не был зафиксирован карциноидный синдром и отсутствовали активные симптомы такового. Первичной конечной точкой для исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания (БВП), по «Критериям оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) на основе независимой радиологической оценки. Дополнительный анализ ВБП был основан на обзоре местных исследований. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость (ОВ), общую частоту ответов, частота контроля заболевания, безопасность, изменение качества жизни (по функциональной оценке терапии рака — FACT-G) и время ухудшения состояния по критериям Всемирной организации здравоохранения (УС ВОЗ). В общей сложности 302 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, которые применяли либо эверолимус (10 мг в день) (n = 205), либо плацебо (n = 97). Демографические показатели и характеристики заболевания были в целом сбалансированы (средний возраст 63 года [от 22 до 86], 76% пациентов европеоидной рассы, которые ранее использовали аналоги соматостатина [АСС]). Средняя продолжительность слепого лечения составила 40,4 недели для пациентов, получавших эверолимус, и 19,6 недели для пациентов, получавших плацебо. После первичного анализа ВБП 6 пациентов из группы плацебо перешли на открытый прием эверолимуса. Результаты эффективности для первичной конечной точки ВБП (независимая радиологическая экспертиза) были получены при проведении окончательного анализа ВБП (см. таблицу 6 и рисунок 4). Результаты эффективности для ВБП (радиологический обзор исследователя) были получены из окончательного анализа ОВ (см. таблицу 6). Таблица 6. Исследование RADIANT-4 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания Население — Эверолимус n=205 — Плацебо n=97 — Отношение рисков (95% ДИ) — p-значениеa Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы) (95% ДИ) Независимое радиологическое исследование — 11.01 (9.2, 13.3) — 3.91 (3.6, 7.4) — 0.48 (0.35, 0.67) — <0.0001 Радиологическое исследование — 13.96 (11.2, 17.7) — 5.45 (3.7, 7.4) — 0.39 (0.28, 0.54) — <0.0001 a Одностороннее значение р по стратифицированному логранговому критерию Рисунок 4. Исследование RADIANT-4 — кривые беспрогрессивной выживаемости Каплана-Мейера (независимый радиологический обзор) В ходе дополнительных анализов, положительный эффект лечения наблюдался во всех подгруппах, за исключением подгруппы пациентов, у которых подвздошная кишка была первичным источником опухоли (подвздошная кишка: ОР = 1,22 [95% ДИ: 0,56 до 2,65]; не подвздошная кишка: ОР = 0,34 [95% ДИ: от 0,22 до 0,54]; легкие: ОР = 0,43 [95% ДИ: от 0,24 до 0,79]) (см. рисунок 5). Рисунок 5. Исследование RADIANT-4 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания по заранее определенным подгруппам пациентов (независимый радиологический обзор) * Без подвздошной кишки: желудок, толстая кишка, прямая кишка, червеобразный отросток, слепая кишка, двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, рак неизвестного первичного происхождения и другого желудочно-кишечного происхождения. ВГН : верхняя граница нормы CgA: хромогранин А. NSE: Нейрон-специфическая энолаза Отношение рисков (95 % ДИ) по стратифицированной модели регрессии Кокса Окончательный анализ общей выживаемости (ОВ) не показал статистически значимой разницы между теми пациентами, которые получали эверолимус или плацебо в течение слепого периода исследования (ОР = 0,90 [95% ДИ: 0,66–1,22]). Между двумя группами лечения не было отмечено различий в продолжительности периода до определенного ухудшения УС ВОЗ (ОР = 1,02; [95% ДИ: 0,65, 1,61] и определенного ухудшения качества жизни (общее количество баллов ≥ 7 по функциональной оценке терапии рака — общей (FACT-G) ОР = 0,74; [ 95% ДИ: 0,50, 1,10]). Почечно-клеточная карцинома на поздних стадиях RECORD-1 (исследование CRAD001C2240), международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование III фазы, в котором сравнивали эверолимус 10 мг/ сутки и плацебо в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией, проводилось с участием пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, заболевания которое прогрессировало во время лечения или после лечения с применением ингибитора тирозинкиназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR-TKI) (сунитиниб, сорафениб или сунитиниб и сорафениб). Также допускались пациенты, ранее получавшие бевацизумаб и интерферон-α. Пациенты были стратифицированы в соответствии с прогностической оценкой Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (группы пациентов благоприятного, промежуточного и низкого риска ) и предшествующей противораковой терапией (1 или 2 предшествующих курса VEGFR-TKI). Выживаемость без прогрессирования, зарегистрированная в соответствии с использованием RECIST (Критерии оценки ответа в солидных опухолях) и оцененная с помощью слепого независимого центрального обзора, была первичной конечной точкой. Вторичные конечные точки включали безопасность, частоту объективного ответа опухоли, общую выживаемость, симптомы, связанные с заболеванием, и качество жизни. После регистрации прогрессирования заболевания путем радиологического исследования пациенты могли быть выведены из слепого метода исследования: первоначально рандомизированные в группу плацебо могли перейти на открытый прием эверолимуса 10 мг/сутки. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал прекратить это исследование во время второго промежуточного анализа, поскольку основная конечная точка была достигнута. В общей сложности 416 пациентов были рандомизированы 2:1 в группы эверолимуса (n = 277) или плацебо (n = 139). Демографические показатели в двух группах были сбалансированы (совокупный средний возраст [61 год; диапазон 27-85 лет], 78% мужчин, 88% европеоидной расы, число ранее проведенных терапий VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Средняя продолжительность слепого исследования составляла 141 день (диапазон 19-451 дней) для пациентов, получавших эверолимус, и 60 дней (диапазон 21-295 дней) для пациентов, получавших плацебо. Эверолимус продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо по первичной конечной точке выживаемости без прогрессирования заболевания, при этом наблюдалось статистически достоверное снижение на 67 % риска прогрессирования заболевания и смерти (см. таблицу 7 и рисунок 6). Таблица 7. Исследование RECORD-1 — результаты по выживаемости без прогрессирования заболевания Население — n — Эверолимус n=277 — Плацебо n=139 — Отношение рисков (95% ДИ) — p-значение Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (месяцы) (95% ДИ) Первичный анализ Все (слепое независимое центральное исследование) — 416 — 4.9 (4.0-5.5) — 1.9 (1.8-1.9) — 0.33 (0.25-0.43) — <0.0001a Дополнительные анализы/анализы чувствительности Все (местное исследование) — 416 — 5.5 (4.6-5.8) — 1.9 (1.8-2.2) — 0.32 (0.25-0.41) — <0.0001a Прогностический показатель по шкале MSKCC (слепое независимое центральное исследование) Благоприятный риск — 120 — 5.8 (4.0-7.4) — 1.9 (1.9-2.8) — 0.31 (0.19-0.50) — <0.0001 Промежуточный риск — 235 — 4.5 (3.8-5.5) — 1.8 (1.8-1.9) — 0.32 (0.22-0.44) — <0.0001 Высокий риск — 61 — 3.6 (1.9-4.6) — 1.8 (1.8-3.6) — 0.44 (0.22-0.85) — 0.007 a Стратифицированный лог-ранговый критерий. Рисунок 6. Исследование RECORD-1 - Кривые выживания Каплана-Мейера без прогрессирования (независимое центральное исследование) Показатели 6-месячной ВБП составляли 36% для терапии эверолимус по сравнению с 9 % для плацебо. Подтвержденный объективный ответ опухоли наблюдался у 5 пациентов (2%), получавших эверолимус, в то время как у пациентов, получавших плацебо - не наблюдалось. Следовательно, преимущество по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания, в первую очередь отражает популяцию со стабилизацией заболевания (что соответствует 67% группы лечения эверолимусом). Не было отмечено статистически значимых, связанных с лечением различий в общей выживаемости (отношение рисков 0,87; доверительный интервал: 0,651,17; р = 0,177). Переход пациентов, распределенных в группу плацебо, на прием открытого эверолимуса после прогрессирования заболевания не позволял без искажения результатов выявить любые различия в показателях общей выживаемости, связанные с лечением. Другие исследования Стоматит является наиболее частой нежелательной реакцией у пациентов, которые принимали эверолимус (см. разделы 4.4 и 4.8). В постмаркетинговом неконтролируемом исследовании у женщин в постменопаузе раком молочной железы на поздних стадиях (N = 92), пациентки получали местное лечение дексаметазоном 0,5 мг/5 мл в виде раствора для полоскания полости рта (4 раза в день в течение первых 8 недель лечения), во время начала лечения эверолимусом (10 мг/сутки) и экземестаном (25 мг/сутки) для снижения частоты и степени тяжести стоматита. Частота возникновения стоматита ≥2 степени через 8 недель составила 2,4 % (n = 2/85 оцениваемых пациентов), что было ниже, чем сообщалось ранее. Частота возникновения стоматита 1 степени составила 18,8% (n = 16/85), о случаях стоматита 3 или 4 степени не сообщалось. Общий профиль безопасности в этом исследовании соответствовал профилю, установленному для эверолимуса при онкологических заболеваниях и комплексе туберозного склероза (КТС), за исключением слегка повышенной частоты орального кандидоза, который был отмечен у 2,2% (n = 2/92) пациентов. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам не предоставляет результатов исследований эверолимуса, во всех подгруппах детского населения, при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, грудных нейроэндокринных опухолях и при почечно-клеточной карциноме (информацию по применению препарата у детей см. в разделе 4.2).

Режим дозирования Лечение препаратом должно назначаться и контролироваться строго врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии. Для различных схем дозирования применяются таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг один раз в день. Коррекция дозы из-за нежелательных реакций Для устранения тяжелых нежелательных реакций и/или при подозрении на непереносимость может понадобиться снижения дозы и/или временное прерывание терапии. При нежелательных реакциях 1 степени, корректировка дозы обычно не требуется. При необходимости снижения дозы рекомендованная доза составляет 5 мг в сутки и не должна быть ниже 5 мг в сутки. В таблице 1 представлены рекомендации по коррекции дозы при возникновении определенных нежелательных реакций. Таблица 2 Рекомендации по корректировке дозы препарата Эверолимус-Виста Нежелательная реакция — Тяжесть1 — Корректировка дозы Неинфекционный пневмонит — Степень 2 — Необходимо рассмотреть прерывание терапии до тех пор, пока симптомы не улучшатся до степени ≤1. Возобновите лечение по 5 мг в день. Прекратите лечение, если не наступает улучшение в течение 4 недель. Степень 3 — Прервите лечение, пока симптомы не улучшаться до степени ≤1. Рассмотрите возможность возобновления лечения в дозе 5 мг в день. Если повторяется токсичности 3-й степени, рассмотрите возможность отмены препарата. Степень 4 — Прекратить лечение. Стоматит — Степень 2 — Временное прерывание приема дозы до восстановления до степени ≤1. Повторно начать лечение в той же дозе. Если стоматит повторяется во 2-й степени, прервите дозу до выздоровления до степени ≤1. Повторно начать лечение по 5 мг в день. Степень 3 — Временное прерывание приема дозы до восстановления до степени ≤1. Возобновить лечение по 5 мг в день. Степень 4 — Прекратить лечение. Другие негематологические виды токсичности (исключая метаболические проявления) — Степень 2 — Если токсичность приемлема, корректировка дозы не требуется. Если токсичность становится непереносимой, необходимо временное прерывание приема дозы до улучшения состояния до степени ≤1. Повторно начните лечение в той же дозе. Если повторяется токсичность 2-ой степени, прекратите лечение до восстановления до степени ≤1. Повторно начать лечение по 5 мг в день. Степень 3 — Временное прерывание приема дозы до восстановления до степени ≤ 1. Рассмотрите возможность возобновления лечения в дозе 5 мг в день. Если рецедив токсичности возобновится в 3 степени, следует прекратить лечение. Степень 4 — Прекратить лечение. Метаболические проявления (например, гипергликемия, дислипидемия) — Степень 2 — Корректировка дозы не требуется. Степень 3 — Временное прерывание дозы. Повторно начать лечение по 5 мг в день. Степень 4 — Прекратить лечение. Тромбоцитопения — Степень 2 (<75, ≥ 50 x 109/л)) — Временное прерывание приема дозы до улучшения состояния до степени ≤1 (≥ 75x109/л). Возобновить лечение в той же дозе. Степень 3 и 4 (<50x109/l) — Временное прерывание приема дозы до улучшения состояния до степени ≤1 (≥ 75x109/л). Повторно начать лечение по 5 мг в день. Нейтропения — Степень 2 (≥1 x 109/л) — Корректировка дозы не требуется. Степень 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) — Временное прерывание приема дозы до улучшения состояния до степени ≤2 (≥1 x 109/л). Возобновить лечение в той же дозе. Степень 4 (<0.5x109/l) — Временное прерывание приема дозы до улучшения состояния до степени ≤2 (≥ 1x109/л). Повторно начать лечение по 5 мг в день. Фебрильная нейтропения — Степень 3 — Временное прерывание приема дозы до восстановления до степени ≤2 (≥1,25 x 109/л) и отсутствие лихорадки. Повторно начать лечение по 5 мг в день. Степень 4 — Прекратить лечение. 1Классификация по степени основана на общей терминологии, используемой в описании критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака США (NCI), версия 3.0. Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не были установлены. Нет доступных данных. Пациенты пожилого возраста (≤65 лет) Коррекции дозы не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Коррекции дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью - Легкая печеночная недостаточность (класс A по классификации Чайлда — Пью) - рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день. - Умеренная печеночная недостаточность (класс В по классификации Чайлда — Пью) - рекомендуемая доза составляет 5 мг в день. - Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда — Пью) – рекомендуется применять только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае не следует превышать дозу 2,5 мг в сутки. Необходима коррекция дозы, если класс печеночной недостаточности пациента (по классификации Чайлда-Пью) во время лечения изменяется. Метод и путь введения Применяется перорально. Таблетки следует проглатывать целиком запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать. Частота применения с указанием времени приема Лекарственное средство Эверолимус-Виста следует применять перорально один раз в день в одно и то же время ежедневно, независимо от приема пищи. Длительность лечения Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, либо пока не разовьется неприемлемая токсичность. Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата В случае пропуска дозы пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а принять следующую назначенную дозу как обычно. Указание на наличие риска симптомов отмены Нет данных о риске симптомов отмены. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Пациенты должны обратиться за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата.

- повышенная чувствительность к активному веществу, а также другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с классом органов системы MedDRA и категорией частоты. Категории частот определяются с использованием следующего значения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); редко (≥1/1000 до <1/100); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частот, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Очень часто (≥ 1/10) • инфекции a, * • анемия • снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия • дисгевзия, головная боль • пневмонит c, носовое кровотечение, кашель • стоматит d, диарея, тошнота • кожная сыпь, зуд • утомляемость, астения, периферический отек • снижение массы тела Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) • тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения • гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, обезвоживание, гипокальциемия • бессонница, отек век, кровотечение b, гипертензия • одышка • рвота, сухость во рту, боль в животе, боль во рту, воспаления слизистой оболочки, диспепсия, дисфагия • сухость кожи, ломкость ногтей, легкая форма алопеции, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, шелушение кожи, повреждения кожи • артралгия • протеинурия*, почечная недостаточность* • нарушения менструального цикла e • повышенная температура, увеличение уровня АСТ, АЛТ, креатинина в крови • лимфедемаg • повышение уровня креатинина крови Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) • панцитопения • гиперчувствительность • потеря вкуса • конъюнктивит • застойная сердечная недостаточность • гиперемия, тромбоз глубоких вен • кровохарканье, эмболия легочной артерии • повышенное мочеиспускание в дневное время, острая почечная недостаточность* • аменореяe • некардиальная боль в грудной клетке, нарушение заживления ран Редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) • истинная красноклеточная аплазия • респираторный дистресс-синдром взрослых • ангионевротический отек Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) • синдром рецидива лучевых реакций, усиление лучевых реакций * См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций». a Включает все реакции в рамках класса системы органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекцию мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, PJP/PCP и гепатит B] и (редко) вирусный миокардит b Включает различные случаи кровотечения из разных мест, не перечисленных в таблице, индивидуально c Включает (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальное заболевание легких, инфекцию легких и (редко) легочное альвеолярное кровоизлияние, легочную токсичность и альвеолит. d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, образование язв на слизистой оболочке языка и ротовой полости и (не часто) глоссодиния, глоссит e Частота указанная на основании количества женщин от 10 до 55 лет в сводных данных fНежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде gНежелательные реакции определяли на основании постмаркетинговых отчетов. Частота определялась на основе пула безопасности онкологических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций Отмечались случаяи реактивации гепатита В, включая летальный исход. Реактивация инфекции является ожидаемым событием в период иммуносупрессии. Сообщалось о почечной недостаточности (включая летальный исход) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла). Отмечались случаи развития пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмонии PJP, PCP), некоторые с летальным исходом. Сообщалось об ангионевротическом отеке с одновременным использованием ингибиторов АПФ и без него. Пациенты пожилого возраста. В сводных данных по безопасности 37 % пациентов, которые принимали эверолимус были в возрасте ≥ 65 лет. Число пациентов, у которых появились нежелательные реакции, которые привели к прекращению приема препарата, было выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20 % по сравнению с 13 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, повлекшими за собой отмену препарата, являлись пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких), стоматит, повышенная утомляемость и одышка. При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов: Важно сообщать о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «пользариск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК: РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz

Однократные дозы до 70 мг назначали пациентам с приемлемой переносимостью экстренного приема. Во всех случаях передозировки необходимо предпринять общие поддерживающие меры.

Неинфекционный пневмонит Неинфекционный пневмонит является характерным эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. У пациентов, которые принимали эверолимус, часто отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). Некоторые случаи были тяжелыми, в редких случаях наблюдался летальный исход. Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у пациентов при развитии таких неспецифических признаков и симптомов со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, и у которых инфекционные, неопластические и другие немедицинские причины были исключеныс помощью соответствующих диагностических исследований. Оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP/PCP), должны быть исключены при дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита. Пациентам следует рекомендовать своевременно сообщать о любых новых или при ухудшении респираторных симптомов. Пациенты, у которых развиваются рентгенологические изменения, свидетельствующие о неинфекционный пневмонит и пациенты, у которых имеется незначительное количество симптомов, или симптомы отсутствуют, могут продолжать терапию препаратом Эверолимус-Виста без корректировки доз. Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть назначено применение кортикостероидов до устранения клинических симптомов. Пациентам, которым требуется применение кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть рекомендована профилактика PJP/PCP. Инфекции Лекарственный препарат Эверолимус-Виста обладает иммунодепрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, которые вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, применяющих эверолимус, описывались местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызванная pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита B. Некоторые из указанных инфекций были тяжелыми (например, приводящими к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда приводили к летальному исходу. Врачи и пациенты должны знать о повышенном риске инфекций при применении препарата Эверолимус-Виста. Для лечения уже существующих инфекций должна быть назначена соответствующая терапия, и такие инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. Во время приема препарата следует внимательно наблюдать за симптомами и признаками развития инфекций. При диагностировании инфекционного заболевания немедленно необходимо назначить адекватное лечение, а также рассмотреть возможность временного прекращения приема препарата или его полной отмены. При диагностировании инвазивной системной грибковой инфекции препарат Эверолимус-Виста необходимо немедленно отменить, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию. У пациентов, которые получали эверолимус, отмечались случаи пневмонии, вызванной pneumocystis jirovecii (carinii) (пневмония PJP, PCP), в том числе с летальным исходом. Пневмония PJP/PCP может быть связана с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов. В случае, когда требуется применение кортикостероидов или других иммунодепрессивных препаратов, необходимо рассмотреть профилактику пневмонии PJP/PCP. Реакции гиперчувствительности При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись анафилактическими реакциями, одышкой, приливами, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка с нарушением дыхания или без такового). Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) Риск ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) у пациентов, принимающих сопутствующее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (например, рамиприлом), повышен. Стоматит Стоматит, включая изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки полости рта, является, наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые принимают эверолимус. В основном стоматит возникает в течение первых 8 недель лечения. Одногрупповое исследование с участием пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, которые получали эверолиму в сочетании с эксеместаном, позволило предположить, что не содержащий спирта раствор кортикостероидов для полоскания ротовой полости, назначаемый в течение первых 8 недель лечения, может уменьшить частоту и тяжесть проявления стоматита. Лечение стоматита может включать профилактическое и (или) терапевтическое применение местного лечения, такого как не содержащий спирта раствор кортикостероидов для полоскания ротовой полости. Однако продукции, содержащей спирт, пероксид водорода, йод и производные тимьяна, следует избегать, так как эти вещества могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг на предмет наличия и лечения грибковых инфекций, в особенности у пациенток, которые получают лечение на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяются до установления диагноза грибковой инфекции. Почечная недостаточность Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), в том числе с летальным исходом, наблюдались у пациентов, которые принимали эверолимус. Необходимо проводить мониторинг функции почек особенно у пациентов, которые имеют дополнительные факторы риска, которые могут привести к нарушению функции почек. Лабораторные анализы Функция почек Сообщалось о повышении креатинина в сыворотке, обычно легкой степени, и протеинурии у пациентов, которые принимали эверолимус. До начала лечения препаратом Эверолимус-Виста и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (АМК), белка в моче и креатинина в сыворотке. Глюкоза крови Сообщалось о развитии гипергликемии. До начала лечения препаратом Эверолимус-Виста и периодически в дальнейшем рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Осуществление более частого мониторинга рекомендуется в случае, когда препарат Эверолимус-Виста применяется одновременно с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать гипергликемию. При возможности должен быть достигнут оптимальный гликемический контроль до начала приема препарата Эверолимус-Виста. Липиды крови Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Рекомендуется контролировать уровень холестерина и триглицеридов в крови до начала терапии препаратом Эверолимус-Виста и периодически после нее, а также проводить соответствующее медикаментозное лечение. Гематологические показатели Сообщалось о снижении уровне гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала лечения препаратом Эверолимус-Виста и периодически в дальнейшем рекомендуется делать общий анализ крови. Функциональные карциноидные опухоли В ходе двойного слепого многоцентрового исследования у пациентов с функциональными карциноидными опухолями было проведено сравнение применения комбинации эверолимуса и Октреотид-депо и плацебо с Октреотид-депо. В исследовании не достигнута первичная конечная точка эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП), а промежуточный анализ общей выживаемости (ОВ) в численном отношении указывал на преимущество группы плацебо и Октреотид-депо. Таким образом, безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не была установлена. Прогностические факторы при нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта и легких При наличии у пациентов с нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и легких хороших исходных прогностических факторов, таких как подвздошная кишка в качестве первичного источника опухоли и нормальные значения хромогранина A, либо отсутствие вовлечения костной ткани в опухолевый процесс, необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск до начала терапии препаратом Эверолимус-Виста. В подгруппе пациентов, у которых первичным источником опухоли являлась подвздошная кишка, были получены ограниченные данные, подтверждающие положительное действие препарата на ВБП. Взаимодействия Следует избегать сопутствующего применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина (Р-ГП-помпы), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток. Если невозможно избежать сопутствующего применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и/или PgP, может потребоваться корректировка дозы препарата Эверолимус-Виста с учетом ожидаемого значения AUC. Сопутствующее лечение сильными ингибиторами CYP3A4/PgP приводит к значительному повышению концентрации эверолимуса в плазме крови. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно для составления рекомендаций по дозированию в подобной ситуации. Следовательно, не рекомендуется применять препарат Эверолимус-Виста и сильными ингибиторами. Необходимо проявлять осторожность в случае, одновременного применения эверолимуса с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом по причине возможного лекарственного взаимодействия. Если препарат Эверолимус-Виста применяется с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозид, терфенадин, астемизол, цизаприд, хинидин, производные алкалоидов спорыньи), необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, чтобы не пропустить возникновения нежелательных эффектов, перечисленных в информации о препарате перорального субстрата CYP3A4. Печеночная недостаточность Экспозиция эверолимуса повышалась у пациентов с незначительной (класс A по шкале Чайлда-Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью. Рекомендуется применять препарат Эверолимус-Виста пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью), только если ожидаемая польза перевешивает риск. В настоящее время нет клинических данных по безопасности и эффективности, которые подтверждали бы рекомендации по коррекции дозы препарата при возникновении нежелательных реакций у пациентов с нарушением функции печени. Вакцины Следует избегать использования живых вакцин во время лечения препаратом Эверолимус-Виста. Осложнения при заживлении ран Осложнения при заживлении ран характерно для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая эверолимус. Поэтому следует проявлять осторожность при применении препарата Эверолимус-Виста в периоперационный период. Осложнения лучевой терапии Сообщалось о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (таких как радиационный эзофагит, радиационный пневмонит и радиационное поражение кожи), включая смертельные случаи, когда эверолимус принимали во время или вскоре после лучевой терапии. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления токсичности лучевой терапии у пациентов, принимавших эверолимус в тесной временной связи с лучевой терапией. Кроме того, у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом, сообщалось о синдроме рецидива лучевых реакций (РЛР). В случае синдрома рецидива лучевых реакций следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения эверолимусом. Специальные предупреждения Предупреждения, связанные со вспомогательными веществами Лактоза Данный лекарственный препарат не следует применять лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин В течение применения эверолимуса и в период до 8 недель после окончания лечения женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или гормональный метод контрацепции с применением импланта, не содержащего эстроген, контрацептивные средства на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание, барьерные методы, внутриматочная спираль [ВМС] и/или стерилизация женщины/мужчины). Пациентам мужского пола не запрещается заводить детей. Беременность Данные о применении эверолимуса у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Лекарственное средство Эверолимус-Виста не рекомендуется применять во время беременности женщинам детородного возраста, которые не используют контрацепцию. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко. Тем не менее, у крыс эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко. Таким образом, женщины, которые принимают эверолимус, не должны кормить грудью на протяжении лечения и еще 2 недель после приема последней дозы. Фертильность Потенциал возникновения бесплодия у пациентов мужского и женского пола неизвестен, однако у пациентов женского пола наблюдается аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и связанный с ним дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основании доклинических данных, мужская и женская фертильность может быть нарушена при лечении эверолимусом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Эверолимус-Виста может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует рекомендовать о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, если во время лечения с применением препарата Эверолимус-Виста они испытывают повышенную утомляемость.

В инструкции не указано.

Лекарственный препарат Эверолимус-Виста является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующее устранение эверолимуса могут влиять продукты, которые влияют на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и теоретические взаимодействия с выбранными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP перечислены в таблице 2 ниже. Ингибиторы CYP3A4 и PgP, увеличивающие концентрации эверолимуса Вещества, которые являются ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрации эверолимуса в крови за счет снижения метаболизма или оттока эверолимуса из кишечных клеток. Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрации эверолимуса Вещества, индукторы которых CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрации эверолимуса в крови за счет увеличения метаболизма или оттока эверолимуса из кишечных клеток. Таблица 1. Влияние других активных веществ на эверолимус Активное вещество по взаимодействию — Взаимодействие. Изменение AUC/Cmax эверолимуса Соотношение среднегеометрических величин (наблюдаемый диапазон) — Рекомендации относительно сопутствующего применения Сильные ингибиторы CYP3A4/PgP Кетоконазол — AUC ↑ в 15,3 раза (диапазон 11,222,5) Cmax ↑ в 4,1 раза (диапазон 2,67,0) — Сопутствующее лечение препаратом Эверолимус и сильными ингибиторами не рекомендуется. Итраконазол, позаконазол, вориконазол — Не исследовалось. Предполагается значительное увеличение концентрации эверолимуса. Телитромицин, кларитромицин Нефазодон Ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир Умеренные ингибиторы CYP3A4/PgP Эритромицин — AUC ↑ в 4,4 раза (диапазон 2,0–12,6). Cmax ↑ в 2,0 раза (диапазон 0,9–3,5). — Проявлять осторожность, когда невозможно избежать сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов PgP. Если пациент нуждается в одновременном применении умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. Ввиду межсубъектной вариабельности, рекомендуемая коррекция дозы может оказаться непригодной для всех пациентов, поэтому рекомендовано проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций. При отмене умеренного ингибитора нужно учесть период выведения продолжительностью не менее 2–3 дней (среднее время выведения для большинства наиболее часто применяемых умеренных ингибиторов) до возвращения дозы препарата Эверолимус-Виста к той, которая применялась до начала одновременного применения. Иматиниб — AUC ↑ в 3,7 раза. Cmax ↑ в 2,2 раза. Верапамил — AUC ↑ в 3,5 раза (диапазон 2,2–6,3). Cmax ↑ в 2,3 раза (диапазон 1,3–3,8). Пероральный циклоспорин — AUC ↑ в 2,7 раза (диапазон 1,5–4,7). Cmax ↑ в 1,8 раза (диапазон 1,3–2,6). Флуконазол — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Дилтиазем Дронедарон — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Ампренавир, фосампренавир — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие. Грейпфрутовый сок или другие продукты питания, воздействующие на CYP3A4/PgP — Не исследовалось. Предполагается повышенное воздействие (возможны разные варианты действия). — Следует избегать такой комбинации. Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 Рифампицин — AUC ↓63% (диапазон 0–80%). Cmax ↓58% (диапазон 10–70%). — Избегать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Если пациентам требуется сопутствующее применение сильного ингибитора CYP3A4, необходимо рассмотреть увеличение дозы препарата Эверолимус-Виста с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, используя шаг увеличения 5 мг или менее на 4 и 8 день после начала применения индуктора. Предполагается, что данная доза препарата Эверолимус-Виста скорректирует AUC до диапазона, наблюдаемого без индукторов. Тем не менее, клинические данные по данной корректировке дозы отсутствуют. Если лечение с применением индуктора прекращается, необходимо учесть период выведения продолжительностью как минимум 3-5 дней (установленный период значительной деиндукции ферментов), прежде чем вернуть дозу препарата Эверолимус-Виста на уровень ранее применяемой дозы до начала сопутствующего применения Дексаметазон — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Эфавиренз, невирапин — Не исследовалось. Предполагается снижение воздействия. Зверобой (Hypericum perforatum) — Не исследовалось. Предполагается значительное снижение воздействия. — В течение лечения эверолимусом не должны использоваться препараты, содержащие зверобой. Вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена эверолимусом. Исходя из результатов исследований in vitro, системные концентрации, полученные после пероральных ежедневных доз 10 мг, делают ингибирование PgP, CYP3A4 и CYP2D6 маловероятным. Однако нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия на здоровых добровольцах продемонстрировало, что совместное введение пероральной дозы мидазолама, (чувствительного субстрата CYP3A) с эверолимусом привело к 25% -ному увеличению Cmax мидазолама и 30%-ному увеличению AUC(0-inf) мидазолама. Эффект, вероятно, связан с ингибированием кишечного CYP3A4 эверолимусом. Следовательно, эверолимус может влиять на биодоступность перорально вводимых субстратов CYP3A4. Однако клинически значимого воздействия на воздействие системно вводимых субстратов CYP3A4 не ожидается. Совместное применение эверолимуса и депо-октреотида увеличило октреотид Cmin со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимое влияние на эффективность эверолимуса у пациентов с распостраненными нейроэндокринными опухолями не установлено. Совместное применение эверолимуса и экземестана увеличивало Cmin и C2h на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в стабильном состоянии (4 недели) не различались между двумя группами лечения. У пациентов с прогрессирующим гормонально-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших эту комбинацию, не наблюдалось увеличения нежелательных реакций, связанных с экземестаном. Увеличение уровня экземестана вряд ли повлияет на эффективность или безопасность. Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) Пациенты, принимающие сопутствующую терапию ингибитором АПФ (например, рамиприлом), могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека. Вакцины Может быть затронут иммунный ответ на вакцинацию, и, следовательно, вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Эверолимус-Виста. Следует избегать использования живых вакцин во время лечения препаратом Эверолимус-Виста. Примерами живых вакцин являются: интраназальный грипп, корь, эпидемический паротит, краснуха, оральный полиомиелит, БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифа TY21a. Лучевая терапия Сообщалось об усилении токсичности лучевой терапии у пациентов, получающих эверолимус.

Срок хранения 3 года Не применять по истечении срока годности! Условия хранения В оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 0С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте!